Factors associated with the efficiency of maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer

Objective: to evaluate tolerability and efficacy of maintenance treatment in the absence of progression after 16 weeks of first-line therapy in patients with unresectable metastatic colon cancer.Materials and methods. We have analyzed medical case histories of patients with metastatic colorectal cancer who underwent treatment in the department of clinical pharmacology and chemotherapy of N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center from 2007 to 2015 years. Inclusion criteria were the following: 16–24 weeks of first-line chemotherapy with no signs of progression and the inability to perform metastasectomy. Progression-free survival was the main criterion for effectiveness in our study.Results. 160 (44.5 %) of 359 treated patients met the inclusion criteria. 102 (63.7 %) patients were followed up, while the other 58 (36.3 % – comparison group) patients underwent maintenance chemotherapy. Grade I–II toxic reactions and grade III complications associated with first-line chemotherapy were insignificantly more common in the group of patients left on maintenance chemotherapy: 72.4 % and 37.9 % versus 57.8 % and 24.5 % in the comparison group, p = 0.07 and p = 0.07 respectively. The frequency of grade I–II toxic reactions and grade III complications in the second-line treatment did not differ between treatment groups (p = 0.9 and p = 0.8). The median of progression-free survival in observation group and comparison group was 4, and 6 months (odds ratio (OR) 0.6; p = 0.009), and life expectancy – 23 and 31 months (OR 0.75; p = 0.1), respectively. Statistically significant differences between groups with respect to achieving the objective response and/or normalization of carcinoembryonic antigen level were revealed: median of progression-free survival was 13 (n = 26 of 57; 45.6 %) and 4 months (n = 31 of 57, 54.4 %), respectively (HR 0.38; p = 0.002), median of life expectancy – 34 months versus 26 months (OR 0.37; p = 0.3). Conclusions. Carrying out maintenance therapy is associated with increased incidence of grade III complications during the first-line treatment, but does not affect the tolerability of the second-line treatment. Supportive chemotherapy with fluoropyrimidines remains to be the most effective in patients with favorable prognostic factors such as normalization of carcinoembryonic antigen and/or achievement of the objective response on the background of first-line chemotherapy

Изучение конкордантности мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки

Introduction. The concordance of KRAS gene mutation status between the primary and metastatic CRC is 95%. The aim of this study was to find factors associated with the disconcordance of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA mutation status between the primary tumors and metastases in pts with CRC.Patients and methods. We performed DNA melting analysis with TaqMan probes and following Sanger sequencing to detect mutation hot-spots in KRAS exons 2 and 3, NRAS exons 2 and 3, BRAF exon 15, PIK3CA exons 9 and 20 in 148 tumor tissues from 65 pts (65 primary tumors and 83 metastases).Results. Mutations in KRAS, NRAS, PIK3CA and BRAF genes in primary tumors were detected in 43.1%, 3.1%, 13.8% and 3.1%, respectively. Discordance of mutation status of genes was identified in 29.2% of patients: 16.9% in KRAS, 3% in NRAS, 12.3% in PIK3CA and 3% BRAF status. In all cases of metastases in the brain we found the discordance in KRAS and PIK3CA mutation status (p=0.08). Also, peritoneal metastases had discordance in KRAS status (p=0.02). With the increase of period from removal of the primary tumor and metastases, the incidence rate of changes in the mutational status of the genes also increased.Conclusion. discordance of the mutational status of genes, especially in the long course of the disease, raises the question of repeating biopsies in the progression of the disease Цель. Целью настоящего исследования стало изучение факторов, ассоциированных с дискордантностью мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки.Материалы и методы.  был проведен анализ ДНК методом плавления с TaqMan зондами с последующим секвенированием по Sanger для выявления мутаций в горячих точках 2 и 3 экзонов гена KRAS, 2 и 3 экзонов гена NRAS, 15 экзона гена BRAF и 9 и 20 экзонов гена PIK3CA в 148 образцах опухоли 65 пациентов (65 первичных опухолей и 83 метастаза).Результаты. мутации в генах KRAS, NRAS, PIK3CA и BRAF в первичной опухоли выявлены у 43,1%, 3,1%, 13,8% и 3,1% соответственно. Различия в мутационном статусе генов между первичной опухолью и метастазами выявлены у 29,2% пациентов: 16,9% – в гене KRAS, 3% – в NRAS, 12,3% – в PIK3CA и 3% – в BRAF. Дискордантность по мутационному статусу генов отмечена при локализации метастазов в головном мозге (p=0,02) и по брюшине (p=0,02). С увеличением времени между удалением первичной опухоли и метастазов увеличивалась и частота случаев расхождения по мутационному статусу генов. Связи дискордантности с другими клиническими и морфологическими факторами установить не удалось.Вывод. изменения мутационного статуса генов, особенно при длительном течении болезни, ставит вопрос о необходимости выполнения повторных биопсий при прогрессировании заболевания с целью определения мутационного статуса опухоли, которую мы в данный момент лечим.

Факторы, ассоциированные с эффективностью поддерживающей химиотерапии при метастатическом раке толстой кишки

Objective: to evaluate tolerability and efficacy of maintenance treatment in the absence of progression after 16 weeks of first-line therapy in patients with unresectable metastatic colon cancer.Materials and methods. We have analyzed medical case histories of patients with metastatic colorectal cancer who underwent treatment in the department of clinical pharmacology and chemotherapy of N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center from 2007 to 2015 years. Inclusion criteria were the following: 16–24 weeks of first-line chemotherapy with no signs of progression and the inability to perform metastasectomy. Progression-free survival was the main criterion for effectiveness in our study.Results. 160 (44.5 %) of 359 treated patients met the inclusion criteria. 102 (63.7 %) patients were followed up, while the other 58 (36.3 % – comparison group) patients underwent maintenance chemotherapy. Grade I–II toxic reactions and grade III complications associated with first-line chemotherapy were insignificantly more common in the group of patients left on maintenance chemotherapy: 72.4 % and 37.9 % versus 57.8 % and 24.5 % in the comparison group, p = 0.07 and p = 0.07 respectively. The frequency of grade I–II toxic reactions and grade III complications in the second-line treatment did not differ between treatment groups (p = 0.9 and p = 0.8). The median of progression-free survival in observation group and comparison group was 4, and 6 months (odds ratio (OR) 0.6; p = 0.009), and life expectancy – 23 and 31 months (OR 0.75; p = 0.1), respectively. Statistically significant differences between groups with respect to achieving the objective response and/or normalization of carcinoembryonic antigen level were revealed: median of progression-free survival was 13 (n = 26 of 57; 45.6 %) and 4 months (n = 31 of 57, 54.4 %), respectively (HR 0.38; p = 0.002), median of life expectancy – 34 months versus 26 months (OR 0.37; p = 0.3). Conclusions. Carrying out maintenance therapy is associated with increased incidence of grade III complications during the first-line treatment, but does not affect the tolerability of the second-line treatment. Supportive chemotherapy with fluoropyrimidines remains to be the most effective in patients with favorable prognostic factors such as normalization of carcinoembryonic antigen and/or achievement of the objective response on the background of first-line chemotherapy.Целью нашей работы явилась оценка переносимости и эффективности проведения поддерживающей терапии при отсутствии прогрессирования после 16 нед 1-й линии терапии у больных метастатическим неоперабельным раком толстой кишки.Материалы и методы. Нами проанализированы истории болезни пациентов с метастатическим раком толстой кишки, который получали лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина с 2007 по 2015 г. Критериями включения больных в анализ явились: проведение 16–24 нед химиотерапии 1-й линии без признаков прогрессирования и невозможность выполнения метастазэктомии. Основным критерием эффективности в нашем исследовании явилась выживаемость без прогрессирования.Результаты. Критериям включения соответствовали 160 (44,5 %) из 359 пролеченных больных. Под дальнейшим наблюдением оставлены 102 (63,7 %) пациента, еще 58 (36,3 % – группа сравнения) проводили поддерживающую химиотерапию. Токсические реакции I–II степени и осложнения III степени на 1-й линии химиотерапии статистически незначимо чаще отмечались в группе пациентов, оставленных на поддерживающей химиотерапии: 72,4 и 37,9 % против 57,8 и 24,5 % в группе сравнения, р = 0,07 и p = 0,07 соответственно. Частота токсических реакций I–II степени и осложнений III степени во 2-й линии лечения не различалась между сравниваемыми группами (р = 0,9 и p = 0,8). Медиана выживаемости без прогрессирования в группах наблюдения и сравнения составила 4 и 6 мес (отношение рисков (ОР) 0,6; р = 0,009), а продолжительности жизни – 23 и 31 мес (ОР 0,75; р = 0,1) соответственно. Выявлены статистически значимые различия в эффективности поддерживающей терапии: медиана выживаемости без прогрессирования составила 13 (n = 26 из 57; 45,6 %) и 4 мес (n = 31 из 57; 54,4 %) соответственно (ОР 0,38; р = 0,002), медиана продолжительности жизни – 34 мес против 26 мес (ОР 0,37; р = 0,3).Выводы. Проведение поддерживающей химиотерапии ассоциировано с увеличением частоты развития осложнений III степени в процессе 1-й линии лечения, но не влияет на переносимость 2-й линии. Поддерживающая химиотерапия фторпиримидинами наиболее эффективна у пациентов с такими благоприятными прогностическими факторами как нормализация уровня раковоэмбрионального антигена и/или достижение объективного эффекта в процессе 1-й линии химиотерапии

DEVELOPMENT OF LARGEST CORPORATIONS IN THE REGIONAL ECONOMIC SYSTEM

Relevance of the real probe is caused by that circumstance, first of all, an adverse condition of park of the equipment: considerable specific weight of the obsolete equipment, low efficiency of its use, isn’t present security with spare parts, etc. Leasing which unites all elements of the foreign trade, credit and investment operations can be one of versions of the solution of these problems

Холодная ползучесть титановых сплавов и ее учет при расчете несущей способности корпусных конструкций // Cold creep of titanium alloys and its consideration in calculation of hull structure bearing capacity

Abstract: Объект и цель научной работы. Представлен обзор работ, в которых исследовано влияние времени на деформирование титановых сплавов при комнатной температуре. Первая группа работ посвящена исследованию холодной ползучести в условиях одноосного напряженного состояния, вторая направлена на выполнение расчетов несущей способности корпусных конструкций, находящихся под действием нагрузок длительного характера. Материалы и методы. Исследован титановый сплав при комнатной температуре. Для описания деформирования материала используется теория упрочнения, в основе которой лежит зависимость между напряжением, остаточной деформацией и ее скоростью, которые являются функциями времени. Для определения характеристик материала проводятся экспериментальные исследования, которые охватывают широкий диапазон изменения скоростей остаточной деформации. Все испытания проводились на универсальных сервогидравлических испытательных машинах с процессорным управлением фирмы «Инстрон» серии 8800. Основные результаты. Представленные в обзорной работе результаты содержат новый подход к определению параметров материала в условиях ползучести, позволивший существенно сократить время проведения испытаний и повысить точность определения указанных параметров. Сформулированы и кратко изложены результаты следующих исследований: влияние истории нагружения, в том числе предварительного пластического деформирования прямого и обратного знака, на свойства титанового сплава в условиях холодной ползучести; чистый изгиб полосы титанового сплава с различающимися свойствами при растяжении и сжатии в условиях холодной ползучести. Полученные данные использованы при расчете несущей способности корпусных конструкций. Заключение. Использование представленных в обзоре работ позволяет существенно сократить время проведения испытаний для оценки свойств титанового сплава и разработать комплекс методов расчета несущей способности оболочек при длительном нагружении. Object and purpose of research. This paper is a review of publications analyzing the effect of time on titanium alloys deformations at room temperature. The first group of these publications studies the cold creep in uniaxial stress state, the second one discusses bearing capacity calculations of hull structures under long-term loads. Materials and methods. A titanium alloy was studied at room temperature. Mechanical behavior of this alloy described in terms of the hardening theory, i.e., in terms of the relations between the stress, residual strain and residual strain rate, which are functions of time. Experimental studies covering a wide range of residual strain rate were conducted. The corresponding characteristics of the material were determined. All tests were carried out on Instron 8800 processor-controlled universal servohydraulic machines. Main results. This review offers new approach to description of creep in materials. It makes the tests significantly faster, and allows to determine the related parameters with higher accuracy. This paper formulates and summarizes the results concerning loading history effect (including plastic pre-straining of both signs) on the cold-creep behavior of titanium alloys, pure bending of a titanium-alloy strip with anisotropic tension and compression behavior is analyzed in cold creep conditions. These data is used for calculation of hull structure bearing capacity. Conclusion. The presented results can significantly reduce the time of titanium-alloy tests. A set of methods for calculation of shell bearing capacity under long-term loading is developed

Microbial Landscape and Immune Status in Maxillary Sinusitis of Stomatogenic Origin

Oroanthral fistula (anastomosis) is an element preventing the restoration of homeostasis in the maxillary sinus due to the constant flow of microbes from the oral cavity. It is also contributes to frequent exacerbations of maxillary sinusitis. Saprophytic gram-positive cocci and fungi of the oral cavity are dominating representatives of the microbial flora in the maxillary sinus. As the result of research, we found that in the case of maxillary sinusitis with oroantral fistula fungi made up 25.0% of microbiota, gram-positive bacteria – 41.7%, gram-negative bacteria – 33.3%. Gram-positive cocci from the Staphy­lococcus genus (Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis) and fungi (Candida albicans) comprised the biggest proportion of microbial flora that 33.3% and 16.7%, respectively. Slightly decreased levels of monocytes in venous blood was noted in 69.2% of patients. The average value of total serum IgE in group with oroantal fistula was 226.2 (70.4) IU/ml, the result exceeded normal limits almost in 2.26 times. Large circulating immune complexes (CICs) were normal in all patients in the group with iatrogenic maxillary sinusitis. The average lavels of small size CICs was 170.2 (4.23) ОU, which is in 1.06 times higher the upper limit of the norm (160 ОU). Elevated levels of total Ig E in serum of patients with oroanthral fistula indicates allergic sensitization. The detection of increased levels of CICs with small and medium sizes in serum may indicate a susceptibility of this category of patients to the development of immunopathological reactions

Мікробний пейзаж та імунний статус при верхньощелепному синуситі стоматологічного походження

Oroanthral fistula (anastomosis) is an element preventing the restoration of homeostasis in the maxillary sinus due to the constant flow of microbes from the oral cavity. It is also contributes to frequent exacerbations of maxillary sinusitis. Saprophytic grampositive cocci and fungi of the oral cavity are dominating representatives of the microbial flora in the maxillary sinus. As the result of research, we found that in the case of maxillary sinusitis with oroantral fistula fungi made up 25.0% of microbiota, gram-positive bacteria – 41.7%, gram-negative bacteria – 33.3%. Gram-positive cocci from the Staphylococcus genus (Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis) and fungi (Candida albicans) comprised the biggest proportion of microbial flora that 33.3% and 16.7%, respectively. Slightly decreased levels of monocytes in venous blood was noted in 69.2% of patients. The average value of total serum IgE in group with oroantal fistula was 226.2 (70.4) IU/ml, the result exceeded normal limits almost in 2.26 times. Large circulating immune complexes (CICs) were normal in all patients in the group with iatrogenic maxillary sinusitis. The average lavels of small size CICs was 170.2 (4.23) ОU, which is in 1.06 times higher the upper limit of the norm (160 ОU). Elevated levels of total Ig E in serum of patients with oroanthral fistula indicates allergic sensitization. The detection of increased levels of CICs with small and medium sizes in serum may indicate a susceptibility of this category of patients to the development of immunopathological reactions.Ороантральне співустя є елементом, який перешкоджає відновленню гомеостазу у верхньощелепному синусі через постійний потік мікробіоти з порожнини рота та спричиняє часте загострення синуситу. Проведене нами дослідження дозволило встановити, що сапрофітні коки та гриби з порожнини рота становлять більшу частину мікробіоти верхньощелепної пазухи в пацієнтів з ороантральним сполученням. При цьому гриби становлять 25,0%, грампозитивні бактерії – 41,7%, грамнегативні бактерії – 33,3%. Переважають грампозитивні коки роду Staphylococcus spp.: Staphylococcus aureus та Staphylococcus epidermidis (33,3%). Другими за поширеністю були гриби C. albicans (16,7%). Ми виявили помірне підвищення моноцитів у крові 69,2% пацієнтів, що може бути пов’язано з початком стадії гострого запалення. Наявність грибів свідчить про можливе порушення місцевого імунітету. Середній рівень загального IgЕ сироватки крові в досліджуваній групі становив 226,2 (70,4) МО/мл та перевищував норму майже в 2,26 раза. Рівні великих циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) були нормальними у всіх пацієнтів у групі з оронтральною фістулою. Середнє значення малих ЦІК становило 170,2 (4,23) оптичних одиниць (ОО), що в 1,06 раза перевищувало верхню границю норми (160 ОО). Рівень загального сироваткового Ig Е вказує на алергічну сенсибілізацію організму. Виявлене підвищення рівня ЦІК малих та середніх розмірів у сироватці може свідчити про сприйнятливість цієї категорії хворих до розвитку імунопатологічних реакцій

Показники загального імунітету пацієнтів з ятрогенним верхньощелепним синуситом

The dependence of the pathogenesis of chronic maxillary sinusitis on the factors influencing the formation of the maxillary course of the disease was studied according to the indicators of general immunity. The pathogenesis of the drug-induced iatrogenic sinusitis is due not to the nature of dental manipulations, and long-term use of drugs. In other forms of iatrogenic sinusitis of dental origin, the severity of the disease directly depends on the nature and extent of dental intervention. For the drug form, the acute phase of inflammation and the secondary type of immune response are more pronounced in relation to other studied iatrogenic subgroups against the background of low induced activity of immune cells: T-cell parameters (CD 3+, CD56+) – 5.8 %; average CIC – 82.4±4.45 ОU (p<0.05); IgG – 15.27±3.47 g/l, p<0.05; induced activity of immune cells – 233.2±27.5 OU. In the traumatic form of iatrogenic maxillary sinusitis is expressed primary sensitization: high value of IgE – 226.16±70.4 IU/ml, p<0.05 Relatively favorable immunological course is observed in infectious-allergic and mixed forms of iatrogenic maxillary sinusitis.За показниками загального імунітету досліджено залежність патогенезу хронічного верхньощелепного синуситу від факторів, що впливають на формування верхньощелепного перебігу захворювання. Патогенез медикаментозній формі ятрогенного синуситу обумовлені не характером стоматологічних маніпуляцій, а тривалим прийомом лікарських препаратів. При інших формах ятрогенного синуситу стоматогенного походження тяжкість хвороби безпосередньо залежить від характеру та обсягу стоматологічного втручання. Для медикаментозної (лікарської) форми відносно до інших досліджуваних ятрогенних підгруп більше виражена гостра фаза запалення та вторинний тип імунної відповіді на тлі низької індукованої активності імунних клітин: показники Т-клітин (CD 3+, CD56+) 5,8 %; середніх ЦІК – 82,4±4,45 у.о. (р<0,05); IgG – 15,27±3,47 г/л (р<0,05); індукована активність імунних клітин – 233,2±27,5 у.о.. При травматичній формі ятрогенного верхньощелепного синуситу виражена первинна сенсибілізація: високе значення IgE – 226,16±70,4 МО/мл, (р<0,05). Відносно сприятливий імунологічний перебіг спостерігається при інфекційно-алергічній та змішаній формах ятрогенного верхньощелепного синуситу