Die Antikörper-Thrombozyteninteraktion als zentraler Mechanismus in der Entstehung der venösen Thrombose

Die Entstehung der tiefen Venenthrombose ist ein komplexer Vorgang, der im Kern durch eine sterile Entzündung hervorgerufen wird. In dieser Arbeit konnten wir Antikörper-Thrombozyteninteraktionen als einen zentralen prothrombotischen Prozess in der Entwicklung venöser Thrombosen identifizieren. Getriggert durch die extrazelluläre Exposition von Chondroitinsulfat und Fibrin auf aktivierten Thrombozyten kommt es zur Ablagerung von Plasmabestandteilen auf der Zelloberfläche darunter auch IgG. Die unspezifische Interaktion mit den umliegenden Proteinen führt zur Konformationsänderung von IgG, das Fc-Ende wird freigegeben und die klassische Komplementkaskade kann ablaufen. Aktivierte Komplementkomponenten interagieren mit der Thrombozytenoberfläche und stellen dort einen zusätzlichen Aktivierungsreiz für die Zellen dar. Dies führt zu vermehrter Aggregation und ATP-Ausschüttung aus der intrazellulären Granula. ATP wiederum ist ein starker Aktivator von Thrombozyten. So entsteht ein Teufelskreis, der nur schwer durchbrochen werden kann. Die Komplementaktivierung auf Thrombozyten hat jedoch nicht nur Auswirkungen auf die Zellen selbst, auch Leukozyten werden hierdurch komplementvermittelt rekrutiert. Diese Erkenntnis hat weitreichende Folgen für die zukünftige Therapie und Prävention der venösen Thrombose. Ein zentraler Mechanismus in der Thrombusentstehung ist die antikörpervermittelte Komplementaktivierung auf Thrombozyten. Neben dem natürlichen Vorkommen im Menschen werden Immunglobuline auch zunehmend therapeutisch beispielsweise zur Immunsuppression eingesetzt. Häufig wird hierbei die Aktivierung des Komplementsystems als Zusatzfunktion der Antikörper nicht benötigt. In diesen Fällen ist es ratsam, genetisch modifizierte Immunglobuline einzusetzen, durch die, ähnlich Fc-silent™, eine Komplementaktivierung nicht mehr stattfinden kann. Auf diese Weise kann die antikörpervermittelte Komplementaktivierung auf Thrombozyten vermieden werden. Dies wiederum wirkt sich positiv auf die Thromboserate aus. Plasmozytom- bzw. MGUS-Patienten, bei denen die körpereigene Antikörperproduktion gestört ist, könnte zukünftig über eine gezielte Hemmung des Komplementsystems (beispielsweise C3) geholfen werden. In besonders ausgeprägten Fällen der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie findet eine solche Therapie in ähnlicher Form bereits heute Anwendung. Die Möglichkeit einer noch selektiveren Hemmung, beispielsweise auf Höhe der Bindung von Antikörpern an Chondroitinsulfat, muss zukünftig evaluiert werden

Die Antikörper-Thrombozyteninteraktion als zentraler Mechanismus in der Entstehung der venösen Thrombose

Die Entstehung der tiefen Venenthrombose ist ein komplexer Vorgang, der im Kern durch eine sterile Entzündung hervorgerufen wird. In dieser Arbeit konnten wir Antikörper-Thrombozyteninteraktionen als einen zentralen prothrombotischen Prozess in der Entwicklung venöser Thrombosen identifizieren. Getriggert durch die extrazelluläre Exposition von Chondroitinsulfat und Fibrin auf aktivierten Thrombozyten kommt es zur Ablagerung von Plasmabestandteilen auf der Zelloberfläche darunter auch IgG. Die unspezifische Interaktion mit den umliegenden Proteinen führt zur Konformationsänderung von IgG, das Fc-Ende wird freigegeben und die klassische Komplementkaskade kann ablaufen. Aktivierte Komplementkomponenten interagieren mit der Thrombozytenoberfläche und stellen dort einen zusätzlichen Aktivierungsreiz für die Zellen dar. Dies führt zu vermehrter Aggregation und ATP-Ausschüttung aus der intrazellulären Granula. ATP wiederum ist ein starker Aktivator von Thrombozyten. So entsteht ein Teufelskreis, der nur schwer durchbrochen werden kann. Die Komplementaktivierung auf Thrombozyten hat jedoch nicht nur Auswirkungen auf die Zellen selbst, auch Leukozyten werden hierdurch komplementvermittelt rekrutiert. Diese Erkenntnis hat weitreichende Folgen für die zukünftige Therapie und Prävention der venösen Thrombose. Ein zentraler Mechanismus in der Thrombusentstehung ist die antikörpervermittelte Komplementaktivierung auf Thrombozyten. Neben dem natürlichen Vorkommen im Menschen werden Immunglobuline auch zunehmend therapeutisch beispielsweise zur Immunsuppression eingesetzt. Häufig wird hierbei die Aktivierung des Komplementsystems als Zusatzfunktion der Antikörper nicht benötigt. In diesen Fällen ist es ratsam, genetisch modifizierte Immunglobuline einzusetzen, durch die, ähnlich Fc-silent™, eine Komplementaktivierung nicht mehr stattfinden kann. Auf diese Weise kann die antikörpervermittelte Komplementaktivierung auf Thrombozyten vermieden werden. Dies wiederum wirkt sich positiv auf die Thromboserate aus. Plasmozytom- bzw. MGUS-Patienten, bei denen die körpereigene Antikörperproduktion gestört ist, könnte zukünftig über eine gezielte Hemmung des Komplementsystems (beispielsweise C3) geholfen werden. In besonders ausgeprägten Fällen der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie findet eine solche Therapie in ähnlicher Form bereits heute Anwendung. Die Möglichkeit einer noch selektiveren Hemmung, beispielsweise auf Höhe der Bindung von Antikörpern an Chondroitinsulfat, muss zukünftig evaluiert werden

Distinct Pathogenesis of Pancreatic Cancer Microvesicle-Associated Venous Thrombosis Identifies New Antithrombotic Targets In Vivo

Objective Cancer patients are at high risk of developing deep venous thrombosis (DVT) and venous thromboembolism, a leading cause of mortality in this population. However, it is largely unclear how malignant tumors drive the prothrombotic cascade culminating in DVT. Approach and Results Here, we addressed the pathophysiology of malignant DVT compared with nonmalignant DVT and focused on the role of tumor microvesicles as potential targets to prevent cancer-associated DVT. We show that microvesicles released by pancreatic adenocarcinoma cells (pancreatic tumor-derived microvesicles [pcMV]) boost thrombus formation in a model of flow restriction of the mouse vena cava. This depends on the synergistic activation of coagulation by pcMV and host tissue factor. Unlike nonmalignant DVT, which is initiated and propagated by innate immune cells, thrombosis triggered by pcMV was largely independent of myeloid leukocytes or platelets. Instead, we identified externalization of the phospholipid phosphatidylethanolamine as a major mechanism controlling the prothrombotic activity of pcMV. Disrupting phosphatidylethanolamine-dependent activation of factor X suppressed pcMV-induced DVT without causing changes in hemostasis. Conclusions Together, we show here that the pathophysiology of pcMV-associated experimental DVT differs markedly from innate immune cell-promoted nonmalignant DVT and is therefore amenable to distinct antithrombotic strategies. Targeting phosphatidylethanolamine on tumor microvesicles could be a new strategy for prevention of cancer-associated DVT without causing bleeding complications

Virtuoso : 20./21. stoljeće (studenti Muzičke akademije u Zagrebu, 15.4.2021.)

Koncert iz studentskog ciklusa Virtuoso održan na Muzičkoj akademiji u Koncertnoj dvorani "Blagoje Bersa" 15.4.2021. Izvođači: Štefan Đurković (udaraljke), Bartol Stopić (saksofon), Hana Novoselec (klavir), Luka Ivir (udaraljke), Klara Ćavar (rog), Nina Lucia Perina (violončelo), Teo Devčić (violina), Lucija Borković (klavir), Petra Pia Kartelo (pjevanje), Daniel Halužan (klavir), Patrik Prežgaj (sopran saksofon), Dragutin Roić (alt saksofon), Jakov Varezić (tenor saksofon), Sven Crnković (bariton saksofon). Program: 1. Nicolas Martynciow: Tchik (izvođač: Štefan Đurković); 2. Karlheinz Stockhausen: In Freundschaft, Werk Nr. 46 9/10 (izvođač: Bartol Stopić); 3. Maurice Ravel: Miroirs (IV. Alborada del gracioso) (izvođač: Hana Novoselec); 4. Nebojša Jovan Živković: Ultimatum I (izvođač: Luka Ivir); 5. Bernhard Krol: Laudatio (izvođač: Klara Ćavar); 6. Dmitrij Šostakovič: Klavirski trio u C-duru, op. 8 (izvođači: Nina Lucia Perina, Teo Devčić, Lucija Borković); 7. George Gershwin: I got Rhythm (izvođači: Petra Pia Kartelo, Daniel Halužan); 8. George Gershwin: By Strauss (izvođači: Petra Pia Kartelo, Daniel Halužan); 9. Perry Goldstein: Blow! (izvođači: Patrik Prežgaj, Dragutin Roić, Jakov Varezić, Sven Crnković)

Virtuoso : 20./21. stoljeće (studenti Muzičke akademije u Zagrebu, 15.4.2021.)

Koncert iz studentskog ciklusa Virtuoso održan na Muzičkoj akademiji u Koncertnoj dvorani "Blagoje Bersa" 15.4.2021. Izvođači: Štefan Đurković (udaraljke), Bartol Stopić (saksofon), Hana Novoselec (klavir), Luka Ivir (udaraljke), Klara Ćavar (rog), Nina Lucia Perina (violončelo), Teo Devčić (violina), Lucija Borković (klavir), Petra Pia Kartelo (pjevanje), Daniel Halužan (klavir), Patrik Prežgaj (sopran saksofon), Dragutin Roić (alt saksofon), Jakov Varezić (tenor saksofon), Sven Crnković (bariton saksofon). Program: 1. Nicolas Martynciow: Tchik (izvođač: Štefan Đurković); 2. Karlheinz Stockhausen: In Freundschaft, Werk Nr. 46 9/10 (izvođač: Bartol Stopić); 3. Maurice Ravel: Miroirs (IV. Alborada del gracioso) (izvođač: Hana Novoselec); 4. Nebojša Jovan Živković: Ultimatum I (izvođač: Luka Ivir); 5. Bernhard Krol: Laudatio (izvođač: Klara Ćavar); 6. Dmitrij Šostakovič: Klavirski trio u C-duru, op. 8 (izvođači: Nina Lucia Perina, Teo Devčić, Lucija Borković); 7. George Gershwin: I got Rhythm (izvođači: Petra Pia Kartelo, Daniel Halužan); 8. George Gershwin: By Strauss (izvođači: Petra Pia Kartelo, Daniel Halužan); 9. Perry Goldstein: Blow! (izvođači: Patrik Prežgaj, Dragutin Roić, Jakov Varezić, Sven Crnković)

Eosinophil-platelet interactions promote atherosclerosis and stabilize thrombosis with eosinophil extracellular traps

Clinical observations implicate a role of eosinophils in cardiovascular diseases because markers of eosinophil activation are elevated in atherosclerosis and thrombosis. However, their contribution to atherosclerotic plaque formation and arterial thrombosis remains unclear. In these settings, we investigated how eosinophils are recruited and activated through an interplay with platelets. Here, we provide evidence for a central importance of eosinophil-platelet interactions in atherosclerosis and thrombosis. We show that eosinophils support atherosclerotic plaque formation involving enhanced von Willebrand factor exposure on endothelial cells and augmented platelet adhesion. During arterial thrombosis, eosinophils are quickly recruited in an integrin-dependent manner and engage in interactions with platelets leading to eosinophil activation as we show by intravital calcium imaging. These direct interactions induce the formation of eosinophil extracellular traps (EETs), which are present in human thrombi and constitute a substantial part of extracellular traps in murine thrombi. EETs are decorated with the granule protein major basic protein, which causes platelet activation by eosinophils. Consequently, targeting of EETs diminished thrombus formation in vivo, which identifies this approach as a novel antithrombotic concept. Finally, in our clinical analysis of coronary artery thrombi, we identified female patients with stent thrombosis as the population that might derive the greatest benefit from an eosinophil-inhibiting strategy. In summary, eosinophils contribute to atherosclerotic plaque formation and thrombosis through an interplay with platelets, resulting in mutual activation. Therefore, eosinophils are a promising new target in the prevention and therapy of atherosclerosis and thrombosis.status: publishe

Antibodies and complement are key drivers of thrombosis

Venous thromboembolism (VTE) is a common, deadly disease with an increasing incidence despite preventive efforts. Clinical observations have associated elevated antibody concentrations or antibody-based therapies with thrombotic events. However, how antibodies contribute to thrombosis is unknown. Here, we show that reduced blood flow enabled immunoglobulin M (IgM) to bind to FcμR and the polymeric immunoglobulin receptor (pIgR), initiating endothelial activation and platelet recruitment. Subsequently, the procoagulant surface of activated platelets accommodated antigen- and FcγR-independent IgG deposition. This leads to classical complement activation, setting in motion a prothrombotic vicious circle. Key elements of this mechanism were present in humans in the setting of venous stasis as well as in the dysregulated immunothrombosis of COVID-19. This antibody-driven thrombosis can be prevented by pharmacologically targeting complement. Hence, our results uncover antibodies as previously unrecognized central regulators of thrombosis. These findings carry relevance for therapeutic application of antibodies and open innovative avenues to target thrombosis without compromising hemostasis