Effects of elevated levels of FGF23 on vascular wall and vascular smooth muscle cell phenotype. Basic and clinical studies

En los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), los niveles elevados del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) se asocian con la enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Las células de músculo liso vascular (CMLV) presentan dos fenotipos funcionales diferenciados, contráctil y sintético. La abundancia del fenotipo sintético se asocia con la disfunción vascular, y se desconoce si el FGF23 puede promover el cambio fenotípico ocasionando complicaciones fisiopatológicas vasculares, como por ejemplo la rigidez vascular. El presente estudio evaluó si el FGF23 afecta al fenotipo de las CMLV y en consecuencia a la rigidez arterial. Además, en este se exploró un posible biomarcador clínico relacionado con la ingesta de P y su excreción. Dicho marcador permite predecir la existencia de altos niveles de FGF23 a nivel clínico y por tanto identificar qué pacientes tienen mayor riesgo de disfunción vascular. Nuestros resultados indicaron que altos niveles de FGF23 promovieron la transición de las CMLV de un fenotipo contráctil hacia un fenotipo sintético, así como una down-regulación de los genes responsables de la biogénesis de microRNAs que conducen a un descenso de la expresión de microRNAs relacionados con rigidez arterial, como microRNA 221 y microRNA222. Los efectos de FGF23 fueron mediados a través de FGFR1 y la posterior activación de la señalización Ras-MAPK-Erk1/2. La inhibición de ambas vías promovió el fenotipo contráctil de las CMLV. La inhibición de FGFR1 aumentó la expresión de microRNA 221 mientras que la inhibición de ERK 1/2 no modificó la expresión de microRNA. La proteína MAP3K2 es un gen diana de los microRNA 221 y microRNA 222 y su expresión resultó estar incrementada con el tratamiento de FGF23. Por este motivo, la sobreexpresión de microRNA 221 y microRNA 222 igualmente disminuyó MAP3K2 y ERK 1/2 al mismo tiempo que recuperó el fenotipo contráctil de CMLV disminuido por FGF23. En ratas Wistar, la infusión exógena de FGF23 recombinante produjo un aumento del grosor de la pared vascular en CMLV que presentaron fenotipo sintético y una reducción de los niveles de microRNA 221 en plasma y aorta. Los estudios funcionales realizados en anillos arteriales aórticos revelaron que las fuerzas pasivas y activas estaban alteradas en las ratas tratadas con FGF23 mostrando una mayor rigidez arterial y un incremento en el grosor de la túnica media del vaso. Finalmente, en un grupo de pacientes en estadio 2-3 de ERC con niveles elevados de FGF23, se observó un aumento de la presión del pulso y de la velocidad de onda de pulso que reflejaba la rigidez vascular, junto con niveles plasmáticos bajos de microRNA 221 y microRNA 222. En estos mismos pacientes se observó que altos niveles de FGF23 correlacionaron no con el fósforo en orina ni el ratio de fósforo/creatinina sino con la tasa de filtración glomerular y la fracción de excreción de fósforo. En este estudio descubrimos que el ratio fósforo/urea en orina es indicador de la absorción de fósforo. El mayor consumo de fósforo en la dieta, especialmente fósforo inorgánico procedente de alimentos procesados, promueve el daño renal e incrementa la carga de fósforo y la necesidad de elevar los niveles de FGF23. Estos parámteros podrían ser utilizados en la práctica clínica de la consulta de nefrología para conocer qué pacientes son esperados a tener mayores niveles de FGF23 y por tanto un mayor daño vascular. La intervención dietética reducciendo la ingesta de fósforo inorgánico sobre todo podría ser una alternativa para disminuir los niveles de FGF23 durante los estadíos tempranos de la ERC. En conclusión, el FGF23 promueve el cambio de fenotipo de las CMLV de contráctiles hacia sintéticas aumentando la rigidez arterial; este puede ser un mecanismo por el cual el FGF23 contribuye directamente al desarrollo de la enfermedad vascular en pacientes con ERC. Por lo que es muy interesante controlar los niveles de FGF23 en aquellos pacientes con una alta ingesta de P mediante el control riguroso de la ingesta de fósforo, la tasa de filtración glomerular y la fracción de excreción de fósforo.In patients with chronic kidney disease (CKD), high levels of fibroblast growth factor 23 (FGF23) are associated with cardiovascular disease and mortality. Vascular smooth muscle cells (VSMC) exhibit two differentiated functional phenotypes, contractile and synthetic. The abundance of the synthetic phenotype is associated with vascular dysfunction, and it is unknown whether FGF23 may promote phenotypic switching leading to vascular pathophysiological complications, such as vascular stiffness. The present study was conducted to evaluate whether FGF23 affects VSMC phenotype and arterial stiffness consequently. In addition, this study evaluated a potential clinical biomarker related to P intake and excretion. Such a marker allows us to predict the existence of high levels of FGF23 at the clinical level and thus identify which patients are at increased risk of vascular dysfunction. Our results indicated that high levels of FGF23 promoted VSMC transition from a contractile phenotype to a synthetic phenotype as well as down-regulation of genes involved in the microRNAs biogenesis and microRNAs related to arterial stiffness, such as microRNA 221 and microRNA222. The effects of FGF23 were mediated through FGFR1 and the subsequent activation of Ras-MAPK-ERK 1/2 signalling. Inhibition of both pathways enhanced the contractile phenotype of VSMCs. Inhibition of FGFR1 increased microRNA 221 expression while inhibition of ERK 1/2 did not modify microRNA expression. MAP3K2 protein is a target gene of microRNA 221 and microRNA 222 and resulted be upregulated after FGF23 treatment. For this reason, overexpression of microRNA 221 and microRNA 222 decreased MAP3K2 and ERK 1/2 while at the same time that recovered the contractile phenotype of VSMC decreased by FGF23. In Wistar rats, the recombinant FGF23 exogenous infusion produced an increase in vascular wall thickness in VSMC with a synthetic phenotype and a reduction of microRNA 221 in plasma and aortic levels. Functional studies performed on aortic arterial rings revealed that both passive and active forces were altered in FGF23- treated rats showing increased arterial stiffness and increased vessel tunica media thickness. Finally, in a group of stage 2-3 CKD patients with high FGF23 levels, we observed an increase in pulse pressure and pulse wave velocity reflecting vascular stiffness together with both microRNA 221 and microRNA 222 low plasma level. In these same patients, high levels of FGF23 correlated not with urine phosphorus and phosphorus/creatinine ratio but with glomerular filtration rate and phosphorus excretion fraction. In this study we found that the urine phosphorus/urea ratio is an indicator of phosphorus absorption. Increased dietary phosphorus intake, especially inorganic phosphorus from processed foods, promotes renal damage and increases phosphorus load and the need for elevated FGF23 levels. These parameters could be used in clinical practice in the nephrology clinic to determine which patients are expected to have higher levels of FGF23 and thus greater vascular damage. Dietary intervention by reducing inorganic phosphorus intake above all could be an alternative to reduce FGF23 levels during the early stages of CKD. In conclusion, FGF23 promotes the VSMC phenotype switching from contractile to synthetic increasing arterial stiffness; this may could be one mechanism by which FGF23 directly contributes to the development of vascular disease in CKD patients. It is therefore very interest to monitor FGF23 levels in patients with high P intake by closely monitoring phosphorus intake, glomerular filtration rate and fractional phosphorus excretion

Control interno y su influencia en la ejecución presupuestal, Dirección Regional de Salud de Ancash

El presente trabajo de investigación titulado: el Control Interno y su Influencia en la Ejecución Presupuestal, Dirección Regional de Salud de Ancash, tuvo como propósito principal determinar la influencia del Control Interno en la Oficina de Planificación y Presupuesto de la Dirección Regional de Salud de Ancash; el diseño de investigación fue descriptiva correlacional; debido a los alcances prácticos, instrumentos técnicos de recopilación de información. Se utilizó una población de 12 personas implicadas en el desarrollo de las labores profesionales quienes respondieron un cuestionario diseñado para el diagnóstico, formulación y revisión de estrategias. Los resultados y el análisis de la investigación demostraron que existe un inadecuado control interno que impide de forma parcial, el cumplimiento de los objetivos para una buena ejecución presupuestal.Tesi

Estudio de factibilidad para la creación de una planta de producción industrial de jugos de frutas en el cantón Naranjito.

"El trabajo de esta propuesta está basado en el Estudio de factibilidad para la creación de una planta industrial de jugos de frutas, que estará ubicada en el cantón Naranjito a la altura de la gasolinera Fernández en la Cdla. Assad Bucaram, vía al cantón General Elizalde “Bucay”, nuestra idea parte al ver que en Naranjito y en sus recintos existen sembríos de variedad de frutas y por falta de comercialización se dan desperdicios de los mismos y la explotación a la cual se enfrentan los agricultores al ofrecer sus frutas. Este proyecto está dividido por cinco capítulos, que se detallan, por la problemática, causas, efectos, objetivos, delimitación, formulación y su debida justificación, tomando como ejemplo empresas internacionales que realizan el mismo trabajo que nos brinden la información necesaria para poder competir con la introducción de este nuevo producto, formulando sus respectivas hipótesis y variables. Las encuestas realizadas fueron en el cantón Naranjito para los proveedores de frutas y Milagro a los consumidores, comercializaremos el producto en el cantón Milagro por el número de habitantes existentes que estarían dispuestos a consumir nuestro producto. Las investigaciones realizadas con los posibles proveedores nos indican que en la creación de este tipo de industrias resultaría ventajoso para ellos por la cercanía al vender su producto. Realizamos su debida parte financiera en la cual detallamos cada uno de los costos y gastos requeridos, y su correspondiente análisis obteniendo resultados favorables, entusiasmándonos con la realización del proyecto.

Procaine Inhibits Osteo/Odontogenesis through Wnt/β-Catenin Inactivation

Introduction Periodontitis is a complex pathology characterized by the loss of alveolar bone. The causes and the mechanisms that promote this bone resorption still remain unknown. The knowledge of the critical regulators involved in the alteration of alveolar bone homeostasis is of great importance for developing molecular therapies. Procaine is an anesthetic drug with demethylant properties, mainly used by dentists in oral surgeries. The inhibitor role of Wnt signaling of procaine was described in vitro in colon cancer cells. Methods In this work we evaluated the role of procaine (1 uM) in osteo/odontogenesis of rat bone marrow mesenchymal stem cells. Similarly, the mechanisms whereby procaine achieves these effects were also studied. Results Procaine administration led to a drastic decrease of calcium content, alkaline phosphatase activity, alizarin red staining and an increase in the expression of Matrix Gla Protein. With respect to osteo/odontogenic markers, procaine decreased early and mature osteo/odontogenic markers. In parallel, procaine inhibited canonical Wnt/β-catenin pathway, observing a loss of nuclear β-catenin, a decrease in Lrp5 and Frizzled 3, a significant increase of sclerostin and Gsk3β and an increase of phosphorylated β-catenin. The combination of osteo/ odontogenic stimuli and Lithium Chloride decreased mRNA expression of Gsk3β, recovered by Procaine. Furthermore it was proved that Procaine alone dose dependently increases the expression of Gsk3β and β-catenin phosphorylation. These effects of procaine were also observed on mature osteoblast. Interestingly, at this concentration of procaine no demethylant effects were observed. PLO

READ-COGvid: A Database From Reading and Media Habits During COVID-19 Confinement in Spain and Italy

In the present paper, we present the READ-COGvid database, composed of responses of 4,800 individuals from Spain and Italy. While we focus on leisure and reading habits at different moments (before the confinement, shortly after confinement, and after 1 month confined), we also collected many other indices (socio-demographic, psychological, and reading-related) that may be of interest to researchers interested in adults' reading and related areas (e.g., communication research, cognitive sciences, social studies, health sciences, cross-cultural studies).Psicologí

Proyectos de investigación docente. Catálogo 2019

La investigación, desarrollo e innovación, son funciones inherentes a la universidad y son el eje central para el desarrollo de la sociedad. La Universidad César Vallejo(UCV) lo reconoce en su estatuto, reglamentos y políticas. El Vicerrectorado de Investigación, es la unidad encargada de promover la investigación docente, formativa y de fin de carrera. En base a esto y considerando que los docentes son el recurso humano fundamental de la formación profesional, realiza la convocatoria de proyectos de investigación, para fondos concursables, en los que se busca fortalecer y orientar los aspectos de desarrollo e innovación tecnológica que apuntan a la sostenibilidad del país. El objetivo de la convocatoria es promover la investigación científica, el desarrollo y la innovación para la solución de los problemas prioritarios de la región y el país. Todos los proyectos, deben estar enmarcado en las líneas de investigación de la UCV y estar relacionado con los objetivos de desarrollo sostenible de la agenda 2030 impulsada por la ONU. Los proyectos de investigación, se ajustan al procedimiento de investigación docente y pasan por un proceso de selección a través de una comisión evaluadora que está conformada por 3 integrantes, quienes consideran una serie de criterios como: calidad científica y técnica, alianzas estratégicas para el logro de objetivos y productos esperados

Mortality from gastrointestinal congenital anomalies at 264 hospitals in 74 low-income, middle-income, and high-income countries: a multicentre, international, prospective cohort study

Summary Background Congenital anomalies are the fifth leading cause of mortality in children younger than 5 years globally. Many gastrointestinal congenital anomalies are fatal without timely access to neonatal surgical care, but few studies have been done on these conditions in low-income and middle-income countries (LMICs). We compared outcomes of the seven most common gastrointestinal congenital anomalies in low-income, middle-income, and high-income countries globally, and identified factors associated with mortality. Methods We did a multicentre, international prospective cohort study of patients younger than 16 years, presenting to hospital for the first time with oesophageal atresia, congenital diaphragmatic hernia, intestinal atresia, gastroschisis, exomphalos, anorectal malformation, and Hirschsprung’s disease. Recruitment was of consecutive patients for a minimum of 1 month between October, 2018, and April, 2019. We collected data on patient demographics, clinical status, interventions, and outcomes using the REDCap platform. Patients were followed up for 30 days after primary intervention, or 30 days after admission if they did not receive an intervention. The primary outcome was all-cause, in-hospital mortality for all conditions combined and each condition individually, stratified by country income status. We did a complete case analysis. Findings We included 3849 patients with 3975 study conditions (560 with oesophageal atresia, 448 with congenital diaphragmatic hernia, 681 with intestinal atresia, 453 with gastroschisis, 325 with exomphalos, 991 with anorectal malformation, and 517 with Hirschsprung’s disease) from 264 hospitals (89 in high-income countries, 166 in middleincome countries, and nine in low-income countries) in 74 countries. Of the 3849 patients, 2231 (58·0%) were male. Median gestational age at birth was 38 weeks (IQR 36–39) and median bodyweight at presentation was 2·8 kg (2·3–3·3). Mortality among all patients was 37 (39·8%) of 93 in low-income countries, 583 (20·4%) of 2860 in middle-income countries, and 50 (5·6%) of 896 in high-income countries (p<0·0001 between all country income groups). Gastroschisis had the greatest difference in mortality between country income strata (nine [90·0%] of ten in lowincome countries, 97 [31·9%] of 304 in middle-income countries, and two [1·4%] of 139 in high-income countries; p≤0·0001 between all country income groups). Factors significantly associated with higher mortality for all patients combined included country income status (low-income vs high-income countries, risk ratio 2·78 [95% CI 1·88–4·11], p<0·0001; middle-income vs high-income countries, 2·11 [1·59–2·79], p<0·0001), sepsis at presentation (1·20 [1·04–1·40], p=0·016), higher American Society of Anesthesiologists (ASA) score at primary intervention (ASA 4–5 vs ASA 1–2, 1·82 [1·40–2·35], p<0·0001; ASA 3 vs ASA 1–2, 1·58, [1·30–1·92], p<0·0001]), surgical safety checklist not used (1·39 [1·02–1·90], p=0·035), and ventilation or parenteral nutrition unavailable when needed (ventilation 1·96, [1·41–2·71], p=0·0001; parenteral nutrition 1·35, [1·05–1·74], p=0·018). Administration of parenteral nutrition (0·61, [0·47–0·79], p=0·0002) and use of a peripherally inserted central catheter (0·65 [0·50–0·86], p=0·0024) or percutaneous central line (0·69 [0·48–1·00], p=0·049) were associated with lower mortality. Interpretation Unacceptable differences in mortality exist for gastrointestinal congenital anomalies between lowincome, middle-income, and high-income countries. Improving access to quality neonatal surgical care in LMICs will be vital to achieve Sustainable Development Goal 3.2 of ending preventable deaths in neonates and children younger than 5 years by 2030

Control interno y su influencia en la ejecución presupuestal, Dirección Regional de Salud de Ancash

TesisEl presente trabajo de investigación titulado: el Control Interno y su Influencia en la Ejecución Presupuestal, Dirección Regional de Salud de Ancash, tuvo como propósito principal determinar la influencia del Control Interno en la Oficina de Planificación y Presupuesto de la Dirección Regional de Salud de Ancash; el diseño de investigación fue descriptiva correlacional; debido a los alcances prácticos, instrumentos técnicos de recopilación de información. Se utilizó una población de 12 personas implicadas en el desarrollo de las labores profesionales quienes respondieron un cuestionario diseñado para el diagnóstico, formulación y revisión de estrategias. Los resultados y el análisis de la investigación demostraron que existe un inadecuado control interno que impide de forma parcial, el cumplimiento de los objetivos para una buena ejecución presupuestal

Poesía y religión en los Goliardos : creación, historicidad y crítica institucional (Occidente Medieval siglos XII y XIII

Tesis (Licenciado en Historia)La presente investigación se centra en el estudio de una recopilación de poemas creados durante el siglo XII y XIII, mediante la pluma y el papel de unos jóvenes intelectuales autodenominados goliardos. El problema principal al cual nos enfrentaremos será el comprender el contexto religioso presente en algunas ciudades medievales al momento de la formación de la universidad occidental. Así, veremos cómo los goliardos crearon una relación de este momento en cuestión con la creación de sus respectivas obras poéticas. Especialmente nos centraremos en aquellos poemas que aludan a la religiosidad de nuestros sujetos de estudio, puesto que lo que trataremos de dar a conocer en la presente tesis será la religiosidad de estos mismos. Además, también buscaremos tratar de dilucidar un posible discurso de resistencia cultural creado por los goliardos para así poder obviar de una manera intelectual al discurso moral que provenía desde las altas esferas de poder