Potentiel thérapeutique de l'inhibition d'HDAC6 en hypertension artérielle pulmonaire

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie vasculaire incurable encore incomplètement comprise. Elle se caractérise cliniquement par une élévation de la pression moyenne dans l’artère pulmonaire (AP) au-delà du seuil de 25 mmHg. Au niveau cellulaire, cette élévation des pressions est attribuable à une prolifération excessive et une résistance à l’apoptose accrue des cellules musculaires lisses (CML) d’AP. HDAC6 est une histone désacétylase 6 principalement cytoplasmique régulant divers mécanismes de survie surexprimée en réponse au stress dans plusieurs cancers. Étant donné les similarités entre les cellules cancéreuses et les cellules vasculaires HTAP, nous avons émis l’hypothèse qu’HDAC6 est surexprimée en HTAP et contribuait au phénotype prolifératif et anti-apoptotique des CMLAPs et au remodelage vasculaire en HTAP. À l’aide de souris génétiquement modifiées et d’approches pharmacologiques dans deux modèles animaux précliniques d’HTAP, nous avons voulu démontrer qu’HDAC6 représente une cible thérapeutique de choix. Nous faisons la démonstration qu’HDAC6 est surexprimée dans les tissus pulmonaires, les AP distales et les CML isolées de patients HTAP lorsque comparés aux donneurs sains. L’inhibition moléculaire et pharmacologique d’HDAC6 réduit la prolifération et la résistance à l’apoptose des CMLAPs HTAP, sans avoir d’effet sur les cellules contrôles. D’un point de vue mécanistique, nous démontrons qu’HDAC6 désacétyle KU70, bloquant la translocation mitochondriale de Bax pour éluder l’apoptose. L’inhibition d’HDAC6 in vivo par la tubastatine A améliore significativement les paramètres hémodynamiques et le remodelage vasculaire dans deux modèles d’HTAP précliniques. Nous montrons que l’inhibition d’HDAC6 peut être combinée de façon sécuritaire à une bithérapie HTAP approuvée présentement utilisée en clinique et que la trithérapie proposée procure un effet bénéfique additif à l’inhibition d’HDAC6 seule sur le remodelage. Finalement, nous montrons que les souris mutées pour HDAC6 ont un remodelage vasculaire et une élévation des pressions artérielles pulmonaires significativement moins grands que les souris non mutées en réponse à une hypoxie de 3 semaines. Nous démontrons pour la première fois l’implication d’HDAC6 dans le développement de l’HTAP. L’inhibition d’HDAC6 semble être une avenue thérapeutique intéressante dans le traitement de l’HTAP. La tubastatine A étant déjà en phase clinique dans le traitement de certains cancers, l’évaluation de son efficacité pour la clientèle HTAP pourrait être rapidement mise en place.RATIONALE: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular remodeling disease with limited therapeutic options. Although exposed to stressful conditions, pulmonary artery (PA) smooth muscle cells (PASMCs) exhibit a pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype. HDAC6 is a cytoplasmic histone deacetylase implicated in the regulation of multiple pro-survival mechanisms and overexpressed in response to stress in cancer cells. Due to the similarities between cancer and PAH, we hypothesized that HDAC6 expression is increased in PAH-PASMCs to face stress, allowing them to survive and proliferate, thus contributing to vascular remodeling in PAH. OBJECTIVE: Using genetically modified mice and pharmacological approaches, we aimed to demonstrate that HDAC6 inhibition is a promising strategy to improve PAH. METHODS AND RESULTS: HDAC6 is significantly up-regulated in lungs, distal PAs and isolated PASMCs from PAH patients and animal models. Molecular and pharmacological inhibition of HDAC6 reduces PAH-PASMC proliferation (Ki67 labeling) and resistance to apoptosis (Annexin V assay) in vitro sparing control cells. Mechanistically, we demonstrate that HDAC6 deacetylates Ku70, blocking the translocation of Bax to the mitochondria and preventing apoptosis. In vivo inhibition of HDAC6 (Tubastatin A) significantly improves established PAH in two experimental models (Sugen/hypoxia and monocrotaline) and can be safely given in combination with currently approved PAH therapies. Finally, Hdac6 K.O mice have significantly lower right ventricle systolic pressure in response to 3 weeks of chronic-hypoxia compared to wild-type mice. CONCLUSION: We showed for the first time that HDAC6 is implicated in PAH development and represents a new promising therapeutic target to improve PAH

Thrombin modifies growth, proliferation and apoptosis of human colon organoids: a protease-activated receptor 1- and protease-activated receptor 4-dependent mechanism

International audienceExperimental Approach: Crypts were isolated from human colonic resections and cultured for 6 days, forming human colon organoids. Cultured organoids were exposed to 10 and 50 mU·mL−1 of thrombin, in the presence or not of protease‐activated receptor (PAR) antagonists. Organoid morphology, metabolism, proliferation and apoptosis were followed.Key Results: Thrombin favoured organoid maturation leading to a decreased number of immature cystic structures and a concomitant increased number of larger structures releasing cell debris and apoptotic cells. The size of budding structures, metabolic activity and proliferation were significantly reduced in organoid cultures exposed to thrombin, while apoptosis was dramatically increased. Both PAR1 and PAR4 antagonists inhibited apoptosis regardless of thrombin doses. Thrombin‐induced inhibition of proliferation and metabolic activity were reversed by PAR4 antagonist for thrombin's lowest dose and by PAR1 antagonist for thrombin's highest dose.Conclusions and Implications: Overall, our data suggest that the presence of thrombin in the vicinity of human colon epithelial cells favours their maturation at the expense of their regenerative capacities. Our data point to thrombin and its two receptors PAR1 and PAR4 as potential molecular targets for epithelial repair therapies

Schizophrénie, approche spécialisée et continuité de soins. Le programme spécifique d’intervention Premier-Épisode de l’Hôtel-Dieu de Lévis

La schizophrénie est une maladie complexe à caractère évolutif. Reposant sur un cadre conceptuel d'orientation cognitive, le programme spécifique d'intervention Premier épisode de l'Hôtel-Dieu de Lévis fournit une évaluation complète et standardisée au plan individuel et familial. Puis sont rendues disponibles différentes modalités de traitement, selon une approche individuelle (psycho-éducation, psychothérapie) et de groupe (intervention psychologique au plan cognitif ou Integrated Psychological Therapy, de Brenner). L'intervention psycho-éducative familiale est également offerte aux familles. Les structures et la démarche décrites s'harmonisent avec celles qui étaient en place avant la création du programme, ce qui offre une continuité de soins. Le cadre conceptuel sous-jacent et les modalités du fonctionnement du programme sont aussi présentés.Schizophrenia is a complex illness with an evolutive character. Based on a conceptual framework of cognitive orientation, the specific intervention program First Episode of Hôtel-Dieu in Lévis includes a complete and standardized assessment to an individualized and family plan. Different methods of treatment acording to an individualized approach (psyhco-education, psychotherapy) as well as group therapy (psychological intervention at the cognitive level or Brenner's Integrated psychological therapy) are then proposed. Psycho-education intervention for families is also offered. Structures and different steps described here, harmonize with those already in place before the program's creation thus offering a continuity in care. The underlying conceptual framework and the different methods of functioning of the program are also presented.La esquizofrenia es una enfermedad compleja da caracter evolu-tivo. El programa especifico de intervention Primer episodio de Hôtel-Dieu de Lévis que reposa en un marco conceptual de orientaciôn cognoscitiva, ofrece una evaluaciôn compléta y estandarizada a nivel individual y familiar. Ademâs se ofrecen diferentes modalidades de tratamiento, segûn un enfoque individual (psicoeducaciôn, psicoterapia) y de grupo (intervenciôn psicolôgica a nivel cognoscitivo o Integrated psychological therapy, de Brenner). Igualmente se le ofrece a las fami-lias, la Intervenciôn psioeducativa familiar. Las estructuras y los pasos a seguir que se describen se armonizan a las que ya existian antes de la creation del programa, Io que ofrece una continuidad de tratamiento. Son presentados, el marco conceptual subyacente y las modalidades del fucionamiento des programa

Small-Molecule Inhibition of HIV pre-mRNA Splicing as a Novel Antiretroviral Therapy to Overcome Drug Resistance

The development of multidrug-resistant viruses compromises antiretroviral therapy efficacy and limits therapeutic options. Therefore, it is an ongoing task to identify new targets for antiretroviral therapy and to develop new drugs. Here, we show that an indole derivative (IDC16) that interferes with exonic splicing enhancer activity of the SR protein splicing factor SF2/ASF suppresses the production of key viral proteins, thereby compromising subsequent synthesis of full-length HIV-1 pre-mRNA and assembly of infectious particles. IDC16 inhibits replication of macrophage- and T cell–tropic laboratory strains, clinical isolates, and strains with high-level resistance to inhibitors of viral protease and reverse transcriptase. Importantly, drug treatment of primary blood cells did not alter splicing profiles of endogenous genes involved in cell cycle transition and apoptosis. Thus, human splicing factors represent novel and promising drug targets for the development of antiretroviral therapies, particularly for the inhibition of multidrug-resistant viruses

A novel antiangiogenic and vascular normalization therapy targeted against human CD160 receptor

A monoclonal anti-CD160 antibody inhibits the growth of new vessels in pathological ocular and tumor neoangiogenesis but not in healthy tissues

Mémento 2 : Résidences 1999-2000

This richly illustrated catalogue documents the work of 35 artists who took part in six residencies (including two events - La Cueillette and La Ruche) that took place in 1999 and 2000 at Centre Est-Nord-Est. The centre’s director, F. Michel, describes the nature and purpose of the residencies as well as that of the catalogue : to reflect each participant’s experience. Includes brief comments by the artist on their work and on their stay. Text in French and English. Biographical notes

Mechanism of cytokine production from microglia-Tcell interaction: Relevance to multiple sclerosis

Bibligraphy: p. 177-24

La mathématisation comme problème

International audienceL'histoire des sciences suffit à réfuter la thèse de la mathématisation impossible, selon laquelle la mathématisation procéderait d'un formalisme abstrait manquant les choses mêmes ou la spécificité d'un domaine d'objets. Cette histoire montre en effet qu'on n'a pas cessé de mathématiser des choses dont il avait été longtemps dit qu'elles devaient, étant donné leur nature, éternellement résister à la mathématisation. À la thèse de la mathématisation impossible, il est dès lors tentant d'opposer la thèse de la mathématisation inéluctable, selon laquelle une science bien formulée est une science mathématiquement constituée. Cette dernière thèse est cependant souvent associée à l'idée que l'introduction des mathématiques dans une discipline constituerait un processus qui ne présenterait aucune difficulté et qui ne serait suivie d'aucune perte. Contre cette idée, les articles rassemblés dans ce volume ont voulu, comme le titre de ce dernier l'indique, restituer à la mathématisation son caractère problématique