Long-term trends and large-scale spatial variability of new particle formation in continental boundary layer

Atmospheric aerosol particles affect our lives in various ways. One of the largest sources of aerosols is their formation in the atmosphere via nucleation from precursor vapours. These new particle formation (NPF) events have been observed to occur globally. The climatic effects of secondary aerosol are among the largest uncertainties limiting our scientific understanding of future and past climate changes. Characterizing the processes controlling the formation and growth of aerosols is crucial in order to estimate their effects on air quality, human health, and eventually, global climate. The work presented in this thesis is based on measurements of aerosol formation under various conditions at 12 field sites across Europe, as well as long-term, comprehensive observations of aerosol properties at a boreal forest site in Finland. The results show that new particle formation is a frequent phenomenon at both clean background and polluted Central European sites. On the sites where measurements of both charged and neutral particles were performed, the total particle formation rates at 2 nm size varied in the range 0.9 32 cm-3 s-1, whereas the charged particle formation rates were on the order of 0.05 0.16 cm-3 s-1. Further evidence of the minor role of ions in continental boundary layer particle formation was obtained from the long-term observations, which did not show any connection between variation in the galactic- cosmic-ray-induced ionization and new particle formation. In confirmation of earlier observations, sulphuric acid was found to be closely connected to particle formation rates, but to have only a minor role in their subsequent growth. At the boreal forest site, a long-term decreasing trend in the concentrations of sulphuric acid and aerosol particles was observed, whereas the particle formation and growth rates had a slight increasing trend. Finally, a proxy for the global distribution of nucleation-mode particle concentrations based on satellite data was developed. The results of this thesis give tools to quantify the source rate of atmospheric aerosol from new particle formation in various environments. The characteristics of particle formation determined in this thesis can be used in global models to evaluate the climatic effects of NPF events. The results support previous observations of atmospheric NPF, and give significant new results in particular about the role of ions in NPF in various environments, and the long-term changes in NPF.Maapallon ilmakehässä on lukuisten kaasujen lisäksi vaihtelevia määriä pienhiukkasia, joiden koko ulottuu muutamien nanometrien molekyyliklustereista aina kymmeniin mikrometreihin saakka. Pienhiukkasten pitoisuudet, koko ja koostumus vaihtelevat merkittävästi eri ympäristöjen välillä. Ilmakehän pienhiukkasilla on paitsi paikallisia vaikutuksia ilmanlaatuun ja ihmisten terveyteen, myös suuri rooli maapallon ilmastolle. Ne absorboivat ja sirottavat suoraan auringosta tulevaa säteilyä sekä asettuessaan lumi- ja jääpinnoille voivat muuttaa niiden heijastavuutta. Pienhiukkasten määrällä ja ominaisuuksilla on vaikutusta pilvien muodostumiseen ja siten epäsuorasti pilvien elinikään ja niiden heijastamaan auringon säteilyn määrään. Hiukkasten kokonaisvaikutuksen maapallon ilmastoon arvioidaan olevan viilentävä ja siten nykyistä ilmastonmuutosta hidastava. Tähän arvioon liittyy kuitenkin suuri epävarmuus johtuen pienhiukkasiin liittyvien lukuisten prosessien ja palautemekanismien puutteellisesta ymmärtämisestä. Yksi merkittävä pienhiukkasten lähde on niiden synty ilmakehän höyryistä nukleaation eli kaasu-hiukkas muuntuman kautta. Tässä väitöskirjatyössä on tutkittu ilmakehän pienhiukkasmuodostusta eri puolilla Eurooppaa tehtyjen mittausten avulla. Mittausten avulla saatiin tietoa hiukkasmuodostuksen yleisyyteen vaikuttavista tekijöistä, hiukkasten muodostumis- ja kasvunopeuksista sekä hiukkasten sähkövarauksen vaikutuksesta niiden muodostumiseen. Keski-Suomessa sijaitsevalla Hyytiälän mittausasemalla tehtyjen pitkäkestoisten pienhiukkasmittausten perusteella pystyttiin arvioimaan hiukkasmuodostuksen pitkän aikavälin muutoksia ja tähän vaikuttavia tekijöitä. Lisäksi kehitettiin satelliittimittauksia hyödyntävä yksinkertainen malli hiukkasmuodostuksen maapallonlaajuisen esiintyvyyden ja merkittävyyden arviointiin. Kaikki tämä tieto auttaa kehittämään ilmastomalleja entistä tarkemmiksi ja pienentämään niiden antamien ennusteiden epävarmuutta

Vaccine safety surveillance with self-controlled study designs

Kaikilla lääkkeillä, rokotteet mukaanlukien, voi olla odottamattomia vaikutuksia. Rokotteiden epätoivottuja vaikutuksia kutsutaan haittavaikutuksiksi. Harvinaisia haittavaikutuksia ei välttämättä havaita ennen lisensointia tehdyissä tutkimuksissa ja siksi rokotteisiin liittyviä riskejä on syytä seurata myös lisensoinnin jälkeen. Tämä Pro gradu -tutkielma esittelee rokotteiden turvallisuustarkkailuun suunnitellun tilastollisen menetelmän, jonka avulla rokotteiden turvallisuutta voidaan tarkkailla lähes reaaliajassa hyödyntäen elektronisessa muodossa tallennettuja terveysaineistoja. Elektroniseen terveysaineistoon pohjautuvassa turvallisuustarkkailussa haittavaikutukset operationalisoidaan hoitokäynteihin liittyvien diagnoosikoodien perusteella. Turvallisuustarkkailussa tutkitaan epäiltyjä, biologisesti mahdollisia kausaaliyhteyksiä rokotteen ja haittavaikutuksen välillä. Näihin yhteyksiin liittyvää informaatiota kutsutaan turvallisuussignaaleiksi. Rokotteiden turvallisuustarkkailu on havaintopohjainen tutkimus, johon voidaan soveltaa erilaisia epidemiologisia tutkimusasetelmia. Rokotusten suosio, valinnaisuus ja muutokset diagnoosikoodien käytössä aiheuttavat haasteita yleisesti käytössä oleville kohorttitutkimuksille. Itsekontrolloidut tutkimusasetelmat, kuten self-controlled case-series (SCCS), poistavat ajasta riippumattomat sekoittavat tekijät ja ovat siksi usein sopivampia rokotteiden riskien tutkimiseen. Tämä työ esittelee sekä yksinkertaisen että yleisemmän version SCCS-menetelmästä. Turvallisuustarkkailumenetelmä sisältää päätössäännön turvallisuussignaalin tuottamisesta. Luonnollisina tavoitteina on kontrolloida virheellisten päätösten määrää ja tuottaa signaali mahdollisimman nopeasti silloin, kun rokotteen ja haittavaikutuksen välillä on yhteys. Nämä tavoitteet saavuttavat päätössäännöt voidaan johtaa tilastollisen hypoteesitestauksen avulla. Työni esittelee rokotteiden turvallisuustarkkailuun suunnitellun hypoteesintestausmenetelmän maximized probability ratio test (maxSPRT) sekä sen itsekontrolloituun tutkimusasetelmaan perustuvan BmaxSPRT-variantin. BmaxSPRT-menetelmässä tutkitaan hypoteeseja liittyen haittavaikutusten esiintyvyyteen määritellyissä riski- ja kontrolli-periodeissa. Työssäni kuvaan eksplisiittisesti BmaxSPRT-menetelmään liittyvän koeasetelman ja päätössäännöt. Toteuttamiskelpoisuuden osoitukseksi sovellan BmaxSPRT-menetelmää retrospektiivisesti suomalaiseen rekisteriaineistoon. Sovelluksessa tutkin kolmen rokotteen; tuhkarokko-sikotautu-vihurirokko (MPR), pneumokokki (PCV) ja rotavirus (Rota), yhteyttä kuumekouristuksiin. Sovelluksessa BmaxSPRT-menetelmä tuotti odotetun signaalin MPR-rokotteeseen liittyen. Kuumekouristusten esiintyvyys on korkeampi 0-13 päivää MRP-rokotteella rokottamisen jälkeen verrattuna 14-41 päivää rokottamisen jälkeen (relative rate RR = 1.59). PCV-rokotteeseen liittyen tulokset eivät ole ratkaisevia ja sovellus korostaa tarkemman tutkimuksen tarvetta PCV-rokotteen ja kuumekouristusten yhteydestä. Työssäni analysoin myös BmaxSPRT-menetelmän sensitiivisyyttä riski- ja kontrolli-periodien valinnalle. Analyysi korostaa periodien valinnan tärkeää roolia osoittamalla huonojen valintojen yhteyden menetelmän voiman vähenemiseen.All pharmaceutical products, including vaccines, can increase the risk of some undesired medical occurences (adverse events). Evaluating these risks post-licensure is essential for evaluating the safety of vaccines, since rare adverse events might go undetected in pre-licensure studies. This thesis introduces and applies a method for vaccine safety surveillance, suitable for monitoring the safety of vaccines in near real-time, utilizing electronic health care records. Adverse events are operationalized by diagnosis codes related to health care visits. Vaccine safety surveillance studies suspected, biologically plausible causal relationships between a vaccine and an adverse event. Information regarding such relationships are called safety signals. Safety surveillance can be seen as an observational study for which different study designs could be used. The popularity of vaccination, self-selection and changes in diagnosis coding practises, along with other possible sources of bias, present challenges for commonly used cohort designs. Self-controlled study designs such as the self-controlled case series (SCCS) eliminate time-invariant confounders and are therefore often more suitable for evaluating vaccine risks. This thesis introduces both a simple and a more general version of SCCS and explicitly describes the assumptions related to the method. A vaccine safety surveillance method involves a decision rule for generating safety signals. Natural goals of a safety surveillance method are to control the rates of false positive and false negative signals, as well as to generate a signal as soon as possible when an association between the vaccine and the adverse event exists. Statistical hypothesis testing can be used to derive the decision rules. This thesis describes the maximized sequential probability ratio test (maxSPRT), a hypothesis testing method designed for vaccine safety surveillance. Binomial maxSPRT (BmaxSPRT) is a variant of maxSPRT based on a self-controlled study design such as the SCCS. The BmaxSPRT method addresses hypotheses concerning the relative incidence of adverse events during specified risk and control periods. The derivation of the decision rules for BmaxSPRT, including the computation of critical values, is described in detail both mathematically and algorithmically in this work. As a proof-of-concept BmaxSPRT is retrospectively applied to Finnish register data. The relationships between the incidence of febrile seizures and three childhood vaccines, Measles-Mumps-Rubella (MMR), Pneumococcal (PCV) and the Rota virus vaccination (Rota) are studied. BmaxSPRT generated an expected safety signal related to MMR; the incidence rate of febrile seizures was higher during a period 0­­-13 days following MMR vaccination compared to a period 14-41 days following vaccination (relative rate RR = 1.59 at the time of signal). Results for PCV are inconclusive and the experiment highlights the need for more in depth analysis regarding PCV vaccinations and febrile seizures. The sensitivity of BmaxSPRT to the specifications of the risk and control periods is also studied in this thesis. The sensitivity analysis highlights the importance of careful consideration of the risk and control periods by quantifying the loss of power due to poor choices

A study of rhodopsin as a potential phospholipid scramblase

Transbilayer phospholipid transfer (flip–flop) is a vital process for all cellular life. This intrinsically slow process is facilitated by integral membrane proteins called flippases and scramblases, which lower the free energy barrier to such a level that phospholipid flip–flop can rapidly occur either with help of external energy sources such as ATP or by thermal fluctuations alone. The existence of flippases has been known for some time, but the identities of the phospholipid translocators are still unknown. The existence of scramblases is less clear, since only related gene sequences have been identified so far. Also, the mechanisms by which phospholipids carry out flip–flops are yet to be identified. Further knowledge on scramblase activities could be helpful in understanding and preventing many diseases. For instance, programmed cell death begins when phosphatidylserine flips in an uncontrollable manner from the cytosolic leaflet to the extracellular side and this process is assumed to take place due to certain membrane proteins. This event in turn creates a signal for extracellular phagocytes by marking the cell for apoptosis. Apoptotic cells are often linked to tumor progression in which it is suggested that mutations in the scramblase genes can facilitate cancer growth. Proper scramblase activation during cancer progression could be used to remove harmful cells. Recent experimental studies have suggested that opsin, one of the G protein- coupled receptors found in photoreceptor cells of the retina, is a phospholipid flip- pase and its counterpart rhodopsin could be a possible scramblase. The purpose of this thesis is to use atomistic molecular dynamics simulations to examine the phos- pholipid scrambling properties of rhodopsin. The results can be used as a basis for further research regarding the subject. The possible flipping routes are investigated using steered MD simulations, and the free energy differences along the translocation paths are calculated by the umbrella sampling method. The results show that rhodopsin significantly lowers the free energy barrier of the membrane, thus functioning as a flippase. The observed flip–flop route taken by the phospholipids is located near the surface of rhodopsin

Molecular Mechanisms of Selected Disease-Linked Proteins Studied Through Atomistic Molecular Dynamics Simulations

Kalvoproteiinit ovat aminohappoketjuista muodostuvia monimutkaisia komplekseja, joilla on tärkeä rooli solujen ylläpidossa. Jotta proteiini pystyisi toteuttamaan tehtävänsä kalvossa, sen muodostaman aminohappoketjun täytyy ensin laskostua oikeanlaiseen muotoon. Kalvoproteiinien toiminta heikkenee usein monien sairauksien johdosta. Heikentävinä tekijöinä saattavat toimia muun muassa mutaatiot proteiinin geenissä. Tämän seurauksena tietyt aminohapot proteiinissa saattavat muuttua toisiksi, vaikuttaen siten proteiinin rakenteeseen ja dynamiikkaan. Kalvoproteiinit ovat kooltaan pieniä, joten niiden toimintamekanismien ja dynamiikan tutkiminen molekyylitasolla perinteisin menetelmin on vaikeaa. Perinteiset pienen kokoluokan tutkimusongelmat voidaan kiertää käyttämällä atomitason molekyylidynamiikkasimulaatioita, joissa kalvoproteiinisysteemejä tutkitaan laskennallisesti. Proteiinien rakenteellisen dynamiikan ymmärtäminen atomitasolla voi olla hyödyllistä esimerkiksi lääkekehityksessä, jolloin lääkkeillä voitaisiin pyrkiä korjaamaan vaurioituneita proteiineja. Tässä väitöskirjassa perehdymme kahteen hyvin erityyppiseen kalvoproteiiniin ja tutkimme niiden natiivitilojen dynamiikkaa sekä toimintamekanismeja atomitasolla. Tarkoituksenamme on löytää mahdollisia syyseuraussuhteita niiden toiminnan katkeamisen ja siitä aiheutuvien sairausten välillä. Väitöskirjan ensimmäinen osa koskee kalvoproteiinia P2, joka on yksi ääreishermostonmyeliinitupen yleisimpiä proteiineja. Viimeaikaiset tutkimukset ovat yhdistäneet tietyt tämän proteiinin geenimutaatiot erääseen periytyvään myeliiniä hajottavaan sairauteen. Muiden mutaatioiden on havaittu vaikuttavan proteiinin aktiivisuuteen toisilla tavoilla. Me tutkimme P2-proteiinia ja useita sen pistemutatoituja variantteja atomitasolla saadaksemme lisää tietoa sen dynaamisista ominaisuuksista ja nähdäksemme, miten pistemutaatiot vaikuttavat näihin ominaisuuksiin. Löysimme vihjeitä siitä, kuinka tämä muuttunut aktiivisuus saattaisi aiheuttaa myeliinikatoa heikentämällä proteiinin kalvonsitomisominaisuuksia. Löysimme myös mekanismin, jolla tämän proteiinin tynnyrimäinen rakenne pääsee aukeamaan tavalla, jonka voi yleistää muihinkin samantyyppisiin proteiineihin. Tämä osa tutkimuksesta on tehty yhteistyössä kokeellisen ryhmän kanssa, joten pystyimme muodostamaan laajan ja kattavan kuvan kyseisen proteiinin toimintaperiaatteista. Väitöskirjan toinen osa käsittelee rodopsiinia, silmässä sijaitsevaa G-proteiini-kytkentäistä reseptoria (GPCR). Rodopsiinin on viimeaikoina havaittu omaavan tiettyjä skramblaasiproteiinin ominaisuuksia – se kykenee nopeuttamaan lipidien siirtymistä solukalvon läpi, mikä on solun toiminnan kannalta elintärkeää. Skramblaasiproteiineja löytyy lähes jokaisesta solun kalvorakenteesta, mutta niiden toimintamekanismit ovat siitä huolimatta edelleen hämärän peitossa. Väärin toimivien skramblaasien on myös havaittu aiheuttavan useita vaarallisia sairauksia. Tutkimme atomitasolla mekanismia, jolla tämä prosessi toimii. Havaitsimme lipidien siirtymisen tapahtuvan spontaanisti rodopsiinin pinnalla tavalla, joka ei ole riippuvainen lipidin pääryhmästä. Mekanismin toimintaperiaate on sellainen, jonka voisi yleistää käsittämään muitakin GPCR-tyypin proteiineja niiden tyypillisestä rakenteesta johtuen.Membrane proteins are complexes formed of long chains of amino acids capable of carrying out various functions in cellular life. Correct folding of the protein structure is relevant for its function, the folding patterns arising from the amino acid sequence. Membrane proteins are also primary targets for many diseases, their function being inhibited by factors such as mutations in the gene encoding the protein sequence. As a result, certain amino acids in the sequence may be point mutated, often with unpleasant consequences to the protein function. Due to the small scale of membrane proteins and their primary interaction partners, lipids and ions, observing the molecular mechanisms and dynamics of protein function can be impossible by traditional experimental measurements. Here, we are able to bypass the visual limit by employing atomistic molecular dynamics simulations in order to study the properties of these membrane proteins. Understanding the dynamics of proteins at the atomistic level can be beneficial for pharmaceutical development as drugs targeting membrane proteins are cures for many diseases. Our goal in this Thesis is to explore two different types of membrane proteins, to study the dynamics and molecular mechanisms of their native states at an atomistic level, and to employ various computational methods to establish potential links between their function and related diseases. The first part of this Thesis focuses on P2, a major protein of the myelin sheath of the peripheral nervous system, active in stacking myelin leaflets together. Certain mutations in the gene encoding P2 have been connected with an inherited demyelinating disease, while other mutations have been found to affect P2 activity in other ways. We performed sets of simulations on the P2 wild type and a number of its point mutated variants in order to gain insight on its structural dynamics at an atomistic level, and found the point mutants to alter its properties. The results also provide clues on how the changed activity is related to the demyelinating diseases. We also discovered a mechanism for the opening of the P2 barrel structure, suggesting a similar mechanism for other fatty acid binding proteins as well. The research was conducted alongside an experimental group allowing us to produce a wide and thorough study on the protein function. The second part of this Thesis focuses on rhodopsin, a G protein-coupled receptor (GPCR) of the visual transduction cycle. Recent studies have found rhodopsin to be a possible scramblase – to rapidly facilitate lipid translocation between the two membrane leaflets, which is an essential element of cellular physiology. Scramblases are found in nearly every cellular membrane, yet the mechanisms behind their function have remained unknown at a molecular level. Their dysfunction has also been linked to a number of severe diseases. We extensively studied the molecular mechanisms with which rhodopsin is able to create an energetically favorable environment for scramblase-assisted lipid flip–flop and found its properties to be non-selective regarding the lipid headgroup. The mechanism functioned in a manner that could be generalized to other GPCRs as well

Understanding the role of lipids in signaling through atomistic and multiscale simulations of cell membranes

Peer reviewe

ennemi : Non-linear correlation detection with mutual information

We present ennemi, a Python package for correlation analysis based on mutual information (MI). MI is a measure of relationship between variables. Unlike Pearson correlation it is valid also for non-linear relationships, yet in the linear case the two are equivalent. The effect of other variables can be removed like with partial correlation, with the same equivalence. These features make MI a better correlation measure for exploratory analysis of many variable pairs. Our package provides methods for common correlation analysis tasks using MI. It is scalable, integrated with the Python data science ecosystem, and requires minimal configuration. (C) 2021 The Authors. Published by Elsevier B.V.Peer reviewe

Non-invasive home telemonitoring in patients with decompensated heart failure: a systematic review and meta-analysis

cited By 0We planned this systematic review and meta-analysis to study an estimate of the effect of non-invasive home telemonitoring (TM) in the treatment of patients with recently decompensated heart failure (HF). A systematic literature search was conducted in the Medline, Cinahl, and Scopus databases to look for randomized controlled studies comparing TM with standard care in the treatment of patients with recently decompensated HF. The main outcomes of interest were all-cause hospitalizations and mortality. Eleven original articles met our eligibility criteria. The pooled estimate of the relative risk of all-cause hospitalization in the TM group compared with standard care was 0.95 (95% CI 0.84-1.08, P = 0.43) and the relative risk of all-cause death was 0.83 (95% CI 0.63-1.09, P = 0.17). There was significant clinical heterogeneity among primary studies. HF medication could be directly altered in three study interventions, and two of these had a statistically significant effect on all-cause hospitalizations. The pooled effect estimate of TM interventions on all-cause hospitalizations and all-cause death in patients with recently decompensated heart failure was neutral.Peer reviewe

Digoksiini - onko näyttöä, entä käyttöä?

Tutkimusnäyttö digoksiinista on selvästi puutteellista, mutta ennustehyötyä siitä ei näytä olevan. Sekä eteisvärinäpotilaan kammiovasteen hidastamiseen että systoliseen vajaatoimintaan on tarjolla tehokkaampia lääkkeitä. Vajaatoimintapotilaalla käytössä ollutta digoksiinihoitoa ei silti nykytiedon valossa kannata lopettaa ilman erityistä syytä