Identification of glucocorticoid-induced leucine zipper as a key regulator of tumor cell proliferation in epithelial ovarian cancer

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Little is known about the molecules that contribute to tumor progression of epithelial ovarian cancer (EOC), currently a leading cause of mortality from gynecological malignancies. Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper (GILZ), an intracellular protein widely expressed in immune tissues, has been reported in epithelial tissues and controls some of key signaling pathways involved in tumorigenesis. However, there has been no report on GILZ in EOC up to now. The objectives of the current study were to examine the expression of GILZ in EOC and its effect on tumor cell proliferation.</p> <p>Results</p> <p>GILZ expression was measured by immunohistochemical staining in tissue sections from 3 normal ovaries, 7 benign EOC and 50 invasive EOC. GILZ was not detected on the surface epithelium of normal ovaries and benign tumors. In contrast, it was expressed in the cytoplasm of tumor cells in 80% EOC specimens. GILZ immunostaining scores correlated positively to the proliferation marker Ki-67 (Spearman test in univariate analysis, <it>P </it>< 0.00001, r = 0.56). They were also higher in tumor cells containing large amounts of phosphorylated protein kinase B (p-AKT) (unpaired t test, <it>P </it>< 0.0001). To assess the effect of GILZ on proliferation and AKT activation, we used the BG-1 cell line derived from ovarian tumor cells as a cellular model. GILZ expression was either enhanced by stable transfection or decreased by the use of small interfering (si) RNA targeting GILZ. We found that GILZ increased cell proliferation, phospho-AKT cellular content and AKT kinase activity. Further, GILZ upregulated cyclin D1 and phosphorylated retinoblastoma (p-Rb), downregulated cyclin-dependent kinase inhibitor p21, and promoted the entry into S phase of cell cycle.</p> <p>Conclusion</p> <p>The present study is the first to identify GILZ as a molecule produced by ovarian cancer cells that promotes cell cycle progression and proliferation. Our findings clearly indicate that GILZ activates AKT, a crucial signaling molecule in tumorigenesis. GILZ thus appears as a potential key molecule in EOC.</p

Influence of the stroma and the mesenchymal stem cells on the epithelial ovarian cancer spreading and resistance to treatment

Le cancer épithélial de l’ovaire (EOC) a la particularité d’être diagnostiqué à un stade avancé chez 75% des patientes et de récidiver dans un grand nombre de cas malgré une bonne réponse initiale à la chimiothérapie, expliquant ainsi son pronostic sombre. Le rôle du microenvironnement tumoral semble être de premier plan dans le développement et la survie des cellules cancéreuses mais il existe encore peu de données concernant les cellules mésenchymateuses souches (MSC). Dans ce travail nous avons donc cherché à déterminer les mécanismes moléculaires entre les MSC et les cellules tumorales ovariennes. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence l’émergence d’un profile pro-métastatique des cellules tumorales ovariennes après contact avec les MSC. Nous avons ensuite développé un modèle d’infiltration tumorale 3D révélant que les MSC augmentaient la dissémination tumorale ovarienne par la sécrétion d’IL6. Enfin nous avons démontré que les MSC étaient capables d’induire chez les cellules tumorales ovariennes un phénotype thermotolérant lié à la sécrétion CXCL12. Ces données vont donc toutes dans le même sens en démontrant les propriétés pro-tumorales des MSC et ouvrent de nouvelles perspectives de thérapies ciblant les interactions entre le stroma et la tumeur.Patients with epithelial ovarian cancer (EOC) are diagnosed with advanced stage in 75% of cases and most of them will relapse despite a good primary response to chemotherapy, thus explaining the bad prognosis of EOC. While tumor microenvironment seems to play an important role for the development and survival of cancer cells, there is only few data regarding the mesenchymal stem cells (MSC) in EOC. In this work we therefore aimed at identifying the molecular determinant between MSC and ovarian cancer cells. In the first part of this work, we demonstrated that ovarian cancer cells acquired pro-metastatic profile upon contact with MSC. We then showed that MSC could enhance ovarian cancer cells infiltration through IL6 secretion in an amniochorionic membrane based 3D model. Finally we showed that MSC could protect ovarian cancer cells from hyperthermia through CXCL12 secretion. Taken together, our data are concordant to reveal the pro-tumoral properties of MSC. Cytokine inhibitors interrupting the cross-talk between OCC and MSC should now be tested as new therapies for EOC

Influence du stroma et des cellules souches mésenchymateuses sur la dissémination et la résistance au traitement des carcinomes ovariens épithéliaux

Patients with epithelial ovarian cancer (EOC) are diagnosed with advanced stage in 75% of cases and most of them will relapse despite a good primary response to chemotherapy, thus explaining the bad prognosis of EOC. While tumor microenvironment seems to play an important role for the development and survival of cancer cells, there is only few data regarding the mesenchymal stem cells (MSC) in EOC. In this work we therefore aimed at identifying the molecular determinant between MSC and ovarian cancer cells. In the first part of this work, we demonstrated that ovarian cancer cells acquired pro-metastatic profile upon contact with MSC. We then showed that MSC could enhance ovarian cancer cells infiltration through IL6 secretion in an amniochorionic membrane based 3D model. Finally we showed that MSC could protect ovarian cancer cells from hyperthermia through CXCL12 secretion. Taken together, our data are concordant to reveal the pro-tumoral properties of MSC. Cytokine inhibitors interrupting the cross-talk between OCC and MSC should now be tested as new therapies for EOC.Le cancer épithélial de l’ovaire (EOC) a la particularité d’être diagnostiqué à un stade avancé chez 75% des patientes et de récidiver dans un grand nombre de cas malgré une bonne réponse initiale à la chimiothérapie, expliquant ainsi son pronostic sombre. Le rôle du microenvironnement tumoral semble être de premier plan dans le développement et la survie des cellules cancéreuses mais il existe encore peu de données concernant les cellules mésenchymateuses souches (MSC). Dans ce travail nous avons donc cherché à déterminer les mécanismes moléculaires entre les MSC et les cellules tumorales ovariennes. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence l’émergence d’un profile pro-métastatique des cellules tumorales ovariennes après contact avec les MSC. Nous avons ensuite développé un modèle d’infiltration tumorale 3D révélant que les MSC augmentaient la dissémination tumorale ovarienne par la sécrétion d’IL6. Enfin nous avons démontré que les MSC étaient capables d’induire chez les cellules tumorales ovariennes un phénotype thermotolérant lié à la sécrétion CXCL12. Ces données vont donc toutes dans le même sens en démontrant les propriétés pro-tumorales des MSC et ouvrent de nouvelles perspectives de thérapies ciblant les interactions entre le stroma et la tumeur

Impact de la chirurgie de clôture sur les complications et la survie des stades localement avancés de cancer du col utérin

Introduction : L objectif de ce travail était de déterminer les complications et les facteurs pronostiques des patientes traitées par une chirurgie de clôture après radiochimiothérapie concomitante (RCC) pour un cancer du col de stade avancé.Matériel et méthodes : Les patientes ayant les critères d inclusion suivant ont été étudiées : un cancer du col de stade IB2-IVA ; une tumeur initialement radiologiquement limitée à la cavité pelvienne ; une RCC comprenant une radiothérapie externe de 45 Gy dans la cavité pelvienne associée à une chimiothérapie (cisplatine 40 mg/m /semaine) suivi d une curiethérapie utéro-vaginale ; une chirurgie de clôture dans les 2 mois après la RCC avec au minimum une hystérectomie.Résultats : Cent cinquante patientes traitées entre 1997 et 2007 ont été incluses dans cette étude. Trente sept patientes (25%) ont eu 55 complications post-opératoires dont 17 ayant nécessité une reprise radiologique ou chirurgicale et 2 décès. La présence d un résidu tumoral histologique et le type de chirurgie (élargissement de l hystérectomie et l utilisation de la cœlioscopie) étaient statistiquement associés à un taux plus important de complications en analyse multivariée. Un envahissement ganglionnaire pelvien a été observé chez 19 patientes et un envahissement ganglionnaire lombo-aortique chez 19 patientes également. Une stérilisation complète du col a été retrouvée chez 72 patientes (48%). La survie était de 91% à 1 et 71% à 5 ans. Les facteurs pronostiques majeurs tant en survie globale que sans récidive étaient la réponse histologique et l envahissement ganglionnaire. Conclusion : Dans cette série, la morbidité de la chirurgie de clôture est très importante, alors que l impact thérapeutique de cette chirurgie n est toujours pas prouvé. La présence et la taille du résidu tumoral ainsi que la présence d un envahissement ganglionnaire étaient les facteurs pronostiques les plus importants. Ces résultats suggèrent que l allongement de la survie des patientes traitées par RCC pour un cancer du col utérin de stade avancé pourrait être obtenue si le taux de réponse complète dans les zones irradiées (cervicales et ganglionnaires) pouvait être amélioréPurpose: The aim of this study was to evaluate the postoperative morbidity rate and prognostic factors of patients undergoing completion surgery for locally advanced stage cervical cancer after an initial chemoradiation therapy (CRT). Patients and methods: Patients fulfilling following inclusion criteria were studied: stage IB2-IVA cervical carcinoma; tumor confined radiologically initially to the pelvic cavity during conventional imaging; pelvic external radiation therapy with delivery of 45 Gy in pelvic cavity with concomitant chemotherapy (cisplatin 40 mg/m /week) followed by utero-vaginal brachytherapy; completion surgery after the end of radiation therapy including at least a hysterectomy. Results: One-hundred and fifty patients treated between 1998 and 2007 fulfilled inclusion criteria. Thirty-seven (25%) patients had 55 post-operative complications (in whom 17 severe morbidity requiring surgical or radiological treatment). Two deaths related to postoperative morbidity were observed. During the multivariate analysis of risk factors of postoperative complications, the presence of histological residual disease and the type of surgery (radicality of the hysterectomy and the use of laparoscopic approach) were statistically associated with overall complication rate. Nineteen patients had pelvic nodes involved and 19 had para-aortic nodes involved. Seventy two patients (48%) had complete sterilization of the cervix, 38 had residual disease (RD) 1 cm. Prognostic factors in multivariate analysis was the presence of nodal spread (and the level of nodal spread) and the presence and size RD in the cervix. Conclusion: In the present series, the morbidity of completion surgery is very high in this group of patients treated using initial CRT for locally advanced cervical cancer whereas the therapeutic value of such surgery still remains unproved today. The presence and size of RD and histologic nodal involvement were strongest prognostic factors. Such results suggest that improvement of the survival of patients treated using CRT for locally advanced cervical cancer could be potentially observed trying to improve the rate of complete response in irradiated area (cervix or pelvic nodes)PARIS12-CRETEIL BU Médecine (940282101) / SudocSudocFranceF

Auto-évaluation des internes de médecine générale de l Université Paris Est Créteil (en fin de cursus dans des situations types gynécologie-obstétrique)

Introduction La gynécologie fait partie intégrante de l activité du médecin généraliste. Cette activité tend à augmenter du fait de la pénurie annoncée des gynécologues-obstétriciens. L objectif de ce travail était donc de réaliser une auto-évaluation des compétences des internes de médecine générale en fin de cursus dans des situations de soins types en gynécologie-obstétrique. Matériel et méthode Une enquête d opinion a été menée auprès des étudiants en troisième cycle des études médicales (TCEM3) de médecine générale de l Université Paris-Est Créteil des promotions 2011/2012 et 2010/2011. Soixante-dix étudiants ont été invités à répondre au questionnaire via internet, évaluant leur capacité à faire face à des situations de soins types en gynécologie-obstétrique. Ce questionnaire se divise en trois parties : (i) situation professionnelle et cursus universitaire des étudiants ; (ii) une auto-évaluation des compétences des étudiants dans six situations de soins se rapportant à la gynécologie comme la contraception, la ménopause, la grossesse, le dépistage et la prévention du cancer du sein, les infections sexuellement transmissibles, explorées à travers 12 items ; (iii) un recueil des suggestions visant à améliorer les compétences. Une analyse statistique nous a permis de rechercher s il existait des facteurs pouvant influencer les scores de compétences des étudiants. Une analyse statistique multivariée a inclus tous les facteurs significatifs en analyse univariée. Résultats Cinquante-sept étudiants sur 70 (81.4%) ont participé au sondage. Sur les 12 items, les étudiants se sentent tout à fait ou assez compétents dans 73% des cas en moyenne. En analyse univariée, les étudiants salariés et les étudiants ayant effectué un stage ambulatoire en soins primaires en autonomie supervisée (SASPAS) influençaient positivement les scores dePARIS12-CRETEIL BU Médecine (940282101) / SudocSudocFranceF

Influence du stroma et des cellules souches mésenchymateuses sur la dissémination et la résistance au traitement des carcinomes ovariens épithéliaux

Le cancer épithélial de l ovaire (EOC) a la particularité d être diagnostiqué à un stade avancé chez 75% des patientes et de récidiver dans un grand nombre de cas malgré une bonne réponse initiale à la chimiothérapie, expliquant ainsi son pronostic sombre. Le rôle du microenvironnement tumoral semble être de premier plan dans le développement et la survie des cellules cancéreuses mais il existe encore peu de données concernant les cellules mésenchymateuses souches (MSC). Dans ce travail nous avons donc cherché à déterminer les mécanismes moléculaires entre les MSC et les cellules tumorales ovariennes. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence l émergence d un profile pro-métastatique des cellules tumorales ovariennes après contact avec les MSC. Nous avons ensuite développé un modèle d infiltration tumorale 3D révélant que les MSC augmentaient la dissémination tumorale ovarienne par la sécrétion d IL6. Enfin nous avons démontré que les MSC étaient capables d induire chez les cellules tumorales ovariennes un phénotype thermotolérant lié à la sécrétion CXCL12. Ces données vont donc toutes dans le même sens en démontrant les propriétés pro-tumorales des MSC et ouvrent de nouvelles perspectives de thérapies ciblant les interactions entre le stroma et la tumeur.Patients with epithelial ovarian cancer (EOC) are diagnosed with advanced stage in 75% of cases and most of them will relapse despite a good primary response to chemotherapy, thus explaining the bad prognosis of EOC. While tumor microenvironment seems to play an important role for the development and survival of cancer cells, there is only few data regarding the mesenchymal stem cells (MSC) in EOC. In this work we therefore aimed at identifying the molecular determinant between MSC and ovarian cancer cells. In the first part of this work, we demonstrated that ovarian cancer cells acquired pro-metastatic profile upon contact with MSC. We then showed that MSC could enhance ovarian cancer cells infiltration through IL6 secretion in an amniochorionic membrane based 3D model. Finally we showed that MSC could protect ovarian cancer cells from hyperthermia through CXCL12 secretion. Taken together, our data are concordant to reveal the pro-tumoral properties of MSC. Cytokine inhibitors interrupting the cross-talk between OCC and MSC should now be tested as new therapies for EOC.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Comparaison de deux scores EHP-5 et SF-36 dans la prédiction de la qualité de vie des patientes atteintes d' endométriose profonde

Des questionnaires généralistes et spécifiques sont actuellement utilisés pour évaluer la qualité de vie des patientes atteintes d endométriose profonde. Nous ne savons pas à l heure actuelle quel type de questionnaire est le plus pertinent. L objectif de cette étude a été d évaluer deux types de questionnaires sur une population de patientes atteintes d endométriose profonde.Matériel et méthodes : cent quatre vingt dix patientes atteintes d endométriose clinique et radiologique ont répondu de manière prospective à un questionnaire portant sur les symptômes, le SF-36 et l EHP-5. Nous avons recherché une corrélation entre les symptômes des patientes, les localisations d endométriose (examen clinique et IRM) et la qualité de vie évaluée par les différents questionnaires, et comparé leur pertinence. L analyse statistique a été faite à l aide du logiciel R. Les tests de student, wilcoxon, chi 2 et exact de Fisher ont été utilisé en fonction des situations. L analyse multivariée a inclus les facteurs significatifs en analyse univariée.Résultats : la composante physique (PCS) du questionnaire généraliste SF-36 était la mieux corrélée à la présence des différents symptômes cardinaux d endométriose. Les questionnaires SF-36 et EHP-5 étaient très bien corrélés, et de manière équivalente, à l intensité des symptômes. Aucun questionnaire n était corrélé à la localisation des lésions à l IRM. En analyse univariée, l atteinte rectale à l écho-endoscopie était associée à une diminution de la composante physique du SF-36. En analyse multivariée, l irradiation postérieure et le PCS du SF-36 étaient associés à l atteinte rectale à l écho-endoscopie.Conclusion : les deux questionnaires de qualité de vie semblent bien corrélés à la présence et à l intensité des symptômes d endométriose. Le PCS du SF-36 semble plus sensible que l EHP-5 à la présence de certains symptômes, ainsi qu en cas d atteinte rectale diagnostiquée à l écho-endoscopie rectalePARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocSudocFranceF

Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC): Should we look closer at the microenvironment?

International audienceThe age of cancer as an isolated single-cell concept is now behind us. It is now established that epithelial ovarian cancer, like other cancers, interacts with the healthy bystander cells to influence them and takes advantage of their nutritional, immunological, disseminating and other capacities. This interaction has become a therapeutic target, as shown by the numerous studies on this subject. Intraperitoneal chemo-hyperthermia has been part of the therapeutic armamentarium for some time yet its efficiency in ovarian cancer has only been recently proven in a randomized controlled trial. However, its therapeutic performance is not revolutionary and epithelial ovarian cancer maintains a high mortality. In this review, we studied the impact of HIPEC on the microenvironment and vice versa to determine whether it could be the key to this lukewarm efficacy. We began by exploring the modalities of HIPEC and establishing the reasons that make this treatment topical. Then, we examined its impact on each element of the tumor environment to obtain a global view of the resistance mechanisms at work in HIPEC

Halfway between 2D and Animal Models: Are 3D Cultures the Ideal Tool to Study Cancer-Microenvironment Interactions?

An area that has come to be of tremendous interest in tumor research in the last decade is the role of the microenvironment in the biology of neoplastic diseases. The tumor microenvironment (TME) comprises various cells that are collectively important for normal tissue homeostasis as well as tumor progression or regression. Seminal studies have demonstrated the role of the dialogue between cancer cells (at many sites) and the cellular component of the microenvironment in tumor progression, metastasis, and resistance to treatment. Using an appropriate system of microenvironment and tumor culture is the first step towards a better understanding of the complex interaction between cancer cells and their surroundings. Three-dimensional (3D) models have been widely described recently. However, while it is claimed that they can bridge the gap between in vitro and in vivo, it is sometimes hard to decipher their advantage or limitation compared to classical two-dimensional (2D) cultures, especially given the broad number of techniques used. We present here a comprehensive review of the different 3D methods developed recently, and, secondly, we discuss the pros and cons of 3D culture compared to 2D when studying interactions between cancer cells and their microenvironment