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Truncating FLNC Mutations Are Associated With High-Risk Dilated and Arrhythmogenic Cardiomyopathies
BACKGROUND: Filamin C (encoded by the FLNC gene) is essential for sarcomere attachment to the plasmatic membrane. FLNC mutations have been associated with myofibrillar myopathies, and cardiac involvement has been reported in some carriers. Accordingly, since 2012, the authors have included FLNC in the genetic screening of patients with inherited cardiomyopathies and sudden death. OBJECTIVES: The aim of this study was to demonstrate the association between truncating mutations in FLNC and the development of high-risk dilated and arrhythmogenic cardiomyopathies. METHODS: FLNC was studied using next-generation sequencing in 2,877 patients with inherited cardiovascular diseases. A characteristic phenotype was identified in probands with truncating mutations in FLNC. Clinical and genetic evaluation of 28 affected families was performed. Localization of filamin C in cardiac tissue was analyzed in patients with truncating FLNC mutations using immunohistochemistry. RESULTS: Twenty-three truncating mutations were identified in 28 probands previously diagnosed with dilated, arrhythmogenic, or restrictive cardiomyopathies. Truncating FLNC mutations were absent in patients with other phenotypes, including 1,078 patients with hypertrophic cardiomyopathy. Fifty-four mutation carriers were identified among 121 screened relatives. The phenotype consisted of left ventricular dilation (68%), systolic dysfunction (46%), and myocardial fibrosis (67%); inferolateral negative T waves and low QRS voltages on electrocardiography (33%); ventricular arrhythmias (82%); and frequent sudden cardiac death (40 cases in 21 of 28 families). Clinical skeletal myopathy was not observed. Penetrance was >97% in carriers older than 40 years. Truncating mutations in FLNC cosegregated with this phenotype with a dominant inheritance pattern (combined logarithm of the odds score: 9.5). Immunohistochemical staining of myocardial tissue showed no abnormal filamin C aggregates in patients with truncating FLNC mutations. CONCLUSIONS: Truncating mutations in FLNC caused an overlapping phenotype of dilated and left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathies complicated by frequent premature sudden death. Prompt implantation of a cardiac defibrillator should be considered in affected patients harboring truncating mutations in FLNC.Instituto de Salud Carlos III [PI11/0699, PI14/0967, PI14/01477, RD012/0042/0029, RD012/0042/0049, RD012/0042/0066, RD12/0042/0069]; Spanish Ministry of Economy and Competitiveness [SAF2015-71863-REDT]; Plan Nacional de I+D+I; Plan Estatalde I+D+I, European Regional Development Fund; Health in Code SLS
Patología del sistema de conducción cardiaco en la muerte súbita: estudio de 350 casos
Tesis doctoral inédita de la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía Patológica. Fecha de lectura: 3 de Julio de 199
La muerte súbita en el deporte. Registro en el Estado español
Introducción y objetivos: Este trabajo investiga las causas de muerte súbita en España recogidas a través del Registro Nacional de Muerte Accidental y Súbita en Deportistas. Métodos: Estudio retrospectivo y prospectivo de 180 casos de muerte desde el año 1995 hasta la fecha actual. Resultados: Ciento ochenta casos de muerte súbita: 164 varones, 12 mujeres (4 no determinados). Deportes: fútbol (40), ciclismo (39), atletismo (24), fútbol sala y deportes de frontón (8 cada uno) y educación física (7). Las causas más frecuentes han sido: enfermedad ateromatosa coronaria (48), la miocardiopatía arritmogénica (11), la miocardiopatía hipertrófica (9), las anomalías coronarias congénitas (5), la hipertrofia ventricular izquierda idiopática (4) y la estenosis valvular aórtica (4). En mayores de 30 años (96): enfermedad ateromatosa coronaria (73,43%), miocardiopatía arritmogénica (6,25%) y miocardiopatía hipertrófica (4,68%). En los fallecidos de 30 años o menos (84): miocardiopatía arritmogénica (13,72%), la miocardiopatía hipertrófica (11,76%), anomalías coronarias congénitas (9,8%), la hipertrofia ventricular izquierda idiopática (7,84%) y estenosis valvular aórtica (5,88%). En estas edades la mayoría de las muertes fueron de origen indeterminado (27,45%). Conclusiones: Dificultad para obtener datos completos de muerte súbita en deportistas en nuestro país, que muestran una importante incidencia en jóvenes y en adultos de la quinta década. Los deportes más implicados son fútbol, ciclismo y atletismo. Causa más frecuente en mayores de 30 años: enfermedad ateromatosa coronaria, y en menores de 30 años: la muerte inexplicada en corazón estructuralmente normal es lo más frecuente. Es necesario profundizar en la obtención de los datos de las muertes súbitas en deportistas a través de este registro