Розробка та валідація методики визначення супровідних домішок у таблетках рибоксин

Riboxin (inosine) is used in medicine for treating cardiovascular diseases, so the number of dosage forms containing this substance as an active ingredient is constantly increasing at the Ukrainian pharmaceutical market. When developing quality control methods for a dosage form containing one active substance it is advisable to carry out tests on the presence of related impurities besides identification and assay tests. The article presents the data concerning development of the method for determination of related impurities (hypoxanthine, guanosine) in riboxine tablets using HPLC. The analysis was carried out using a HPLC column (125×4 mm i.d., 5 μm particles) filled with “Lichrospher 60 RP select B”sorbent. The mobile phase adjusted with the phosphate buffer to pH 3.5 was used. The UV detection was performed at 250 nm. The validation characteristics have been studied using the acceptance criteria for the tolerances of the content not more than 0.5% for each impurity, and they confirm specificity (the absence of the effect of excipients), linearity, precision (convergence), accuracy (Δz = 0.79≤max Δz = 5.0, δ = 0.21≤max δ = 0.26, a = 0.48, r = 0.99997>0.9976 for hypoxanthine, and Δz = 0.83≤max Δz = 5.0, δ = 0.17≤max δ = 0.28, a = 0.21, r = 0.99997>0.9976 for guanosine), and the application range for the method proposed.Рибоксин (инозин) применяют в медицинской практике для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому количество готовых лекарственных форм, содержащих в качестве активного фармацевтического ингредиента именно это вещество, на фармацевтическом рынке Украины постоянно растет. При разработке методик контроля качества на готовую лекарственную форму, содержащую одно действующее вещество, целесообразно кроме испытаний на идентификацию и количественное определение также проводить испытания на содержание сопутствующих примесей. В предлагаемой работе приводятся данные по разработке методики определения сопутствующих примесей (гипоксантин, гуанозин) рибоксина в таблетках с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Определение проводили на колонке размером 125×4 мм, заполненной сорбентом «Lichrospher 60 RP select B» с размером частиц 5 мкм, использовали подвижную фазу на основе фосфатного буферного раствора с рН 3,5 и УФ-детектирование при длине волны 250 нм. Изученные валидационные характеристики с использованием критериев приемлемости для допусков содержания не более 0,5% для каждой из примесей подтверждают специфичность (отсутствие влияния вспомогательных веществ), линейность, прецизионность (сходимость), правильность (Δz = 0.79≤max Δz = 5.0, δ = 0.21≤max δ = 0.26, a = 0.48, r = 0.99997 гипоксантина и Δz = 0.83≤max Δz = 5.0, δ = 0.17≤max δ = 0.28, a = 0.21, r = 0.99997 гуанозина) и диапазон применения предлагаемой методики.Рибоксин (інозин) застосовують у медичній практиці для лікування серцево-судинних захворювань, тому кількість готових лікарських форм, що містять як активний фармацевтичний інгредієнт саме цю речовину, на фармацевтичному ринку України постійно зростає. При розробці методик контролю якості на готову лікарську форму, що містить одну діючу речовину, доцільно окрім випробувань на ідентифікацію та кількісне визначення також проводити випробування на вміст супутніх домішок. У запропонованій роботі наводяться дані по розробці методики визначення супровідних домішок (гіпоксантин, гуанозин) рибоксину в таблетках з використанням методу високоефективної рідинної хроматографії. Визначення проводили на колонці розміром 125×4 мм, заповненій сорбентом «Lichrospher 60 RP select B» з розміром часток 5 мкм, використовували рухому фазу на основі фосфатного буферного розчину з рН 3,5 та УФ-детектування за довжини хвилі 250 нм. Вивчені валідаційні характеристики з використанням критеріїв прийнятності для допусків вмісту не більше 0,5% для кожної з домішок підтверджують специфічність (відсутність впливу допоміжних речовин), лінійність, прецизійність (збіжність), правильність (Δz = 0.79≤max Δz = 5.0, δ = 0.21≤max δ = 0.26, a = 0.48, r = 0.99997>0.9976 гіпоксантину та Δz = 0.83≤max Δz = 5.0, δ = 0.17≤max δ = 0.28, a = 0.21, r = 0.99997>0.9976 гуанозину) та діапазон застосування запропонованої методики

Валідація методики кількісного визначення гідрохлоротіазиду в екстемпоральних лікарських засобах

Extemporaneous preparations that contain hydrochlorothiazide are widely prescribed and used in different countries for treating adults and children. The feature of the preparation of such dosage forms is the use of substances and commercial drugs as a source of the active pharmaceutical ingredient.Aim. To validate the UV-spectroscopic assay method for determining hydrochlorothiazide in extemporaneous syrups and powders.Results and discussion. For method proposed the conditions of analysis, sample preparation and validation characteristics were determined. The samples of syrups and the powder were dissolved in 0.01 M sodium hydroxide solution and assessed by spectrophotometry in the ultraviolet region of light at the wavelength of 273 nm. The samples comply with the Beer-Lambert Bouguer law within the concentration range of 8 × 10-3-1.2 × 10-2 mg/ml with the the correlation coefficients ≥ 0.9992. The uncertainty of the methods was within the critical value of the error (the powder – 1.14 %, the syrup – 0.72 %) for both samples of the syrup containing the pure substance and commercial tablets. The assay method of hydrochlorothiazide in the extemporaneous preparations meets the acceptance criteria for the assay limits of ± 7.5 % and ± 10 % by such validation parameters as specificity, linearity, precision, accuracy within the range of 80-120 % of the nominal content.Experimental part. For research the volumetric glassware Class A, an UV-spectrophotometer (Thermoscientific Evolution 60S), analytical balances (AXIS ALN220), reagents and solvents corresponding to the requirements of the State Pharmacopoeia of Ukraine were used.Conclusions. The validation results have proven that the method can be reproduced correctly and is suitable for use in pharmaceutical analysis.Введение. Экстемпоральные лекарственные средства, содержащие гидрохлортиазид, достаточно часто прописываются врачами и используются в разных странах для лечения взрослых и детей. Особенностью приготовления таких лекарственных форм является использование как субстанций, так и лекарственных средств коммерческого производства в качестве источника активного фармацевтического ингредиента.Целью исследования является валидация методики количественного определения гидрохлортиазида методом УФ-спектрофотометрии в экстемпорально приготовленных сиропах и порошках.Результаты и их обсуждение. Для предложенной методики были определены условия анализа, пробоподготовка и валидационные характеристики. Образцы сиропов и порошка растворяли в 0,01 М растворе натрия гидроксида и оценивали спектрофотометрически в ультрафиолетовой области света при длине волны 273 нм. Образцы соответствуют закону Бугера-Ламберта-Бера в диапазоне концентраций 8 × 10-3-1,2 × 10-2 мг/мл, коэффициенты корреляции – ≥ 0,9992. Неопределенность методов не превышает пределов критического значения погрешности (порошок – 1,14 %, сироп – 0,72 %) для обоих образцов сиропа, содержащих субстанцию и коммерческие таблетки. Исследуемая методика количественного определения гидрохлортиазида в экстемпоральных лекарственных средствах соответствует критериям приемлемости для диапазонов определения ± 7,5 % и ± 10 % по валидационным характеристикам: специфичность, линейность, прецизионность, точность в пределах 80-120 % от номинального содержания.Экспериментальная часть. Для исследований использовали мерную посуду класса А, УФ-спектрофотометр (Thermoscientific Evolution 60S), аналитические весы (AXIS ALN220), реактивы та растворители, которые отвечают требованиям Государственной фармакопеи Украины.Выводы. Результаты проверки показали, что методика может быть правильно воспроизведена и подходит для использования в фармацевтическом анализе.   Екстемпоральні лікарські засоби, що містять гідрохлоротіазид, досить часто прописуються лікарями та використовуються у різних країнах для лікування дорослих і дітей. Особливістю виготовлення таких лікарських форм є використання як субстанцій, так і лікарських засобів комерційного виробництва у якості джерела активного фармацевтичного інгредієнта.Метою дослідження є валідація методики кількісного визначення гідрохлоротіазиду методом УФ-спектрофотометрії в екстемпорально виготовлених сиропах і порошку. Результати та їх обговорення. Для запропонованої методики були визначені умови аналізу, пробопідготовка і валідаційні характеристики. Зразки сиропів і порошку розчиняли в 0,01 М розчині натрію гідроксиду і оцінювали спектрофотометрично в ультрафіолетовій області світла за довжини хвилі 273 нм. Зразки відповідають закону Бугера-Ламберта-Бера в діапазоні концентрацій 8 × 10-3-1.2 × 10-2 мг/мл, коефіцієнти кореляції – ≥ 0.9992. Невизначеність методів не перевищує меж критичного значення похибки (порошок – 1,14 %, сироп – 0,72 %) для обох зразків сиропу, що містять субстанцію і комерційні таблетки. Досліджувана методика кількісного визначення ідрохлоротіазиду в екстемпоральних лікарських засобах відповідає критеріям прийнятності для діапазонів визначення ± 7,5 % і ± 10 % за валідаційними характеристиками: специфічність, лінійність, прецизійність, точність – у межах 80-120 % від номінального вмісту.Експериментальна частина. Для дослідження використовували мірний посуд класу А, УФ-спектрофотометр (Thermoscientific Evolution 60S), аналітичні ваги (AXIS ALN220), реактиви та розчинники, які відповідають вимогам Державної фармакопеї України.Висновки. Результати перевірки показали, що методика може бути правильно відтворена і підходить для використання у фармацевтичному аналізі

Mechanical properties of weld joints of high-strength steel under dynamic loading

The paper represents a computational model for predicting the mechanical behavior of welded joints in steel constructions under dynamic load, taking into account the change in the properties of the steel in the welding zone. Plastic deformation localization and formation of cracks in welded joints subjected to tensile loading have been studied numerically. Numerical modeling confirms that the model proposed in the work can predict the strength and mechanical behavior of welded joints in steel constructions in a wide range of strain rates, taking into account the phase and granular structure in the weld area. The results confirm that residual stresses of ~ 100–150 MPa do not significantly affect the formation of the fracture zone in arc welded joints of 09G2S steel subjected to dynamic loading. Fracture of considered welded joints exhibits ductile behavior at initial temperature of 295K and high strain rates. The results have shown that mesoscopic cracks nucleate in the heat-affected zone at effective strains above 12%

Ultra-fast vortex motion in dirty Nb-C superconductor with a close-to-perfect edge barrier

The ultra-fast dynamics of superconducting vortices harbors rich physics generic to nonequilibrium collective systems. The phenomenon of flux-flow instability (FFI), however, prevents its exploration and sets practical limits for the use of vortices in various applications. To suppress the FFI, a superconductor should exhibit a rarely achieved combination of properties: weak volume pinning, close-to-depairing critical current, and fast heat removal from heated electrons. Here, we demonstrate experimentally ultra-fast vortex motion at velocities of 10-15 km/s in a directly written Nb-C superconductor in which a close-to-perfect edge barrier orders the vortex motion at large current values. The spatial evolution of the FFI is described using the edge-controlled FFI model, implying a chain of FFI nucleation points along the sample edge and their development into self-organized Josephson-like junctions (vortex rivers). In addition, our results offer insights into the applicability of widely used FFI models and suggest Nb-C to be a good candidate material for fast single-photon detectors.Comment: 12 pages, 7 page

Moving flux quanta cool superconductors by a microwave breath

Almost any use of a superconductor implies a nonequilibrium state. Remarkably, the non-equilibrium states induced by a microwave stimulus and the dynamics of magnetic flux quanta (Abrikosov vortices) can give rise to strikingly contrary effects: A sufficiently high-power electromagnetic field of GHz frequency can stimulate superconductivity, whereas fast vortex motion can trigger an instability abruptly quenching the superconducting state. Here, we advance or delay such dynamical quenching of the vortex state in Nb thin films by tuning the power and frequency of the microwave ac stimulus added to a dc bias current. The experimental findings are supported by time-dependent Ginzburg-Landau simulations and they can be explained qualitatively based on a model of "breathing mobile hot spots", implying a competition of heating and cooling of quasiparticles along the trajectories of moving fluxons whose core sizes vary in time. In addition, we demonstrate universality of the stimulation effect on the thermodynamic and transport properties of type II superconductors.Comment: 11 pages. 7 figure

Одержання фармакопейного стандартного зразка ізопропілового естеру мигдальної кислоти

In accordance with the requirements of the International Council on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) each monograph for a drug must include the test for related impurities. Impurities in a medicinal product may appear as initial, intermediate or side products of the synthesis and during storage.Aim. To obtain the impurity of the pregabalin substance – a high-purity isopropyl ester of mandelic acid in order to provide the domestic pharmaceutical market with the pharmacopoeial reference sample of the State Pharmacopoeia of Ukraine (RS SPhU) in the framework of the program for import substitution of reference samples.Materials and methods. To obtain RS SPhU of the mandelic acid isopropyl ester the traditional methods of organic synthesis, X-ray diffraction analysis, 1H and 13C NMR-spectroscopy, absorption spectrophotometry in the infrared region, thermogravimetry, the capillary method for determining the melting point, thin-layer and liquid chromatography were used, determination of water was performed by K. Fischer titration.Results and discussion. The simple method for the synthesis of 1-methylethyl-(2RS)-2-hydroxy-2-phenylacetate with mandelic acid and 2-propanol in the presence of catalytic amounts of inorganic acids, as well as its subsequent purification with a final yield of over 90 % have been proposed.Conclusions. As a result of the study isopropyl ester of mandelic acid has been synthesized, and the effective method of its purification providing a high degree of purity of the target compound has been selected. By its characteristics the substance obtained fully complies with the requirements of the LGC international certificate as a RS and can be used for the qualitative and quantitative determination of a related impurity in the pregabalin substance. В соответствии с условиями Международного совета по согласованию технических требований к лекарственным средствам (ICH) в каждую монографию на лекарственное средство необходимо включать тест на испытание сопутствующих примесей. Примеси в лекарственном средстве могут появляться как исходные, промежуточные или побочные продукты синтеза, так и при хранении. Цель работы – получить примесь субстанции прегабалина – изопропиловый эфир миндальной кислоты высокой чистоты для обеспечения отечественного фармацевтического рынка фармакопейным стандартным образцом Государственной фармакопеи Украины (ФСО ГФУ) в рамках программы импортозамещения стандартных образцов (СО).Материалы и методы. Для получения ФСО ГФУ изопропилового эфира миндальной кислоты использовали традиционные методы органического синтеза, рентгеноструктурный анализ, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопию, абсорбционную спектрофотометрию в инфракрасной области, термогравиметрию, капиллярный метод определения температуры плавления, тонкослойную хроматографию и жидкостную хроматографию, а определение воды проводили титрованием полумикрометодом по К. Фишеру.Результаты и их обсуждение. Предложен простой в исполнении метод синтеза 1-метилетил-(2RS)-2-гидрокси-2-фенилацетата из миндальной кислоты и 2-пропанола в присутствии каталитического количества неорганических кислот, а также его последующей очистки с конечным выходом более 90 %.Выводы. В результате исследования синтезирован изопропиловый эфир миндальной кислоты и подобран эффективный метод его очистки, который обеспечивает высокую степень чистоты целевого продукта. По своим характеристикам полученное вещество полностью соответствует требованиям, предъявляемым к нему международным сертификатом LGC как к ФСО и может быть использовано для качественного и количественного определения сопутствующей примеси в субстанции прегабалина.Відповідно до умов Міжнародної ради з узгодження технічних вимог до лікарських засобів (ICH) до кожної монографії на лікарський засіб необхідно включати тест на випробування супутніх домішок. Домішки у лікарському засобі можуть з’являтися як вихідні, проміжні чи побічні продукти синтезу, так і при зберіганні. Мета роботи – одержати домішку субстанції прегабаліну – ізопропіловий естер мигдальної кислоти високої чистоти для забезпечення вітчизняного фармацевтичного ринку фармакопейним стандартним зразком Державної фармакопеї України (ФСЗ ДФУ) в рамках програми імпортозаміщення стандартних зразків (СЗ). Матеріали та методи. Для одержання ФСЗ ДФУ ізопропілового естеру мигдальної кислоти використовували традиційні методи органічного синтезу, рентгеноструктурний аналіз, 1Н та 13С ЯМР-спектроскопію, абсорбційну спектрофотометрію в інфрачервоній області, термогравіметрію, капілярний метод визначення температури плавлення, тонкошарову та рідинну хроматографію, а визначення води проводили титруванням за методом К. Фішера.Результати та їх обговорення. Запропонований простий у виконанні метод синтезу 1-метилетил-(2RS)-2-гідрокси-2-фенілацетату з мигдальної кислоти і 2-пропанолу в присутності каталітичної кількості неорганічних кислот, а також його наступного очищення з кінцевим виходом понад 90 %. Висновки. У результаті дослідження синтезовано ізопропіловий естер мигдальної кислоти та підібрано ефективний метод його очищення, який забезпечує високий ступінь чистоти цільової сполуки. За своїми характеристиками одержана речовина повністю відповідає вимогам, що висуваються до неї міжнародним сертифікатом LGC як до ФСЗ, та може бути використана для якісного та кількісного визначення супровідної домішки в субстанції прегабаліну.

Використання методу ВЕРХ для кількісного визначення цетилпіридинію гексафлуоросилікату у стоматологічному гелі

Cetylpyridinium hexafluorosilicate has been proposed as a caries preventive and antibacterial agent for use as a gel for oral application, which requires development of quality control methods.Aim. To develop the method for the quantitative determination of cetylpyridinium hexafluorosilicate in a dosage form using HPLC.Materials and methods. The object of the study is the experimental dosage form – a gel proposed for use in dental practice. The research method is HPLC.Results and discussion. The method for the quantitative determination of the active component, which allows determining cetylpyridinium hexafluorosilicate in the gel in the presence of excipients of the dosage form, has been developed. It is recommended to carry out this determination by the HPLC method using the column of 150 × 4.6 mm in size filled with octadecyl silica gel for chromatography, the sorbent particle size of 3.5 μm, a mixture of perchlorate buffer solution (pH 3.0) and acetonitrile (30 : 70) as a mobile phase and UV detection at the wavelength of 254 nm.Conclusions. The conditions of the chromatographic study by the HPLC method proposed provide sufficient selectivity for the quantitative determination of cetylpyridinium hexafluorosilicate in the dosage form, and it has been confirmed by studying the validation characteristics of the method.Цетилпиридиния гексафторосиликат предложен в качестве кариес-профилактического и антибактериального средства для применения в виде геля для оральных аппликаций, для которого необходима разработка методик контроля качества. Цель работы. Разработка методики количественного определения цетилпиридиния гексафторосиликата методом ВЭЖХ в лекарственной форме.Материалы и методы. Объектом исследования является экспериментальная лекарственная форма гель, предлагаемая для использования в стоматологической практике. Метод исследования – ВЭЖХ.Результаты и их обсуждение. В ходе исследования разработана методика количественного определения действующего компонента, позволяющая определять цетилпиридиния гексафторосиликат в геле в присутствии вспомогательных веществ лекарственной формы. Определение рекомендовано проводить методом ВЭЖХ на колонке размером 150 ×4,6 мм, заполненной силикагелем октадецилсилильным для хроматографии с размером зерен сорбента 3,5 мкм с использованием в качестве подвижной фазы смеси перхлоратного буферного раствора рН 3,0 и ацетонитрила (30 : 70), УФ-детектирование при длине волны 254 нм. Выводы. Предложенные условия хроматографического исследования методом ВЭЖХ обеспечивают достаточную селективность количественного определения цетилпиридиния гексафторосиликата в лекарственной форме, что подтверждено изучением валидационных характеристик методики.Цетилпіридинію гексафлуоросилікат запропонований як карієс-профілактичний та антибактеріальний засіб для застосування у вигляді гелю з метою оральних аплікацій, який потребує розробки методик контролю якості.Мета роботи. Розробка методики кількісного визначення цетилпіридинію гексафлуоросилікату методом ВЕРХ у лікарській формі.Матеріали та методи. Об’єктом дослідження є експериментальна лікарська форма гель, запропонована для використання у стоматологічній практиці. Метод дослідження – ВЕРХ.Результати та їх обговорення. У ході дослідження розроблена методика кількісного визначення діючого компоненту, яка дозволяє визначити цетилпіридинію гексафлуоросилікат у гелі у присутності допоміжних речовин лікарської форми. Визначення рекомендовано проводити методом ВЕРХ на колонці розміром 150 ×4,6 мм, заповненій силікагелем октадецилсилільним для хроматографії з розміром зерен сорбенту 3,5 мкм з використанням як рухомої фази суміші перхлоратного буферного розчину рН 3,0 і ацетонітрилу (30 : 70) та УФ-детектуванням за довжини хвилі 254 нм. Висновки. Запропоновані умови хроматографічного дослідження методом ВЕРХ забезпечують достатню селективність кількісного визначення цетилпіридинію гексафлуоросилікату у лікарській формі, що підтверджено вивченням валідаційних характеристик методики