8 research outputs found
Total synthesis of entecavir
Entecavir (BMS-200475) was synthesized from 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-one and acrolein. The key features of its preparation are: (i) a stereoselective boron-aldol reaction to afford the acyclic carbon skeleton of the methylenecylopentane moiety; (ii) its cyclization by a Cp2TiCl-catalyzed intramolecular radical addition of an epoxide to an alkyne; and (iii) the coupling with a purine derivative by a Mitsunobu reaction
Universitat i empresa quÃmica: un dià leg necessari entre dos mons complementaris
Un dià leg fluid entre les universitats i altres centres de recerca de Catalunya amb el teixit empresarial és, avui dia, una exigència social ineludible. La transferència de coneixement des dels centres de recerca públics a les nostres empreses ha de servir per millorar la seva competitivitat internacional. Entre les diferents formes de col·laboració, han pres força recentment els doctorats industrials. En aquest article es recullen les caracterÃstiques bà siques d'aquests doctorats, aixà com les experièn- cies del nostre grup de treball i, en concret, el desenvolupament d'una nova sÃntesi industrial de l'entecavir, un potent fà rmac contra l'hepatitis B
Desenvolupament d’una nova sÃntesi d’un antivÃric d’alt valor afegit: des de la gènesi fins a la producció industrial
[cat] L’hepatitis B és una infecció hepà tica potencialment mortal causada pel virus de l’hepatitis B. Es tracta d’una malaltia infecciosa caracteritzada per necrosi hepatocel•lular. L’hepatitis B pot esdevenir en un procés agut i posteriorment en un procés crònic, el qual pot acabar en cirrosi del fetge, cà ncer de fetge, insuficiència hepà tica i mort del pacient. L’hepatitis B és la infecció més comú en tot el món. Tot i l’existència d’una vacuna preventiva de gran eficà cia des de 1982, es calcula que al món hi ha 2000 milions de persones infectades i més de 350 milions de persones amb infecció hepà tica crònica desenvolupada. La probabilitat que la infecció es torni crònica depèn de l’edat a la que es produeix el contagi, sent de major risc el contagi en nens petits. Aproximadament un 90% dels lactants infectats durant el primer any de vida pateixen infecció crònica a posteriori, al igual que entre el 30 – 50% dels nens infectats entre 1 – 4 anys d’edat. Aproximadament un 25% dels adults amb infecció crònica adquirida durant la infà ncia moren de cirrosi o cà ncer hepà tic relacionats amb el virus de l’hepatitis B (VHB). En canvi, el 90% dels adults sans que son infectats pel VHB es recuperen i queden totalment lliures del virus en uns 6 mesos aproximadament. Actualment existeixen set medicaments autoritzats pel tractament de l’hepatitis B. Aquests inclouen medicaments antivirals i moduladors del sistema immunitari. L'objectiu principal del present treball ha estat el desenvolupament industrial d'una nova sÃntesi de la 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileniciclopentil]-1H-purin-6(9H)-ona, un carbanucleòsid que presenta una elevada activitat antiviral enfront el VHB. En l’actualitat és el fà rmac que presenta menor resistència al virus i aquest fet és de gran importà ncia donat que l’hepatitis B crònica no té cura i el malalt s’ha de medicar de manera indefinida. Degut a la seva elevada eficà cia i el seu gran valor afegit, la 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileniciclopentil]-1H-purin-6(9H)-ona representa un fine chemical d’interès per a la indústria farmacèutica. Cal afegir que la patent original caduca en 2015 i passa a ser un fà rmac genèric. En el present treball s’han estudiat diferents aproximacions sintètiques al fà rmac amb l’objectiu de desenvolupar industrialment una nova via que sigui industrialitzable i que presenti millores sobre les rutes sintètiques existents. AixÃ, en el capÃtol 1 del present treball s’ha abordat l’exploració de diferents rutes sintètiques i l’establiment d’un primera via sintètica al fà rmac. En concret, es discuteixen dues aproximacions, una basada en la preparació de l’API a partir d’anells ciclopentà nics i l’altra basada en la construcció a partir d’estructures acÃcliques. En el capÃtol 2, s’ha resumit la feina de desenvolupament realitzada sobre la ruta escollida, on es detalla acuradament la introducció de millores e inventiva. Finalment, en el capÃtol 3 s’ha abordat el desenvolupament industrial, l’escalat de la ruta i l’obtenció del producte final amb qualitat farmacèutica. En resum, el procediment sintètic desenvolupat consta d’onze etapes. L’esquelet ciclopentà nic es preparat a partir de precursors acÃclics on les etapes clau són una reacció aldòlica estereoselectiva i una ciclació catalÃtica de Ti(III) entre un epòxid i un alquÃ. La introducció de la purina sobre el carbocicle mitjançant una reacció de Mitsunobu permet completar la sÃntesi. Cal destacar que l’ús del grup p-nitrobenzoïl a les etapes finals permet purificar els intermedis per cristal•lització evitant aixà la cromatografia i fent la sÃntesi escalable. La hidròlisi selectiva de la posició 6-cloro de la purina amb à cid fòrmic és també essencial per tal d’obtenir el producte final per cristal•lització.[eng]B-type hepatitis is a global disease. It is one of the most common viral infections worldwide despite an efficient vaccine being available since 1982. According to the World Health Organization (WHO), about two billion people are infected worldwide and 600 000 die every year due to consequences such as cirrhosis of the liver or liver cancer. Hepatitis B can manifest itself in both acute and chronic forms and is especially dangerous in children. About 90% of infants infected during the first year of life develop chronic infections, although this ratio drops to 30 − 50% in children infected between the ages of one and four. About 25% of adults who become chronically infected during childhood will die from hepatitis B-related liver cancer or cirrhosis while about 90% of people who become infected during adulthood will recover and be completely free of the virus within six months. About 350 million people are thought to be chronically infected with the disease worldwide. Nowadays, 2-amino-9-((1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclo-pentyl)-1H-purin-6(9H)-one is considered one of the best choices for the treatment of chronic patients due to its lack of significant adverse effects and the low risk of inducing long-term resistance to the drug. In this research, a straightforward synthesis of 2-amino-9-((1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl)-1H-purin-6(9H)-one was achieved in 11 steps from commercially available starting materials. The cyclopentane skeleton was prepared from acyclic precursors by a boron-aldol reaction and a Ti(III)-catalyzed cyclization of an epoxide to an alkyne as key steps. The carbocylic structure obtained in this way was attached to a purine moiety by a Mitsunobu reaction. It is worth mentioning that the use of the p-nitrobenzoyl group in the final steps allows purification by crystallization thus avoiding chromatography and making the synthesis amenable to scale-up. The selective hydrolysis of the 6-chloropurine unit with formic acid is also essential in order to facilitate the crystallization of the final product
Preparation of alpha-labeled aldehydes by base-catalyzed exchange reactions
A simple, efficient protocol for the preparation of α-labeled aldehydes based on H/D exchange catalyzed by 4-(N,N-dimethylamino)pyridine or Et3N is described. High chemical yields and ratios of isotope incorporation were obtained even when small amounts (1 mmol) of aldehyde were used
Preparation of alpha-labeled aldehydes by base-catalyzed exchange reactions
A simple, efficient protocol for the preparation of α-labeled aldehydes based on H/D exchange catalyzed by 4-(N,N-dimethylamino)pyridine or Et3N is described. High chemical yields and ratios of isotope incorporation were obtained even when small amounts (1 mmol) of aldehyde were used
Preparation of alpha-labeled aldehydes by base-catalyzed exchange reactions
A simple, efficient protocol for the preparation of α-labeled aldehydes based on H/D exchange catalyzed by 4-(N,N-dimethylamino)pyridine or Et3N is described. High chemical yields and ratios of isotope incorporation were obtained even when small amounts (1 mmol) of aldehyde were used
Total synthesis of entecavir
Entecavir (BMS-200475) was synthesized from 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-one and acrolein. The key features of its preparation are: (i) a stereoselective boron-aldol reaction to afford the acyclic carbon skeleton of the methylenecylopentane moiety; (ii) its cyclization by a Cp2TiCl-catalyzed intramolecular radical addition of an epoxide to an alkyne; and (iii) the coupling with a purine derivative by a Mitsunobu reaction
Universitat i empresa quÃmica: un dià leg necessari entre dos mons complementaris
Un dià leg fluid entre les universitats i altres centres de recerca de Catalunya amb el teixit empresarial és, avui dia, una exigència social ineludible. La transferència de coneixement des dels centres de recerca públics a les nostres empreses ha de servir per millorar la seva competitivitat internacional. Entre les diferents formes de col·laboració, han pres força recentment els doctorats industrials. En aquest article es recullen les caracterÃstiques bà siques d'aquests doctorats, aixà com les experièn- cies del nostre grup de treball i, en concret, el desenvolupament d'una nova sÃntesi industrial de l'entecavir, un potent fà rmac contra l'hepatitis B