Évaluation de la méthylation des récepteurs de l'interleukine 1 et de l'interleukine 33 dans l'asthme et l'allergie

L’asthme est une maladie respiratoire chronique comportant une composante inflammatoire et un remodelage des voies respiratoires. À l’heure actuelle, plusieurs efforts ont été réalisés dans le but d’identifier les gènes associés à l’asthme et susceptibles d’augmenter le risque de développer la maladie ou d’accroître la symptomatologie. Il demeure toutefois important d’intégrer l’environnement pour mieux comprendre comment ces facteurs extrinsèques interagissent et régulent l’expression des gènes associés à l’asthme. L’objectif de ce projet était d’évaluer la méthylation de gènes impliqués dans le mécanisme d’inflammation des voies respiratoires dans le but de déterminer si les modifications épigénétiques pouvaient réguler, du moins en partie, l’expression de ces gènes. Ces gènes ont été choisis sur la base de leur association avec l’asthme et/ou sur la base d’une différence d’expression comparativement aux individus sans asthme ni allergie dans la collection familiale d’asthme allergique du Saguenay–Lac-Saint-Jean. Les résultats ont démontré que le gène du récepteur de type 2 de l’interleukine (IL) 1 (IL1R2), récepteur leurre de l’IL-1, et l’IL-33 (IL33) ont une signature de méthylation spécifique à l’asthme. Le mécanisme de méthylation régule à la hausse l’expression de ces gènes impliqués dans le processus inflammatoire, dans un contexte d’asthme allergique. Considérant la réversibilité de la méthylation de l’ADN, la signature épigénétique de ces gènes constitue donc une cible thérapeutique potentielle. En effet, il serait possible de contrer l’effet pro-inflammatoire d’IL-33 dans les poumons en augmentant la méthylation de ce ligand, et ainsi diminuer ses fonctions dans la réponse immune innée et adaptative dans un contexte d’asthme. En ce qui concerne IL1 et IL1R2, il serait envisageable de bloquer la formation de ce complexe en régulant la méthylation du ligand pour limiter sa contribution à l’inflammation

Évaluation de la méthylation des récepteurs de l'interleukine 1 et de l'interleukine 33 dans l'asthme et l'allergie

L’asthme est une maladie respiratoire chronique comportant une composante inflammatoire et un remodelage des voies respiratoires. À l’heure actuelle, plusieurs efforts ont été réalisés dans le but d’identifier les gènes associés à l’asthme et susceptibles d’augmenter le risque de développer la maladie ou d’accroître la symptomatologie. Il demeure toutefois important d’intégrer l’environnement pour mieux comprendre comment ces facteurs extrinsèques interagissent et régulent l’expression des gènes associés à l’asthme. L’objectif de ce projet était d’évaluer la méthylation de gènes impliqués dans le mécanisme d’inflammation des voies respiratoires dans le but de déterminer si les modifications épigénétiques pouvaient réguler, du moins en partie, l’expression de ces gènes. Ces gènes ont été choisis sur la base de leur association avec l’asthme et/ou sur la base d’une différence d’expression comparativement aux individus sans asthme ni allergie dans la collection familiale d’asthme allergique du Saguenay–Lac-Saint-Jean. Les résultats ont démontré que le gène du récepteur de type 2 de l’interleukine (IL) 1 (IL1R2), récepteur leurre de l’IL-1, et l’IL-33 (IL33) ont une signature de méthylation spécifique à l’asthme. Le mécanisme de méthylation régule à la hausse l’expression de ces gènes impliqués dans le processus inflammatoire, dans un contexte d’asthme allergique. Considérant la réversibilité de la méthylation de l’ADN, la signature épigénétique de ces gènes constitue donc une cible thérapeutique potentielle. En effet, il serait possible de contrer l’effet pro-inflammatoire d’IL-33 dans les poumons en augmentant la méthylation de ce ligand, et ainsi diminuer ses fonctions dans la réponse immune innée et adaptative dans un contexte d’asthme. En ce qui concerne IL1 et IL1R2, il serait envisageable de bloquer la formation de ce complexe en régulant la méthylation du ligand pour limiter sa contribution à l’inflammation

Mediation Analysis Supports a Causal Relationship between Maternal Hyperglycemia and Placental DNA Methylation Variations at the Leptin Gene Locus and Cord Blood Leptin Levels.

Changes in fetal DNA methylation (DNAm) of the leptin (LEP) gene have been associated with exposure to maternal hyperglycemia, but their links with childhood obesity risk are still unclear. We investigated the association between maternal hyperglycemia, placental LEP DNAm (25 5-C-phosphate-G-3 (CpG) sites), neonatal leptinemia, and adiposity (i.e., BMI and skinfold thickness (ST) (subscapular (SS) + triceps (TR) skinfold measures, and the ratio of SS:TR) at 3-years-old, in 259 mother-child dyads, from Gen3G birth cohort. We conducted multivariate linear analyses adjusted for gestational age at birth, sex of the child, age at follow-up, and cellular heterogeneity. We assessed the causal role of DNAm in the association between maternal glycemia and childhood outcomes, using mediation analysis. We found three CpGs associated with neonatal leptinemia (p ≤ 0.002). Of these, cg05136031 and cg15758240 were also associated with BMI (β = -2.69, p = 0.05) and fat distribution (β = -0.581, p = 0.05) at 3-years-old, respectively. Maternal glycemia was associated with DNAm at cg15758240 (β = -0.01, p = 0.04) and neonatal leptinemia (β = 0.19, p = 0.004). DNAm levels at cg15758240 mediates 0.8% of the association between maternal glycemia and neonatal leptinemia (p < 0.001). Our results support that DNAm regulation of the leptin pathway in response to maternal glycemia might be involved in programming adiposity in childhood

Mediation Analysis Supports a Causal Relationship between Maternal Hyperglycemia and Placental DNA Methylation Variations at the Leptin Gene Locus and Cord Blood Leptin Levels.

Changes in fetal DNA methylation (DNAm) of the leptin (LEP) gene have been associated with exposure to maternal hyperglycemia, but their links with childhood obesity risk are still unclear. We investigated the association between maternal hyperglycemia, placental LEP DNAm (25 5′-C-phosphate-G-3′ (CpG) sites), neonatal leptinemia, and adiposity (i.e., BMI and skinfold thickness (ST) (subscapular (SS) + triceps (TR) skinfold measures, and the ratio of SS:TR) at 3-years-old, in 259 mother–child dyads, from Gen3G birth cohort. We conducted multivariate linear analyses adjusted for gestational age at birth, sex of the child, age at follow-up, and cellular heterogeneity. We assessed the causal role of DNAm in the association between maternal glycemia and childhood outcomes, using mediation analysis. We found three CpGs associated with neonatal leptinemia (p ≤ 0.002). Of these, cg05136031 and cg15758240 were also associated with BMI (β = −2.69, p = 0.05) and fat distribution (β = −0.581, p = 0.05) at 3-years-old, respectively. Maternal glycemia was associated with DNAm at cg15758240 (β = −0.01, p = 0.04) and neonatal leptinemia (β = 0.19, p = 0.004). DNAm levels at cg15758240 mediates 0.8% of the association between maternal glycemia and neonatal leptinemia (p < 0.001). Our results support that DNAm regulation of the leptin pathway in response to maternal glycemia might be involved in programming adiposity in childhood

Identification of risk factors of childhood obesity: Role of epigenetic in the foetal programming of adiposity

L’obésité est aujourd’hui considérée comme un problème de santé majeure, promu au rang d’épidémie mondiale. Les prédictions de prévalence de l’obésité infantile sont encore plus qu’inquiétantes, rendant la découverte des facteurs étiologiques et mécanistiques essentielle à la mise sur pied de stratégies préventives et curatives. Bien que la sédentarité et l’alimentation, deux facteurs obésogènes, aient longtemps été nommées principales responsables de l’apparition de ce désordre métabolique, il est aujourd’hui estimé que la santé maternelle pourrait agir à titre de contributeur substantiel. L’exposition foetale à l’hyperglycémie maternelle en cours de grossesse compliquée par un diabète gestationnel est désormais acceptée comme un facteur de risque d’obésité infantile, mais les mécanismes moléculaires sous-jacents doivent encore être identifiés. La méthylation de l’ADN, une modification épigénétique permettant de réguler l’expression génique, pourrait être impliquée dans la programmation foetale de l’obésité infantile en réponse à une exposition à l’hyperglycémie maternelle. Le but de cette thèse est donc d’identifier les déterminants épigénétiques impliqués dans la programmation foetale de l’obésité infantile reliée au DG. Par conséquent, on a montré que que des approches par gènes candidats et panépigénomiques ont été réalisées. En premier lieu, des différences de méthylation dans les gènes candidats de la lipoprotéine lipase et de la leptine sont associées à l’adiposité dans l’enfance. Ces changements de méthylation de l’ADN pourraient être induits par des expositions à l’hyperglycémie maternelle durant la grossesse. En second lieu, le méthylome placentaire a été analysé à l’aide de micropuces de méthylation de l’ADN chez les 259 participants de la cohorte Gen3G. Ces analyses ont permis d’identifier des sites de méthylation de l’ADN et des régions génomiques différentiellement méthylées associées à l’adiposité dans l’enfance. Les niveaux de méthylation de l’ADN des CpG a également été associée à l’expression génique de FAM3C et TFAP2E, deux acteurs potentiels de la différenciation des cellules adipeuses au cours du développement foetal et/ou dans l’enfance. Ces résultats suggèrent que l’obésité infantile pourrait tirer, du moins en partie, son origine dans la réponse épigénétique à certaines perturbations métaboliques comme le diabète gestationnel et qui sont susceptibles d’induire l’accrétion excessive de masse adipeuse dans l’enfance.Abstract: Obesity is now considered an overwhelming health problem, particularly since it has been promoted to the stage of a global epidemic, with increasing prevalence in all age groups. Predictions of childhood obesity prevalence rates are more than worrying, making the discovery of causal etiological and mechanistic factors essential to developing preventive and curative strategies. Although sedentary lifestyle and obesogenic diet have long been identified as the main causes of this metabolic disorder, it is now known that maternal health could act as a substantial contributor. Foetal exposure to maternal hyperglycemia during pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus is now recognized as a risk factor for childhood obesity, but the underlying molecular mechanisms are yet to be identified. DNA methylation, an epigenetic modification known to regulate gene expression, may be involved in the foetal programming of childhood obesity in response to exposure to maternal hyperglycemia. The aim of this thesis was therefore to identify the epigenetic determinants involved in the foetal programming of childhood obesity in response to gestational diabetes. Accordingly, candidate gene and panepigenomic approaches have been carried out. First, placental epimutations with functional impacts in the candidate lipoprotein lipase and leptin genes have been associated with adiposity in childhood. These DNA methylation differences could be induced by early exposures to abnormal maternal blood glucose levels during pregnancy and these results were confirmed by mediation analyses in these two separate studies. Second, placental methyloma was analyzed for 259 participants in the Gen3G cohort. These analyses identified childhood adiposity-associated epimutations for 2 CpG, with confirmed results in an independent cohort (n=187). DNA methylation of these epimutations has also been associated with the transcriptional activity of the FAM3C and TFAP2E genes, potential actors in the differentiation of adipose cells commitment during foetal development or in childhood. Together, these results demonstrate that childhood obesity may be from foetal origin, at least in part, and that metabolic disturbances such as the gestational diabetes are likely to modulate body fat accretion in childhood via alterations in the DNA methylation profile

DNA methylation signature of interleukin 1 receptor type II in asthma

Interleukin 1 and its receptors are associated with allergic diseases such as asthma. In the present study, we measured DNA methylation at the IL1R1 and IL1R2 gene loci and assessed for associations with asthma-related phenotypes and gene expressions. We found that asthmatic and atopic individuals have higher IL1R2 promoter DNA methylation than control subjects. Additionally, we observed a negative correlation between DNA methylation at the IL1R2 promoter and IL1R2 mRNA expression. These results suggest for the first time that IL1R2 promoter DNA methylation is associated with its gene repression in allergic diseases such as asthma