Effects of hecogenin and its possible mechanism of action on experimental models of gastric ulcer in mice

This study investigates the gastroprotective effects of hecogenin, a steroid saponin isolated from Agave sisalana, on experimental models of gastric ulcer. Male Swiss mice were used in the models of ethanol-and indometacin-induced gastric ulcer. To clarify the hecogenin mechanism of action, the roles of nitric oxide (NO), sulfhydryls (GSH), K-ATP(+) channels and prostaglandins were also investigated, and measurements of lipid peroxidation (TBARS assay) and nitrite levels in the stomach of hecogenin-treated and untreated animals were performed. Furthermore, the effects of hecogenin on myeloperoxidase (MPO) release from human neutrophils were assessed in vitro. Our results showed that hecogenin (3.1, 7.5, 15, 30, 60 and 90 mg/kg, p.o.) acutely administered, before ethanol or indomethacin, exhibited a potent gastroprotective effect. Although the pretreatments with L-NAME, an iNOS inhibitor, and capsazepine, a TRPV1 receptor agonist, were not able to reverse the hecogenin effect, this was reversed by glibenclamide, a K-ATP(+) blocker, and indomethacin in the model of ethanol-induced gastric lesions. the hecogenin pretreatment normalized GSH levels and significantly reduced lipid peroxidation and nitrite levels in the stomach, as evaluated by the ethanol-induced gastric lesion model. the drug alone increased COX-2 expression and this effect was further enhanced in the presence of ethanol. It also decreased MPO release and significantly protected the gastric mucosa. in conclusion, we showed that hecogenin presents a significant gastroprotective effect that seems to be mediated by K-ATP(+) channels opening and the COX-2/PG pathway. in addition, its antioxidant and anti-inflammatory properties may play a role in the gastroprotective drug effect. (C) 2012 Elsevier B. V. All rights reserved.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)Univ Fed Ceara, Dept Physiol & Pharmacol, BR-60431270 Fortaleza, Ceara, BrazilUniv Fed Ceara, Dept Pharm, BR-60431270 Fortaleza, Ceara, BrazilUniv Fed Paraiba, Dept Pharmaceut Sci, BR-58100000 Joao Pessoa, Paraiba, BrazilUniv Fed Ceara, Dept Morphol, BR-60431270 Fortaleza, Ceara, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Pharmacol, BR-04044020 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Pharmacol, BR-04044020 São Paulo, BrazilWeb of Scienc

Efeito antinociceptivo do Acetato de Citronelila: estudo dos possÃveis mecanismos de aÃÃo

Esse trabalho, atà onde se sabe, mostra pela primeira vez o efeito antinociceptivo do acetato de citronelila (CAT) e teve como objetivo caracterizar o perfil do efeito e identificar possÃveis mecanismos antinociceptivos do CAT, em modelos de nocicepÃÃo aguda em camundongos. O CAT foi testado em modelos animais padronizados de dor utilizando camundongos Swiss (24-32g). O CAT foi administrado nas doses de 25, 50, 75, 100 ou 200 mg/kg, por via oral. Foram utilizados os testes de contorÃÃes abdominais induzidas por Ãcido acÃtico; placa quente; teste da formalina; nocicepÃÃo mecÃnica, hipernocicepÃÃo inflamatÃria induzida pela carragenina; teste da nocicepÃÃo induzida por capsaicina, cinamaldeÃdo, mentol, salina Ãcida, PMA, 8-Br-cAMP, bradicinina ou glutamato, bem como em modelos comportamentais (testes do campo aberto e rota Rod) que permitiram excluir a possibilidade de uma atividade relaxante muscular ou induzir resultados falso-positivos nos modelos anteriores. Os resultados mostraram que o CAT possui efeito antinociceptivo no modelo de nocicepÃÃo visceral induzida por Ãcido acÃtico (nas doses de 100 ou 200 mg/kg, com DE50 de 74,42 mg/kg), esse efeito foi verificado apÃs 30 minutos da aplicaÃÃo e persistiu por atà 240 minutos (200 mg/kg). O prÃ-tratamento com o CAT mostrou efeito antinociceptivo no modelo de lambedura induzida pela aplicaÃÃo intraplantar de formalina e no modelo de nocicepÃÃo tÃrmica (placa quente). O CAT mostrou diminuiÃÃo da sensibilidade mecÃnica utilizando o filamento de von Frey. Na investigaÃÃo do mecanismo antinociceptivo, o CAT mostrou efeito relacionado com os canais K+ATP, TRPV1, TRPM8, ASIC, receptores glutamatÃrgicos, receptores de bradicinina, PKA e PKC. Na investigaÃÃo das vias de neurotransmissÃo envolvidas no efeito antinociceptivo do CAT, podemos sugerir o envolvimento dos receptores α2-adrenÃrgicos, sistema serotonÃrgico (receptores 5-HT1A, 5-HT2A/C), receptores muscarÃnicos e dopaminÃrgicos. Com os resultados mostrados, podemos concluir que o CAT possui efeito antinociceptivo em camundongos, e como possÃveis mecanismos a modulaÃÃo de mediadores intracelulares PKA e/ou PKC, relacionados com os mecanismos moleculares dos canais K+ATP, TRPV1, TRPM8, ASIC, receptores glutamatÃrgico, receptores de bradicinina, receptores α2-adrenÃrgico, sistema serotonÃrgico (receptores 5-HT1, 5-HT2A/C), receptores muscarÃnicos e dopaminÃrgicos.This work shows for the first time the antinociceptive effect of the citronellyl acetate (CAT) and aimed to characterize the profile of effect and identify possible antinociceptive mechanisms of the cat, in models of acute nociception in mice. The CAT was testeed standardized animal models of pain using mice Swiss (24-32g). The CAT was administered at doses of 25, 50, 75, 100 or 200 mg/kg, by gavage. It was used in the tests of abdominal writhings by acetic acid; hot plate; formalin test; mechanic sensitivity; inflamatory hipernociception induced by carrageennan; Nociception test induced by capsaicin, cinnamaldeide, menthol, acid saline, PMA, 8-Br-cAMP, bradykinin or glutamate, as well as in behavioural models (open field and rota rod tests) that allowed to exclude the possibility of a muscle relaxant action or to induce false-positive result in the earlier models. The results showed that the CAT have antinociceptive effect in the visceral nociception model induced by acetic acid (in the 100 or 200 mg/kg doses, with ED50 of 74.42 mg/kg), this effect was verified after 30 minutes of aplication and continued until 240 minutes (200 mg/kg). Pretreatment with CAT showed antinociceptive effect in licking model induced by intraplantar formalin application and in the thermal nociception model (hot plate). CAT showed the decreasing of mechanical sencibility using the von Frey hair. In the antinociceptive mechanism investigation, CAT showed effect related with K+ATP channels, TRPV1, TRPM8, ASIC, glutamatergics receptors, bradykinin receptors, PKA and PKC. IN the investigation of neurotramitters pathways involved in antinociceptive effect of CAT, we can suggest the involvement of serotonergics system (5-HT1A, 5-HT2A/C receptors) and muscarinic, dopaminergic and α2-adrenergics receptors. With the results showed, we can conclude the CAT have antinociceptive effect in mice, and as possible mechanism the modulation of intracellular mediators PKC and/or PKA, relacted with moleculars mechanisms of K+ATP channels, TRPV1, TRPM8, ASIC, glutamatergics receptors, bradykinin receptors, serotonergics system (5-HT1, 5-HT2A/C receptors) and muscarinic, dopaminergic and α2-adrenergics receptors

Efeitos farmacolÃgicos da Esculina em modelos animais de lesÃo gÃstrica e possÃveis mecanismos envolvidos.

Ulcer can be defined as a chronic inflammatory disease of the stomach and duodenum, which appears as a lesion in the digestive tract, which extends through the mucosa muscle or more deeply. The ulcer usually occurs because of an imbalance between protective and agrssive factors of the mucosa. Esculin (ESC) (6.7-Dihydroxycoumarin-6-O-Glucoside) was evaluated in models ethanol or indomethacin-induced gastric lesions in mice. Esculin (12.5, 25 and 50 mg/kg, p.o.) significantly reduced gastric lesions induced by absolute ethanol (0.2 mL/animal) at 69.96, 72.94 and 79.33% respectively, showing no relationship dose-response at the doses studied. This gastroprotection was also evaluated microscopically showing that the ESC (25 mg/kg, p.o.) decreased the cell loss in the mucosa, submucosal edema and hemorrhage. Esculin (25 and 50 mg/kg, p.o.) also reduced significantly the gastric lesions induced by indomethacin (20 mg/kg, p.o.). Gastroprotective mechanism of ESC was examined in the dose of 25 mg/kg, in the model of gastric lesions induced by ethanol in mice. In animals pretreated with L-NAME (10 mg/kg, sc), an inhibitor of nitric oxide synthase, or with glibenclamide (5 mg/kg, i.p.), a drug that blocks ATP-dependent potassium channels, or indomethacin (10 mg/kg, p.o.), a nonselective inhibitor of cyclooxygenase, the gastroprotective effect of ESC was inhibited significantly, suggesting the involvement, at least in part, of nitric oxide, activation of potassium channels and endogenous prostaglandins in gastroprotective effect of ESC. Otherwise, the gastroprotective effect of ESC (25 mg/kg, p.o.) was not reversed in animals pretreated with capsazepine (5 mg/kg, i.p.), an antagonist of vanilloid receptor TRPV-1, demonstrating that there is activation of these receptors in the mechanism of action of ESC. This work was also evaluated the antioxidant mechanism of ESC as gastroprotective agent, against ethanol-induced lesions. Under our experimental conditions, the model of induction of ethanol injury caused changes in the antioxidant system of the gastric mucosa of mice as the decrease in the levels of sulfhydryl groups (GSH) and activity of superoxide dismutase (SOD), also showed increased activity catalase (CAT), the activity of myeloperoxidase (MPO) and the concentration of species that react with thiobarbituric acid (TBARS) as index of lipid peroxidation (LPO). Esculin in the model of ethanol did not interfere with the concentration of GSH, but increased SOD activity, allowed the restoration of normal CAT activity, normal levels of LPO and MPO activity. The data suggest that the ESC promotes gastroprotection against gastric lesions induced by ethanol or indomethacin in mice whose mechanisms include the involvement of endogenous prostaglandins, nitric oxide, and or, of KATP channels, as well as an antioxidant activity.A Ãlcera pÃptica pode ser definida como sendo uma doenÃa inflamatÃria crÃnica do estÃmago e duodeno, que se apresenta como uma lesÃo na mucosa do trato digestivo, que se estende atravÃs da musculatura da mucosa ou mais profundamente. A Ãlcera pÃptica geralmente ocorre devido a um desequilÃbrio entre os fatores de defesa e agressores da mucosa. Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade gastroprotetora da esculina, (6,7-diidroxicumarina-6-o-glicosÃdio), e identificar os mecanismos farmacolÃgicos envolvidos. A esculina foi avaliada em modelos de lesÃes gÃstricas induzidas por etanol absoluto (0,2 mL/animal) em camundongos swiss, nas doses 12,5, 25 e 50 mg/kg, v.o., os resultados mostraram a reduÃÃo das lesÃes gÃstricas induzidas por etanol em 69,96, 72,94 e 79,33 % respectivamente, nÃo mostrando relaÃÃo dose-resposta nas doses estudadas. Esta gastroproteÃÃo tambÃm foi avaliada microscopicamente mostrando que a ESC (25 mg/kg, v.o.) diminuiu a perda celular na mucosa, formaÃÃo de edema na submucosa e hemorragia. A ESC (25 e 50 mg/kg, v.o.), tambÃm, foi avaliada no modelo de lesÃo gÃstrica induzida por indometacina (20 mg/Kg, v.o.), mostrando uma reduÃÃo das lesÃes gÃstricas. O mecanismo gastroprotetor da ESC foi analisado na sua dose de 25 mg/Kg, em modelo de lesÃes gÃstricas induzidas por etanol em camundongos. Em animais prÃ-tratados com L-NAME (10 mg/Kg, s.c.), um inibidor da Ãxido nÃtrico sintase, ou com glibenclamida (5 mg/Kg, i.p.), droga bloqueadora de canais de potÃssio ATP-dependentes, ou indometacina (10 mg/Kg, v.o.), um inibidor nÃo seletivo da ciclooxigenase, o efeito gastroprotetor da ESC foi inibido significativamente, sugerindo o envolvimento, pelo menos em parte, do Ãxido nÃtrico, ativaÃÃo dos canais de potÃssio e prostaglandinas endÃgenas no efeito gastroprotetor da ESC. De outra forma, o efeito gastroprotetor da ESC (25 mg/Kg, v.o.) nÃo foi revertido em camundongos prÃ-tratados com capsazepina (5 mg/Kg, i.p.), um antagonista dos receptores vanilÃides TRPV-1, demonstrando assim que nÃo hà ativaÃÃo destes receptores no mecanismo de aÃÃo da ESC. Neste trabalho tambÃm foi avaliado a aÃÃo antioxidante da ESC como mecanismo gastroprotetor contra as lesÃes induzidas por etanol. Sob nossas condiÃÃes experimentais, o modelo de induÃÃo de lesÃo por etanol provocou alteraÃÃo no sistema antioxidante da mucosa gÃstrica dos camundongos, como a diminuiÃÃo nos nÃveis de grupamentos sulfidrila (GSH) e atividade da superÃxido dismutase (SOD), tambÃm observamos aumento da atividade da catalase (CAT), da atividade da mieloperoxidase (MPO) e da concentraÃÃo de espÃcies que reagem com o Ãcido tiobarbitÃrico (TBARs), como Ãndice de peroxidaÃÃo lipÃdica (LPO). A ESC no modelo de etanol nÃo interferiu com a concentraÃÃo de GSH, mas aumentou a atividade da SOD, permitiu o restabelecimento da atividade normal da CAT e de patamares normais de LPO e de atividade da MPO. Os dados obtidos sugerem que a ESC promove gastroproteÃÃo contra as lesÃes gÃstricas induzidas por etanol ou indometacina em camundongos, por mecanismos que incluem o envolvimento de prostaglandinas endÃgenas, Ãxido nÃtrico, e ou, dos canais de KATP, alÃm de uma aÃÃo antioxidante

ANÁLISE DA PARTIÇÃO DE COMPRIMIDOS DE CARBAMAZEPINA

A partição de comprimidos frequentemente afeta a posologia, principalmente quando se trata de comprimidos de liberação sustentada. O presente estudo objetivou analisar e discutir a partição de comprimidos de carbamazepina realizada com faca de cozinha e com cortador de comprimidos. Foram utilizados para análise, comprimidos de carbamazepina (medicamento genérico) e Tegretol® (medicamento referência) classificados respectivamente com Amostra 1 (Am1) e Amostra 2 (Am2), ambos na concentração de 200 mg. Foram realizados os testes de peso médio, dureza, friabilidade e desintegração nos comprimidos íntegros e provenientes de partição em ambas amostras. A partição foi realizada por um cortador de comprimidos e por uma faca de cozinha e os resultados obtidos comparados. No teste de peso médio os comprimidos íntegros da Am1 e Am2 apresentaram resultados satisfatórios, já os partidos de ambas as amostras apresentaram resultados insatisfatórios. Para dureza a Am1 estava dentro dos limites, já algumas partes da Am2 seccionados com faca e cortador estão fora do limite. Quando testado a friabilidade na Am1 foram observados resultados satisfatórios, porém a Am2 integra e algumas partes foram reprovadas. A desintegração da Am1 integra foi acima do tempo estimado, já a Am2 integra desintegrou-se em um tempo satisfatório, em ambas amostras os comprimidos partidos se desintegraram em aproximadamente metade do tempo dos comprimidos íntegros. Diante do exposto observamos que a partição é desaconselhável, sendo a massa alterada, a capacidade de resistência a situações adversas comprometida e a uniformidade do conteúdo modificada, colocando a terapia medicamentosa em falha. ANALYSIS OF TABLET SPLITTING OF CARBAMAZEPINE ABSTRACT Splitting tablets often affects the dosage, especially when it refers to sustained-release tablets. The present study aims at analyzing and discussing the splitting of carbamazepine tablets with knifes or pill cutter. Carbamazepine (generic drug) and Tegretol® (reference medicine) tablets, classified respectively with Sample 1 (SPL1) and Sample 2 (SPL2), both at the concentration of 200 mg, were used for analysis. The tests of average weight, hardness, friability and disintegration were performed in both the intact tablets and in the split samples. The splitting was done with a pill cutter and with a kitchen knife and the results obtained were compared. In the test of average weight, the intact tablets of SPL1 and SPL2 presented satisfactory results; however, the split pills of both samples presented unsatisfactory results. For hardness, SPL1 was within the limits; on the other hand, some parts of SPL2 divided with knife and pill cutter were out of the limit. Satisfactory results were observed concerning the friability test in SPL1, but SPL2 with intact pills and some pieces were disapproved. The disintegration of the integral SPL1 was over the estimated time; the integral SPL2, however, disintegrated in a satisfactory time, and in both samples the split tablets disintegrated in approximately half the time of the intact tablets. Therefore, we observed that splitting pills is inadvisable, as the mass is altered, the resistance to adverse situations is compromised as well as the uniformity of the content is modified, placing the drug therapy in risk