Cell-based high throughput screening for theidentification of cytoprotective compounds and doxorubicin-induced damage

A Debreceni Egyetem kutatói által létrehozott molekulakönyvtár 1863 vegyületéből 29 védett a hidrogén-peroxid által indukált citotoxicitás ellen Jurkat sejtekben. Ezen vegyületek közül 11 antioxidáns aktivitással is rendelkezett, és kettőt találtunk hatékony PARP gátlónak. Négy sejtvédő dibenzoil-metán (DBM) származékot részletesen is tanulmányoztunk, mert nem rendelkeztek antioxidáns hatással, és nem gátolták a PARP enzim aktivitását. A négy DBM származék védelmet nyújtott a nekrotikus sejthalállal szemben, míg nem befolyásolta az apoptotikus útvonalra jellemző kaszpáz aktivitását. A hidrogén-peroxid fokozta az extracelluláris jellel szabályozott kinázok közül az ERK 1/2 és p38 MAP kinázok foszforilált formájának mennyiségét, de nem módosította a c-Jun kináz hatását. A DBM származékok csak a hidrogén-peroxid által fokozott foszfo-ERK 1/2 mennyiségét csökkentették. A vegyületek sejtvédő hatását A549 tüdő epitélsejtekben is igazoltuk bizonyítva, hogy hatásuk nem sejtspecifikus. Az új típusú DBM vegyületek a sejtvédő anyagok új osztályát alkotják, mert gátolják az ERK 1/2 kinázt és védenek a nekrotikus sejthaláltól anélkül, hogy módosítanák a PARP aktvitását. Az egyik legáltalánosabban használt tumorellenes antraciklin a doxorubicin, amit sikeresen alkalmaznak a legkülönbözőbb szervek tumorellenes kemoterápiájában. A gyógyszer alkalmazásának egyik hátránya súlyos kardiotoxikus hatása, mert a doxorubicin kezelés a beteg teljes életciklusában kumulálódik. A doxorubicin tumorellenes hatása és kardiotoxicitása eltérő molekuláris mechanizmusokon alapszik, ezért lehetőség van arra, hogy a súlyos mellékhatás kiküszöbölésével érintetlenül hagyjuk tumorellenes hatását. A Chembridge Diverset molekula könyvtár 9680 vegyületét vizsgáltuk H9C2 patkány kardiomiocitákban a doxorubicin kezeléssel kiváltott sejthalálban. Életképességi és sejtmorfológián alapuló módszerekkel választottuk ki a vegyületeket. A leghatékonyabb molekula jelentősen csökkentette a doxorubicin által kiváltott apoptotikus és nekrotikus sejthalált, ugyanakkor nem rendelkezett zabadgyökfogó képességgel, és nem befolyásolta a doxorubicin tumorellenes hatását. A benzimidazolt tartalmazó vegyületünk – további kémiai szerkezet optimalizálással – alkalmasnak tűnik gyógyszerjelölt fejlesztésre, ami a szívizom doxocubicin által okozott sérüléseit kivédheti.SUMMARY Screening of the 1863 compounds of a small in-house library (University of Debrecen) identified 29 compounds that protected Jurkat cells from hydrogen peroxide-induced cytotoxicity. From the cytoprotective compounds eleven proved to possess antioxidant activity (ABTS radical scavenger effect) and two were found to inhibit poly(ADPribosyl)-ation (PARylation), a cytotoxic pathway operating in severely injured cells. Four cytoprotective dibenzoyl-methane (DBM) derivatives were investigated in more detail as they did not scavenge hydrogen peroxide nor did they inhibit PARylation. DBM compounds protected cells from necrotic cell death while caspase activation, a parameter of apoptotic cell death was not affected. Hydrogen peroxide activated extracellular signal regulated kinase (ERK1/2) and p38 MAP kinases but not c-Jun N-terminal kinase (JNK). The cytoprotective DBMs suppressed the activation of Erk1/2 but not that of p38. Cytoprotection was confirmed in another cell type (A549 lung epithelial cells), indicating that the cytoprotective effect is not cell type specific. In conclusion we identified DBM analogs as a novel class of cytoprotective compounds inhibiting ERK1/2 kinase and protecting from necrotic cell death by a mechanism independent of poly(ADP-ribose) polymerase inhibition. Antracyclines are effective anti-tumor agents. One of the most commonly used antracyclines is doxorubicin, which can be successfully used to treat a diverse spectrum of tumors. Application of these drugs is limited mainly by their cardiotoxic effect, which is determined by a lifetime cumulative dose. As the processes that are responsible for tumor chemotherapy and cardiotoxicity are different, this may give a hope for eliminating the side effect without affecting the anti-tumor effect. In our work, 9,680 compounds of the Chembridge’s Diverset compound library were screened to identify compounds that can protect H9C2 rat cardiomyocytes against doxorubicin-induced cell death. An MTT-based high throughput viability screening was performed followed by retesting of the hit compounds in a morphology-based assay. The most effective compound proved protective in doxorubicin-treated primary rat cardiomyocytes and was further characterized to demonstrate that it significantly decreased doxorubicin-induced apoptotic and necrotic cell death without having a radical scavenging effect or interfering with the antitumor effect of doxorubicin. This benzimidazole compound may lead – through further optimalization – to the development of a drug candidate protecting the heart from doxorubicin-induced injury

Az elitek változása a rendszerváltozástól napjaink

L

Floquet topological phases coupled to environments and the induced photocurrent

We consider the fate of a helical edge state of a spin Hall insulator and its topological transition in presence of a circularly polarized light when coupled to various forms of environments. A Lindblad type equation is developed to determine the fermion occupation of the Floquet bands. We find by using analytical and numerical methods that non-secular terms, corresponding to 2-photon transitions, lead to a mixing of the band occupations, hence the light induced photocurrent is in general not perfectly quantized in the presence of finite coupling to the environment, although deviations are small in the adiabatic limit. Sharp crossovers are identified at frequencies $\Omega$ and $\frac{1}{2}\Omega$ ($\Omega$ is the strength of light-matter coupling) with the former resembling to a phase transition.Comment: 7+4 pages, 6+2 figure

Beneficial laggards: multilevel selection, cooperative polymorphism and division of labour in threshold public good games

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The origin and stability of cooperation is a hot topic in social and behavioural sciences. A complicated conundrum exists as defectors have an advantage over cooperators, whenever cooperation is costly so consequently, not cooperating pays off. In addition, the discovery that humans and some animal populations, such as lions, are polymorphic, where cooperators and defectors stably live together -- while defectors are not being punished--, is even more puzzling. Here we offer a novel explanation based on a Threshold Public Good Game (PGG) that includes the interaction of individual and group level selection, where individuals can contribute to multiple collective actions, in our model group hunting and group defense.</p> <p>Results</p> <p>Our results show that there are polymorphic equilibria in Threshold PGGs; that multi-level selection does not select for the most cooperators per group but selects those close to the optimum number of cooperators (in terms of the Threshold PGG). In particular for medium cost values division of labour evolves within the group with regard to the two types of cooperative actions (hunting vs. defense). Moreover we show evidence that spatial population structure promotes cooperation in multiple PGGs. We also demonstrate that these results apply for a wide range of non-linear benefit function types.</p> <p>Conclusions</p> <p>We demonstrate that cooperation can be stable in Threshold PGG, even when the proportion of so called free riders is high in the population. A fundamentally new mechanism is proposed how laggards, individuals that have a high tendency to defect during one specific group action can actually contribute to the fitness of the group, by playing part in an optimal resource allocation in Threshold Public Good Games. In general, our results show that acknowledging a multilevel selection process will open up novel explanations for collective actions.</p

Tanyagondnokok Komáditól Hajdúnánásig

The homesteads of the Alföld are unique settlements in Europe with their specific culture, lifestyle and centuries-old values. Life on the homesteads has always been quite deprived, as the residents had to cope with a lot of backlogs in order to be sustainable. In recent decades, residents have grown older and the opportunities provided by homesteads are no longer attractive to offspring and younger generations, so the number of residents and units is gradually decreasing. In the struggle to make life easier for older residents and to maintain offspring, the homestead janitor is the one who fights one-on-one with the parenting service as a basic social service. The primary purpose of my study was to obtain up-to-date information on the identity, composition, qualifications, area of homestead janitors of the material security service providers in Hajdú-Bihar County, and secondly, to find out how these professionals view the future of the homesteads. In the course of the research I contacted all the homestead janitors of Hajdú-Bihar County, who I asked through a questionnaire, and interviewed some of them and the maintainers providing the homestead janitors service, from which I made a self-made database.Az alföldi tanyák sajátos kultúrájukkal, életformájukkal, évszázados értékeikkel egyedülálló településformák Európában. A tanyán való élet mindig is meglehetősen deprivált volt, hiszen a fenntarthatóság érdekében rengeteg hátráltató körülménnyel kellett az ottlakóknak megbirkózniuk. Az elmúlt évtizedekben a lakók kiöregedtek, az utódok, a fiatalabb generációk számára pedig már nem vonzóak a tanyák által nyújtott lehetőségek, így mind az ott lakók, mind a lakóegységek száma fokozatosan csökken. Az idősebb lakók életének megkönnyítése, illetve az utódok helybentartása melletti küzdelemben a tanyagondnok az, aki felveszi a harcot egyszemélyben, a tanyagondnoki szolgáltatás, mint szociális alapszolgáltatás keretében. Tanulmányom elsődleges célja aktuális adatok szerzése volt a Hajdú-Bihar megyében található tanyagondnoki szolgáltoknál tevékenykedő tanyagondnokok személyére, összetételére, képzettségére, ellátási területére és ellátottaira vonatkozóan, másodsorban pedig arra kerestem a választ, hogy ezek a szakemberek hogy ítélik meg a tanyák jövőjét. A kutatás során megkerestem Hajdú-Bihar megye összes tanyagondnokát, akiket egy kérdőíven kérdeztem meg, továbbá néhányukkal, illetve a tanyagondnoki szolgáltatást nyújtó fenntartókkal interjúkat készítettem, mely anyagokból egy önállóan elkészített adatbázist állítottam össze

Tanyagondnokok Komáditól Hajdúnánásig

Az alföldi tanyák sajátos kultúrájukkal, életformájukkal, évszázados értékeikkel egyedülálló településformák Európában. A tanyán való élet mindig is meglehetősen deprivált volt, hiszen a fenntarthatóság érdekében rengeteg hátráltató körülménnyel kellett az ottlakóknak megbirkózniuk. Az elmúlt évtizedekben a lakók kiöregedtek, az utódok, a fiatalabb generációk számára pedig már nem vonzóak a tanyák által nyújtott lehetőségek, így mind az ott lakók, mind a lakóegységek száma fokozatosan csökken. Az idősebb lakók életének megkönnyítése, illetve az utódok helybentartása melletti küzdelemben a tanyagondnok az, aki felveszi a harcot egyszemélyben, a tanyagondnoki szolgáltatás, mint szociális alapszolgáltatás keretében. Tanulmányom elsődleges célja aktuális adatok szerzése volt a Hajdú-Bihar megyében található tanyagondnoki szolgáltoknál tevékenykedő tanyagondnokok személyére, összetételére, képzettségére, ellátási területére és ellátottaira vonatkozóan, másodsorban pedig arra kerestem a választ, hogy ezek a szakemberek hogy ítélik meg a tanyák jövőjét. A kutatás során megkerestem Hajdú-Bihar megye összes tanyagondnokát, akiket egy kérdőíven kérdeztem meg, továbbá néhányukkal, illetve a tanyagondnoki szolgáltatást nyújtó fenntartókkal interjúkat készítettem, mely anyagokból egy önállóan elkészített adatbázist állítottam össze. Abstract: The homesteads of the Alföld are unique settlements in Europe with their specific culture, lifestyle and centuries-old values. Life on the homesteads has always been quite deprived, as the residents had to cope with a lot of backlogs in order to be sustainable. In recent decades, residents have grown older and the opportunities provided by homesteads are no longer attractive to offspring and younger generations, so the number of residents and units is gradually decreasing. In the struggle to make life easier for older residents and to maintain offspring, the homestead janitor is the one who fights one-on-one with the parenting service as a basic social service. The primary purpose of my study was to obtain up-to-date information on the identity, composition, qualifications, area of homestead janitors of the material security service providers in Hajdú-Bihar County, and secondly, to find out how these professionals view the future of the homesteads. In the course of the research I contacted all the homestead janitors of Hajdú-Bihar County, who I asked through a questionnaire, and interviewed some of them and the maintainers providing the homestead janitors service, from which I made a self-made database

A nonprofit gazdasági társaságok szerepe az emberi erőforrás gazdálkodásban Magyarországon

L

Contributions of geophysical techniques to the exploration of the Molnár János Cave (Budapest, Hungary)

Located in the centre of the Pannonian basin, one of the hottest basins in Europe withhighaverage heat flow values, Hungary has long been famous for hot water springs and frequent cave occurrences. The Molnár János Cave, an active thermokarstic cave, belonging to the Buda Hills karst system, lies beneatha highly populated district of Budapest. Its large passages are al­most completely filled by lukewarm water. Only the upper part of its largest known chamber rises above the water level, whichoffers an excellent site to examine recent cave generation pro­cesses. However, hitherto, no dry subsurface gateway existed towards this chamber; it was only accessible underwater. In this paper, we present the results of various geophysical investi­gations including GPR, magnetic and seismic methods, carried out in a close cooperation between geophysicists and speleolo­gists. The aim of the measurements was to determine the pre­cise position of the hall relative to a nearby drift. Based upon the successful seismic survey and first break analysis, a precise and efficient boring could be designed to realise the connec­tion. Finally, a passage between the two cavities has been estab­lished and, thus, the chamber of the cave is now accessible to the whole scientific community