Les azasulfurylpeptides : synthèse, analyse conformationnelle et applications biologiques

Les azasulfurylpeptides sont des mimes peptidiques auxquels le carbone en position alpha et le carbonyle d’un acide aminé sont respectivement remplacés par un atome d’azote et un groupement sulfonyle (SO2). Le but premier de ce projet a été de développer une nouvelle méthode de synthèse de ces motifs, également appelés N-aminosulfamides. À cette fin, l’utilisation de sulfamidates de 4-nitrophénol s’est avérée importante dans la synthèse des azasulfuryltripeptides, permettant le couplage d’hydrazides avec l’aide d’irradiation aux micro-ondes (Chapitre 2). Par la suite, en quantité stoechiométrique d’une base et d’un halogénure d’alkyle, les azasulfurylglycines (AsG) formés peuvent être chimiosélectivement alkylés afin d’y insérer diverses chaînes latérales. Les propriétés conformationnelles des N-aminosulfamides à l’état solide ont été élucidées grâce à des études cristallographiques par rayons X : elles possèdent une structure tétraédrique autour de l’atome de soufre, des traits caractéristiques des azapeptides et des sulfonamides, ainsi que du potentiel à favoriser la formation de tours gamma (Chapitre 3). Après le développement d’une méthode de synthèse des N-aminosulfamides en solution, une approche combinatoire sur support solide a également été élaborée sur la résine amide de Rink afin de faciliter la génération d’une librairie d’azasulfurylpeptides. Cette étude a été réalisée en employant le growth hormone releasing peptide 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). Ce dernier est un hexapeptide possédant une affinité pour deux récepteurs, le growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a) et le récepteur cluster of differenciation 36 (CD36). Une affinité sélective envers le récepteur CD36 confère des propriétés thérapeutiques dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Six analogues d’azasulfurylpeptides de GHRP-6 utilisés comme ligands du CD36 ont été synthétisés sur support solide, mettant en évidence le remplacement du tryptophane à la position 4 de GHRP-6 (Chapitre 4). Les analogues de GHRP-6 ont été ensuite analysés pour leur capacité à moduler les effets de la fonction et de la cascade de signalisation des ligands spécifiques au Toll-like receptor 2 (TLR2), en collaboration avec le Professeur Huy Ong du département de Pharmacologie à la Faculté de Pharmacie de l’Université de Montréal. Le complexe TLR2-TLR6 est reconnu pour être co-exprimé et modulé par CD36. En se liant au CD36, certains ligands de GHRP-6 ont eu un effet sur la signalisation du TLR2. Par exemple, les azasulfurylpeptides [AsF(4-F)4]- et [AsF(4-MeO)4]-GHRP-6 ont démontré une capacité à empêcher la surproduction du monoxyde d’azote (NO), un sous-produit réactif formé suite à l’induction d’un signal dans les macrophages par des ligands spécifiques liés au TLR2, tel le fibroblast-stimulating lipopeptide 1 (R-FSL-1) et l’acide lipotéichoïque (LTA). En addition, la sécrétion du tumor necrosis factor alpha (TNFa) et du monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), ainsi que l’activation du nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), ont été réduites. Ces résultats démontrent le potentiel de ces azasulfurylpeptides à pouvoir réguler le rôle du TLR2 qui déclenche des réponses inflammatoires et immunitaires innées (Perspectives). Finalement, le potentiel des azasulfurylpeptides d’inhiber des métallo-bêta-lactamases, tels le New-Delhi Metallo-bêta-lactamase 1 (NDM-1), IMP-1 et le Verona Integron-encoded Metallo-bêta-lactamase 2 (VIM-2), a été étudié en collaboration avec le Professeur James Spencer de l’Université de Bristol (Royaumes-Unis). Certains analogues ont été des inhibiteurs micromolaires du IMP-1 (Perspectives). Ces nouvelles voies de synthèse des azasulfurylpeptides en solution et sur support solide devraient donc permettre leur utilisation dans des études de relations structure-activité avec différents peptides biologiquement actifs. En plus d'expandre l'application des azasulfurylpeptides comme inhibiteurs d'enzymes, cette thèse a révélé le potentiel de ces N-aminosulfamides à mimer les structures secondaires peptidiques, tels que les tours gamma. À cet égard, l’application des azasulfurylpeptides a été démontrée par la synthèse de ligands du CD36 présentant des effets modulateurs sur le TLR2. Compte tenu de leur synthèse efficace et de leur potentiel en tant qu’inhibiteurs, les azasulfurylpeptides devraient trouver une large utilisation dans les sciences de peptides pour des applications dans la médecine et de la chimie biologique.The azasulfurylpeptides are peptide mimics in which the alpha carbon and the carbonyl of an amino acid residue are respectively replaced by a nitrogen atom and a sulfonyl group (SO2). The primary goal of this doctorate project was to develop a new effective method for the synthesis of these motifs, also called N-aminosulfamides. Towards this aim, the use of 4-nitrophenyl sulfamidates turned out to be important in the synthesis of azasulfuryltripeptides, allowing hydrazide couplings under micro-wave irradiation (Chapter 2). Side-chain diversity was then added using a stoichiometric amount of base and different alkyl halides to alkylate chemoselectively the azasulfurylglycine (AsG) residue. The conformational properties of the N-aminosulfamides in the solid state were studied using X-Ray crystallography, which showed a tetrahedral geometry about the sulfur atom, features of azapeptides and sulfonamides, as well as potential to favor the formation of gamma turns (Chapter 3). Following the development of the synthesis of these N-aminosulfamides in solution, a combinatorial approach on solid support was elaborated on Rink amide resin to generate a library of azasulfurylpeptides. The study was performed using the Growth Hormone Releasing Peptide 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). The latter is a hexapeptide that has affinity for two receptors, the Growth Hormone Secretagogue Receptor 1a (GHS-R1a) and the Cluster of Differenciation 36 (CD36) receptor. Selective binding to the CD36 receptor has therapeutic potential in the treatment of age-related macular degeneration (AMD). Six azasulfurylpeptide analogs were synthesized on solid support by replacing tryptophan at the 4th position of GHRP-6 with different N-aminosulfamide residues (Chapter 4). The GHRP-6 analogs were tested for their ability to mediate the effects of receptor-specific ligands on the function and downstream signaling of the Toll-Like Receptor 2 (TLR2), in collaboration with Professor Huy Ong at the department of Pharmacology in the Faculty of Pharmacy at the Université de Montréal. The TLR2-TLR6 complex is known to be co-expressed and modulated by CD36. On binding to CD36, certain GHRP-6 ligands exhibited effects on the signaling of TLR2. For example, the azasulfurylpeptides [4-F-AsF4]- and [4-MeO-AsF4]-GHRP-6 prevented the overproduction of nitric oxide (NO), a reactive oxygen species formed following the induction of signal in macrophages on binding of TLR2-specific ligands, such as the Fibroblast-Stimulating Lipopeptide 1 (R-FSL-1) and lipoteichoic acid (LTA). Furthermore, the secretion of the Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFa) and Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1), as well as the activation of the Nuclear Factor Kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), all were reduced. These results offer promise for regulating Toll-like receptor roles in triggering innate immunity and inflammatory responses (Perspectives). Finally, the potential of the azasulfurylpeptides to inhibit metallo-bêta-lactamases, such as the New-Delhi Metallo-β-lactamase 1 (NDM-1), IMP-1 and the Verona Integron-encoded Metallo-bêta-lactamase 2 (VIM-2), has been studied in collaboration with Professor James Spencer at the University of Bristol (United-Kingdom). Some analogs were micromolar inhibitors of IMP-1 (Perspectives). These new approaches for the synthesis of azasulfurylpeptides in solution and on solid support should enable their use in studies of structure-activity relationships with different biologically active peptides. In addition to expanding the application of azasulfurylpeptides as enzyme inhibitors, this thesis has revealed the potential of these N-aminosulfamides to mimic the peptide secondary structures, such as gamma turns. Application of azasulfurylpeptides in this respect has been demonstrated by the synthesis of CD36 ligands exhibiting modulatory effects on the TLR2. Considering their effective synthesis and potential as inhibitors, azasulfurylpeptides should find broad use in peptide science for applications in medicine and chemical biology

Propriétés optoélectroniques d'hétérostructures de Ga(In)AsN

Introduction et objectifs -- État des connaissances -- Techniques expérimentales et théoriques -- Calculs de la structure électronique d'alliage semi-conducteurs dilués III-V-N à l'aide d'un modèle de liaisons fortes empirique -- Mise en évidence de perturbations des bandes de valence dans le GaAsN -- Augmentation singulière du coefficient d'absorption avec l'incorporation d'azote dans les alliages GaAsN et GaInAsN -- Hétérostructures quantiques -- Discussion générale -- Conclusion, perspective et recommandations

Effets et mécanismes d'action de la consommation de protéines de saumon hydrolysées et des huiles de menhaden et d'argan sur la sensibilité à l'insuline chez un modèle de rat obèse

La consommation d'une diète riche en lipides et en sucre et à base de protéines de saumon hydrolysées améliore la sensibilité à l'insuline des rats Wistar comparativement aux rats consommant une diète à base de caséine. Cette amélioration de la sensibilité à l'insuline pourrait être expliquée par un plus faible gain de poids des animaux consommant la diète avec la protéine de saumon hydrolysée comparativement à l'autre diète diabétogénique. Comme aucune variation au niveau du poids des tissus adipeux viscéraux n'est remarquée chez ces animaux, l'hypothèse d'une augmentation de la dépense énergétique, due à la présence de composés tels que la calcitonine du saumon et les sels biliaires, pourrait être une explication possible à ce gain inférieur de poids corporel. Malgré un effet positif de cette protéine sur la sensibilité à l'insuline, cet effet n'est pas aussi remarquable que celui observé avec la protéine de morue dans une diète riche en lipides et en sucre, une étude réalisée précédemment dans notre laboratoire. Une explication possible de cette différence dans la protection de la sensibilité à l'insuline entre les deux diètes pourrait être la qualité de la protéine utilisée. Une partie de la protéine de saumon hydrolysée provient des viscères tandis que la protéine de morue provient entièrement de muscles. Par ailleurs, la consommation d'une diète riche en lipides et en sucre où 6% des lipides ont été remplacés par de l'huile de menhaden a démontré que ces rats ont une amélioration du profil glucidique et insulinémique comparativement aux animaux consommant la diète sans remplacement. La diminution de la phosphorylation de la protéine AKT sur le résidu serine 473 des foies de ces animaux comparativement aux animaux consommant une diète chow démontre que le foie n'est pas le tissu cible de cette amélioration du profil glucidique et insulinémique observée chez ces animaux. La baisse de poids des tissus adipeux viscéraux suggère que cette amélioration observée au niveau du métabolisme pourrait s'expliquer par l'implication des tissus périphériques. D'autre part, la consommation d'une diète riche en lipides et en sucre chez des rats Wistar où 6% des lipides ont été remplacés par de l'huile d'argan a démontré que cette huile n'exerce pas d'effet positif sur la sensibilité à l'insuline. De plus, les huiles d'argan et de menhaden n'ont pas d'effet notable sur la voie des MAPK

Un regard rétrospectif sur le développement professionnel des enseignants dans le modèle de l’École éloignée en réseau

Le développement professionnel (DP) des enseignants est un des facteurs importants pour la réussite scolaire des élèves. Plusieurs dispositifs de DP existent afin de soutenir les enseignants, mais peu d’entre eux donnent des résultats reconnus dans leur pratique en classe de même que chez les élèves. Au Québec, l’initiative de l’École éloignée en réseau, qui vise à enrichir l’environnement d’apprentissage des petites écoles rurales à l’aide des technologies collaboratives, a permis d’offrir plusieurs occasions de DP aux enseignants participants avec le support de TIC, entre autres, la visioconférence et un forum électronique. Le présent article porte, à l’aide du cadre théorique de Guskey (Guskey, 2003), un regard rétrospectif sur le DP des enseignants qui mettent en œuvre cette innovation afin de nommer leurs réactions au dispositif, les apprentissages et l’utilisation qu’ils en ont faits, le soutien organisationnel nécessaire, et finalement les résultats observés chez les élèves. Teacher professional development (PD) is an important factor of student academic success. Several PD devices exist to support teachers, but few of them provide visible results in their classroom practice as well as on student learning. In Quebec, the initiative of the Remote Networked Schools, which aims to enrich the learning environments of small rural schools by using collaborative technologies, has provided several PD opportunities for participating teachers, with the support of information and communication technologies (ICT) such as video conferencing and an electronic forum. This article, using the theoretical framework of Guskey (Guskey, 2003), provides a retrospective on the professional development of the teachers implementing this innovation, in order to identify their reactions to the device, their understanding of the device and its different uses, the organizational support required, and ultimately, students outcomes

Using field notes to evaluate competencies in family medicine training: a study of predictors of intention

Background: Documenting feedback during clinical supervision using field notes (FN) is a recommended competency-based evaluation strategy that will require changes in the culture of medical education. This study identified factors influencing the intention to adopt FN in family medicine training, using the theory of planned behaviour.Methods: This mixed-methods study involved clinical teachers (CT) and residents from two family medicine units. Main outcomes were: 1) intention (and its predictors: attitude, perceived behavioural control (PBC) and normative belief) to use FN, assessed using a 7-item Likert scale questionnaire (1: strongly disagree to 7: strongly agree) and 2) related salient beliefs, explored in focus groups three and six months after FN implementation. Results: 27 CT and 28 residents participated. Intention to use FN was 6.20±1.20 and 5.74±1.03 in CT and residents respectively. Predictors of this intention were attitude and PBC (mutually influential: p = 0.04), and normative belief (p = 0.007). Focus groups identified underlying beliefs regarding their use (perceived advantages/disadvantages and facilitators/barriers). Conclusion: Intention to adopt field notes to document competency is influenced by attitude, perceived behavioural control and normative belief. Implementation of field notes should be preceded by interventions that target the identified salient beliefs to improve this competency-based evaluation strategy

Association between recreational screen time and sleep quality among adolescents during the third wave of the COVID-19 pandemic in Canada

The study objective was to verify whether recreational screen time was associated with sleep quality among adolescents during the third wave of the COVID-19 pandemic in Canada. Data collection took place in four high schools in the region of Chaudière-Appalaches (Quebec, Canada) from the end of April to mid-May 2021. Recreational screen time and sleep quality were measured using the French versions of validated questionnaires specifically designed for adolescents. A total of 258 adolescents (14–18 years; 66.3% girls) answered the online survey. Adolescent boys had a higher total mean recreational screen time (454.3 ± 197.5 vs. 300.5 ± 129.3 min/day, p < 0.0001) and a higher total mean sleep quality score (4.2 ± 0.9 vs. 3.9 ± 0.8, p = 0.0364) compared to girls. Recreational screen time (β = −0.0012, p = 0.0005) and frequency of concurrent screen use (sometimes: β = −0.3141, p = 0.0269; often: β = −0.4147, p = 0.0048; almost always or always: β = −0.6155, p = 0.0002) were negatively associated with sleep quality while being a boy (β = 0.4276, p = 0.0004) was positively associated with sleep quality and age (p = 0.6321) was not. This model explained 16% of the variance in adolescents’ sleep quality. Public health interventions during and after the COVID-19 pandemic should target recreational screen time, concurrent screen use and especially girls to possibly improve sleep quality and promote adolescents’ physical and mental health

Psychosocial correlates of recreational screen time among adolescents

The study objective was to identify the psychosocial correlates of recreational screen time among adolescents. Data collection took place in four high schools from the Chaudière-Appalaches region (Quebec, Canada) from late April to mid-May 2021. A total of 258 French-speaking adolescents (69.8% between 15 and 16 years and 66.3% girls) answered an online questionnaire based on the Reasoned Action Approach. Recreational screen time was measured using the French version of a validated questionnaire. Adolescents reported a mean of 5 h and 52 min/day of recreational screen time. Recreational screen time was associated with being a boy (β = 0.33; p < 0.0001) and intention to limit recreational screen time to a maximum of 2 h/day (β = −0.15; p = 0.0001); this model explained 30% of the variance in behavior. Intention to limit recreational screen time to a maximum of 2 h/day in the next month was associated with attitude (β = 0.49; p < 0.0001), self-identity (β = 0.33; p < 0.0001), being a boy (β = −0.21; p = 0.0109), perceived behavioral control (β = 0.18; p = 0.0016), and injunctive norm (β = 0.17; p < 0.0001); this model explained 70% of the variance in intention. This study identified avenues to design public health interventions aimed at lowering recreational screen time among this population

Assessments of the Extent to which Health‐Care Providers Involve Patients in Decision Making: A Systematic Review of Studies Using the OPTION Instrument

Background: We have no clear overview of the extent to which health-care providers involve patients in the decision-making process during consultations. The Observing Patient Involvement in Decision Making instrument (OPTION) was designed to assess this. Objective: To systematically review studies that used the OPTION instrument to observe the extent to which health-care providers involve patients in decision making across a range of clinical contexts, including different health professions and lengths of consultation. We conducted online literature searches in multiple databases (2001-12) and gathered further data through networking

À propos de l’article de Alain-Marie Bassy, un point de vue québécois

Alain-Marie Bassy présente une analyse systémique susceptible de répondre aux interrogations de leaders éducatifs sur la lenteur que connaît l’adoption de l’innovation, reflet de nombre de résistances au changement non-perçu comme nécessaire ou, plutôt, de l’absence de conditions favorables, s’agisse-t-il des outils numériques ou des pratiques pédagogiques et organisationnelles qu’ils servent ou entraînent, dans les systèmes éducatifs francophones et autres. Nous retenons les cinq pistes de réflexion suivantes soumises par Bassy car elles trouvent écho au Québec : a) le modèle industriel (technologies, coûts de production) en évolution rapide ; b) le modèle de gouvernance : prééminence de l’État, centralisation et prescription ; c) le modèle social de l'École : de Jules Ferry au numérique, la mise en cause des dogmes ; d) le modèle pédagogique : les missions et le service de l'enseignant, immuables? e) le modèle éditorial et commercial : de l'imprimé au numérique, continuité ou rupture ? Notre réaction est ancrée dans les travaux que nous menons en tant que membres du Centre de recherche et d’intervention sur la réussite scolaire (CRIRES, crires.ulaval.ca) dont l’activité vise l’innovation sous l’éclairage, entre autres, du modèle d’Engeström (Engeström, 1987) ; (Engeström, 2010), en tant que membres du CEFRIO (cefrio.qc.ca), centre facilitant la recherche et l’innovation dans les organisations à l’aide des TIC, ou du CTREQ (ctreq.qc.ca), centre qui a pour mission de promouvoir l'innovation et le transfert de connaissances en vue d’accroître la réussite éducative du Québec

Attentes du personnel infirmier de la relève envers l’employeur pour favoriser l’engagement professionnel : un premier jalon pour la conception d’interventions organisationnelles au Québec (Canada)

Introduction : Les conditions de travail difficiles compromettent la qualité des emplois infirmiers, accentuent le roulement ainsi que l’attrition, et ce, particulièrement pour le personnel infirmier de la relève. La compréhension des perspectives du personnel infirmier sur l’engagement professionnel est essentielle pour élaborer des interventions organisationnelles innovantes et adaptées en ce sens. Objectifs : L’étude vise à 1- définir les attentes du personnel infirmier de la relève face à l’employeur pour favoriser l’engagement professionnel et 2- identifier les actions organisationnelles prioritaires pour favoriser l’engagement professionnel. Méthodes : Suivant un devis de recherche mixte selon une démarche de cartographie conceptuelle, des infirmières et infirmières auxiliaires de la relève (N=14) dans un centre intégré de santé et de services sociaux (CISSS) semi-urbain du Québec (Canada) ont été invitées à répondre à la question : « Que peut faire l’employeur pour favoriser l’engagement professionnel? ». Des analyses statistiques d’échelonnement multidimensionnel et en grappe ont permis d’organiser les 49 énoncés formulés par le personnel infirmier. Parallèlement, les participantes ont établi les actions prioritaires en cotant « l’importance » et « la probabilité de succès d’implantation » de chaque énoncé. Résultats : Les attentes du personnel infirmier envers leur employeur sont : des conditions de travail attractives, un leadership positif, des conditions de pratique sécuritaires, le soutien au développement professionnel et un cheminement personnalisé. Plus précisément, les actions prioritaires pour l’employeur consistent à : démontrer du respect, offrir un environnement sain et éviter les déplacements dans des départements non souhaités. Discussion et conclusion : Les résultats suggèrent plusieurs pistes d’actions pour favoriser l’engagement professionnel du personnel infirmier de la relève, en contexte semi-urbain au Québec, notamment : l’offre de ressources humaines et matérielles, l’implantation d’une culture organisationnelle positive et l’exercice d’un leadership bienveillant.