Development of HDAC Inhibitors Exhibiting Therapeutic Potential in T-Cell Prolymphocytic Leukemia

Epigenetic targeting has emerged as an efficacious therapy for hematological cancers. The rare and incurable T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) is known for its aggressive clinical course. Current epigenetic agents such as histone deacetylase (HDAC) inhibitors are increasingly used for targeted therapy. Through a structure-activity relationship (SAR) study, we developed an HDAC6 inhibitor KT-531, which exhibited higher potency in T-PLL compared to other hematological cancers. KT-531 displayed strong HDAC6 inhibitory potency and selectivity, on-target biological activity, and a safe therapeutic window in nontransformed cell lines. In primary T-PLL patient cells, where HDAC6 was found to be overexpressed, KT-531 exhibited strong biological responses, and safety in healthy donor samples. Notably, combination studies in T-PLL patient samples demonstrated KT-531 synergizes with approved cancer drugs, bendamustine, idasanutlin, and venetoclax. Our work suggests HDAC inhibition in T-PLL could afford sufficient therapeutic windows to achieve durable remission either as standalone or in combination with targeted drugs.Peer reviewe

Synthèse de ligands carbènes N-hétérocycliques et utilisation dans la réaction d'allylation d'électrophiles palladocatalysée en présence de diéthilzinc

Les transformations pallado-catalysées impliquant les espèces allylpalladium (réaction de Tsuji-Trost) représentent une grande partie de la catalyse homogène. D autre part, des réactions d allylation d électrophiles, catalysées par le PdII ou Pd0 ont également été décrites. Plusieurs systèmes catalytiques efficaces ont été développés sur des électrophiles comme les aldéhydes, les imines, les cétones ou les accepteurs de Michael. Parmi ceux-ci, le système acétate allylique/diéthylzinc, initialement développé par Tamaru, à été étudié et quelques réactions d allylation énantiosélective d aldéhydes, utilisant des complexes monophosphines-Pd ont été rapportés. Les carbènes N-hétérocycliques (NHCs) ont émergé comme une importante famille de ligands pour les réactions catalysées par les métaux de transition. Récemment, il a été considéré que le fort effet -donneur associé aux NHCs pourrait être exploité pour conférer des propriétés nucléophiles aux complexes allyl-palladium et permettre l allylation d électrophiles comme les aldéhydes. En 2009, Shi a décrit la première réaction d allylation asymétrique d aldéhydes en utilisant les complexes bis(NHC)PdII en présence de diéthylzinc. La même année, nous avons reporté que les complexes [(NHC)(PR3)PdX2] étaient de précatalyseurs appropriés pour l allylation pallado-catalysée, en présence de diéthylzinc, d aldéhydes et cétones. Le mécanisme a été étudié avec les complexes [(NHC)Pd(Allyl)Cl], révélant que les espèces nucléophiles [(NHC)Pd(Allyl)(Alkyl)] étaient vraisemblablement impliquées dans l étape-clé de la réaction. Au cours de cette thèse, nous avons donné une explication possible sur le rôle du diéthylzinc dans la réaction d allylation, et avons comparé l utilisation de complexes NHC-Pd isolés ou générés in-situ. Nous avons également présenté une étude concernant l étendue de cette réaction sur divers électrophiles et acétates allyliques, puis appliqué celle-ci en version asymétrique, en utilisant des ligands NHC chiraux synthétisés au laboratoirePalladium-catalyzed transformations involving electrophilic allylpalladium species (Tsuji-Trost reaction) represent an important area of homogeneous catalysis. On the other hand, allylation reactions of electrophiles, catalyzed by PdII or Pd0, have also been reported. Various efficient catalytic systems have been developed for aldehydes, imines, ketones or Michael acceptors as the electrophiles. Among these, the allylic acetates/dialkylzinc system, initially developed by Tamaru, has been well studied and a few enantioselective allylation reactions of aldehydes, using chiral monophosphane-Pd complexes, have been reported. N-heterocyclic carbenes (NHCs) have emerged as an important family of ligands for transition-metal-catalyzed reactions. Recently, it has been considered that the strong -donor effect associated with NHCs could be exploited to confer nucleophilic properties on allyl palladium complexes and promote the allylation of electrophiles such as aldehydes. In 2009, Shi reported the first asymmetric allylation reaction of aldehydes by using chiral bis(NHC)PdII complexes in the presence of diethylzinc. The same year, we reported that [(NHC)(PR3)PdX2] complexes were appropriate pre-catalysts for the diethylzinc-mediated palladium-catalyzed allylation of aldehydes and ketones. The mechanism was investigated with [(NHC)Pd(Allyl)Cl] complexes, revealing that nucleophilic [(NHC)Pd(Allyl)(Alkyl)] species were likely involved in the key-step of the reaction. During this thesis, we gave a possible explanation of the role of diethylzinc in the allylation reaction, and made a comparison between the use of well-defined and in-situ generated NHC-Pd complexes. We also presented a study concerning the scope of this reaction using several electrophiles and allyl acetates, then applied it in an asymmetric version by using chiral NHC ligands synthesized in the laboratoryPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF