Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemia

Analysis of 3D chromatin architecture in T-ALL identifies differences in intra-TAD interactions and TAD boundary insulation. Inhibition of oncogenic signal transduction or epigenetic regulation can alter specific 3D interactions. Differences in three-dimensional (3D) chromatin architecture can influence the integrity of topologically associating domains (TADs) and rewire specific enhancer-promoter interactions, impacting gene expression and leading to human disease. Here we investigate the 3D chromatin architecture in T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) by using primary human leukemia specimens and examine the dynamic responses of this architecture to pharmacological agents. Systematic integration of matched in situ Hi-C, RNA-seq and CTCF ChIP-seq datasets revealed widespread differences in intra-TAD chromatin interactions and TAD boundary insulation in T-ALL. Our studies identify and focus on a TAD 'fusion' event associated with absence of CTCF-mediated insulation, enabling direct interactions between the MYC promoter and a distal super-enhancer. Moreover, our data also demonstrate that small-molecule inhibitors targeting either oncogenic signal transduction or epigenetic regulation can alter specific 3D interactions found in leukemia. Overall, our study highlights the impact, complexity and dynamic nature of 3D chromatin architecture in human acute leukemia

Contrasting roles of histone 3 lysine 27 demethylases in acute lymphoblastic leukaemia

T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) is a haematological malignancy with a dismal overall prognosis, including a relapse rate of up to 25%, mainly because of the lack of non-cytotoxic targeted therapy options. Drugs that target the function of key epigenetic factors have been approved in the context of haematopoietic disorders, and mutations that affect chromatin modulators in a variety of leukaemias have recently been identified; however, ‘epigenetic’ drugs are not currently used for T-ALL treatment. Recently, we described that the polycomb repressive complex 2 (PRC2) has a tumour-suppressor role in T-ALL. Here we delineated the role of the histone 3 lysine 27 (H3K27) demethylases JMJD3 and UTX in T-ALL. We show that JMJD3 is essential for the initiation and maintenance of T-ALL, as it controls important oncogenic gene targets by modulating H3K27 methylation. By contrast, we found that UTX functions as a tumour suppressor and is frequently genetically inactivated in T-ALL. Moreover, we demonstrated that the small molecule inhibitor GSKJ4 (ref. 5) affects T-ALL growth, by targeting JMJD3 activity. These findings show that two proteins with a similar enzymatic function can have opposing roles in the context of the same disease, paving the way for treating haematopoietic malignancies with a new category of epigenetic inhibitors.National Institutes of Health (U.S.) (Grant R37-HD04502

TET1 is a tumor suppressor of hematopoietic malignancy

The methylcytosine dioxygenase TET1 (‘ten-eleven translocation 1’) is an important regulator of 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in embryonic stem cells. The diminished expression of TET proteins and loss of 5hmC in many tumors suggests a critical role for the maintenance of this epigenetic modification. Here we found that deletion of Tet1 promoted the development of B cell lymphoma in mice. TET1 was required for maintenance of the normal abundance and distribution of 5hmC, which prevented hypermethylation of DNA, and for regulation of the B cell lineage and of genes encoding molecules involved in chromosome maintenance and DNA repair. Whole-exome sequencing of TET1-deficient tumors revealed mutations frequently found in non-Hodgkin B cell lymphoma (B-NHL), in which TET1 was hypermethylated and transcriptionally silenced. Our findings provide in vivo evidence of a function for TET1 as a tumor suppressor of hematopoietic malignancy.National Institutes of Health (U.S.) (5RO1HD045022)National Institutes of Health (U.S.) (5R37CA084198

Deregulation of DUX4 and ERG in acute lymphoblastic leukemia

Chromosomal rearrangements deregulating hematopoietic transcription factors are common in acute lymphoblastic leukemia (ALL).1,2 Here, we show that deregulation of the homeobox transcription factor gene DUX4 and the ETS transcription factor gene ERG are hallmarks of a subtype of B-progenitor ALL that comprises up to 7% of B-ALL. DUX4 rearrangement and overexpression was present in all cases, and was accompanied by transcriptional deregulation of ERG, expression of a novel ERG isoform, ERGalt, and frequent ERG deletion. ERGalt utilizes a non-canonical first exon whose transcription was initiated by DUX4 binding. ERGalt retains the DNA-binding and transactivating domains of ERG, but inhibits wild-type ERG transcriptional activity and is transforming. These results illustrate a unique paradigm of transcription factor deregulation in leukemia, in which DUX4 deregulation results in loss-of-function of ERG, either by deletion or induction of expression of an isoform that is a dominant negative inhibitor of wild type ERG function

Κατανοώντας τις εμπειρίες στα μέσα κοινωνικής δικτύωσης μουσείων

Social media has become an omnipresent part of everyday communication and museums could not but embrace this communicative form to spread their message. Regardless, current methods to evaluate and assess activity on museum social media based on metrics and analytics provided by the social platforms are unable to capture the context, the specificities and the complexity of how communication unfolds. This dissertation takes a different approach. Repositioning museum social media from a tool or use-oriented frame to a socio-cultural frame, it gives the first word to the people who use (or do not use) these accounts, adopting a user-centered perspective. Employing both museological and communicative perspectives towards the use of social media in museums, drawing on affect theory, and using methods from the tradition of museum visitor and audience studies, it suggests a conceptual framework for the empirical analysis and interpretation of users’ experiences in museum social media, which is constituted by three dimensions: the behavioral, the perceptual and the affective one. Drawing on the findings of a three-stage study conducted (surveys, interviews, analysis of users’ comments), it provides useful insights of how users engage with museums on social media, what they think and anticipate of museum accounts, and how they feel and sense this engagement on social media. Furthermore, social media users who do not follow museums, but have an interest in arts and culture, have the chance to be heard, for the first time, and their saying is truly valuable. Finally, this dissertation, informed by theoretical affective approaches into the analysis of data collected from surveys, interviews and comments, enables new depth to our understanding of how museum followers affect and are affected by museums on social media. It also concentrates on the ways in which relational encounters are shaped between museums and social media users, highlighting how bodies connect, feel, and relate to these environments, and providing us with the apparatus to notice the new senses and sensibilities that emerge.Τα Μέσα Κοινωνικής Δικτύωσης (ΜΚΔ) έχουν διεισδύσει με κατακλυσμικό τρόπο στην καθημερινή επικοινωνία. Τα μουσεία έχουν υιοθετήσει αυτόν τον τρόπο επικοινωνίας, για να διαδώσουν τις δράσεις τους και να κάνουν αισθητή την παρουσία τους στο νέο επικοινωνιακό περιβάλλον που διαμορφώνεται με την κυριαρχία των ΜΚΔ. Οι σύγχρονες μέθοδοι αξιολόγησης της δραστηριότητας των μουσείων στα ΜΚΔ βασίζονται κυρίως σε μετρήσεις και αναλύσεις στατιστικών δεδομένων που παρέχονται από τις πλατφόρμες κοινωνικής δικτύωσης. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα δεν μπορούν να αποδώσουν ούτε το πλαίσιο ούτε την πολυπλοκότητα της επικοινωνίας που συντελείται στα ΜΚΔ. Για τον λόγο αυτόν, η συγκεκριμένη διδακτορική διατριβή στρέφεται στους χρήστες των ΜΚΔ που είτε ακολουθούν τα μουσεία είτε όχι, ώστε να κατανοήσει τις απαιτήσεις των χρηστών. Επιπλέον, υιοθετεί μία προσέγγιση που θέτει τα ΜΚΔ σε ένα κοινωνικό-πολιτιστικό πλαίσιο και ενδιαφέρεται για την οπτική των ανθρώπων που τα χρησιμοποιούν, ενώ δεν τα αντιμετωπίζει μόνο ως ένα επικοινωνιακό εργαλείο με χρηστική αξία. Η διδακτορική αυτή διατριβή προτείνει ένα εννοιολογικό πλαίσιο για την ανάλυση και ερμηνεία των εμπειριών των χρηστών που ακολουθούν τα ΜΚΔ των μουσείων, χρησιμοποιώντας μουσειολογικές και επικοινωνιακές θεωρητικές προσεγγίσεις και μεθόδους από την έρευνα κοινού. Επίσης, χρησιμοποιεί θεωρητικές προσεγγίσεις από τη θεωρία των συναισθημάτων και των αισθήσεων (affect theory). Συγκεκριμένα υποστηρίζει ότι η εμπειρία των χρηστών αποτελείται από το σύνολο των πράξεων, των σκέψεων και των συναισθημάτων τους, αποδίδοντας μία τριπλή διάσταση στο βίωμά τους. Η διατριβή αυτή βασίζεται σε ευρήματα από εκτεταμένη εμπειρική έρευνα που πραγματοποιήθηκε με τρεις τρόπους: με ερωτηματολόγια, συνεντεύξεις και ανάλυση σχολίων χρηστών από σελίδες μουσείων σε ΜΚΔ. Συνεπώς, η διατριβή αυτή παρέχει συγκεκριμένες πληροφορίες για τον τρόπο που οι ακόλουθοι των μουσείων σχετίζονται με τα μουσεία στα ΜΚΔ, τι κάνουν, τι σκέφτονται και τι προσδοκούν από αυτούς τους λογαριασμούς, καθώς και πώς νιώθουν και αισθάνονται αυτή τη σχέση που δημιουργείται με τα μουσεία και το μουσειακό περιεχόμενο που δημοσιεύεται στα ΜΚΔ. Επιπλέον, η έρευνα στράφηκε και στους χρήστες που δεν ακολουθούν τα μουσεία στα ΜΚΔ, αλλά έχουν ενδιαφέρον για τις τέχνες και τον πολιτισμό, με στόχο να ακουστούν οι απόψεις τους και να εμπλουτίσουμε τις γνώσεις μας για αυτούς, τους εν δυνάμει ακολούθους των μουσείων στα ΜΚΔ. Επιπρόσθετα, η διατριβή αυτή χρησιμοποιεί θεωρητικές προσεγγίσεις που αφορούν στα συναισθήματα (affective approaches) για την ανάλυση των δεδομένων που έχουν συγκεντρωθεί από τα ερωτηματολόγια, τις συνεντεύξεις και τα σχόλια των χρηστών. Συνεπώς, προσφέρει μία καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι ακόλουθοι μουσείων στα ΜΚΔ επηρεάζουν και επηρεάζονται από τα μουσεία. Συγκεκριμένα, η ανάλυση εστιάζει στις σχέσεις που δημιουργούνται μεταξύ των μουσείων και των ακολούθων τους στα ΜΚΔ, και πώς οι ακόλουθοι αισθάνονται, νιώθουν, βιώνουν τα μουσεία στο περιβάλλον των ΜΚΔ. Τέλος, η διατριβή προσφέρει μία μεθοδολογική πρόταση για τον εντοπισμό του αισθητηριακού και συν-κινητικού βιώματος με το οποίο οι ακόλουθοι των μουσείων συνδέονται με τα μουσεία στα ΜΚΔ

Study of modern mobile radiofrequency systems implanted into the human body

Wirelessly-linked implantable medical devices (IMDs) are attracting great scientific interest for in vivo monitoring, measuring and simulating vital signs of the human body within the framework of patient prevention, diagnosis and therapy. Medical telemetry constitutes the substantial processes that allow the bidirectional data transfer between implantable medical devices and exterior monitoring systems. Upon long-term implanted apparatuses and the necessity of power autonomy, the issue of wireless charging arises, as well. The present PhD Thesis deals with the critical design challenges of novel miniature and efficient implantable antennas for wireless medical telemetry and charging applications.Initially, the design of implantable antennas is studied in order to implement planar space-filling structures of small physical size and wireless medical telemetry operation in the Medical Device Radiocommunication Services (MedRadio, 401-406 MHz). Based on a novel parametric model of a dipole antenna, a computational study of the performance properties of implanted antennas is conducted as a function of: (a) critical design parameters and (b) embedded conditions (biological tissue, implanted depth and multi-layered/anatomical structures). The goal is to investigate the important design issues of planar space-filling antennas of extremely small size.Furthermore, the performance properties of planar implantable dipole antennas as a function of the physical length are examined for wireless medical telemetry applications. Given the numerical results, a novel implantable antenna of miniature physical size and wide bandwidth is developed for MedRadio operation. The fabrication and experimental testing of the suggested antenna is, also, carried out within an experimental tissue phantom in order to validate the designed dipole structure of small dimensions. A multi-level design analysis of electrically small antennas is, further, conducted upon three fundamental axes: a) geometry, b) impedance matching, and c) quality factor Q for wireless telemetry applications within MedRadio band. The goal is to produce a thorough source of antenna design considerations for optimum implantable medical devices in terms of size, efficiency and robustness. The thesis is completed with the study, fabrication and experimental testing of a novel radiofrequency medical system (rectenna) that comprises of a novel dual-frequency patch antenna and a rectifier circuit for wireless medical telemetry (MedRadio band) and charging (ISM band). With the aim of enhancing the total system efficiency, a novel technique of increasing the available input power of the implanted antenna is presented. Then, rectifying circuits are studied in order to achieve effective conversion of the electromagnetic energy into DC power. Finally, the fabrication and experimental testing of the implanted rectenna are carried out by integrating the rectifier into the dual-frequency implantable antenna.Οι ασύρματες εμφυτεύσιμες ιατρικές διατάξεις συγκεντρώνουν ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον για την in vivo παρακολούθηση, μέτρηση και διέγερση βιολογικών σημάτων του ανθρώπινου σώματος στο πλαίσιο της πρόληψης, διάγνωσης και θεραπείας του ασθενούς. Η ιατρική τηλεμετρία συγκροτεί τις απαραίτητες διεργασίες που επιτρέπουν την αμφίδρομη μεταφορά δεδομένων μεταξύ των εμφυτεύσιμων ιατρικών διατάξεων και εξωτερικών συστημάτων παρακολούθησης. Στο πλαίσιο της μακράς εμφύτευσης των ιατρικών διατάξεων και της ανάγκης ενεργειακής αυτονομίας αυτών, το ζήτημα της ασύρματης φόρτισης ανακύπτει επιπλέον. Η παρούσα Διδακτορική Διατριβή πραγματεύεται τις κρίσιμες προκλήσεις σχεδίασης νέων μικροσκοπικών και αποδοτικών εμφυτεύσιμων κεραιών για εφαρμογές ασύρματης ιατρικής τηλεμετρίας και φόρτισης.Αρχικά, μελετάται η σχεδίαση εμφυτεύσιμων κεραιών με στόχο την υλοποίηση επίπεδων διατάξεων πλήρωσης χώρου (space-filling) μικρού φυσικού μεγέθους και για λειτουργία ασύρματης ιατρικής τηλεμετρίας στη ζώνη Υπηρεσιών Τηλεπικοινωνίας Ιατρικών Διατάξεων (Medical Device Radiocommunication Services, MedRadio, 401-406 MHz). Βάσει ενός πρωτότυπου παραμετρικού μοντέλου διπολικής κεραίας, διεξάγεται μελέτη των ιδιοτήτων επίδοσης εμφυτεύσιμων κεραιών ως συνάρτηση: (α) των κρίσιμων παραμέτρων σχεδίασης και (β) των συνθηκών πλαισίωσης των κεραιών (βιολογικός ιστός, βάθος εμφύτευσης και πολυστρωματικές/ανατομικές δομές). Στόχο αποτελεί η βασική διερεύνηση των σημαντικότερων θεμάτων σχεδίασης επίπεδων κεραιών πλήρωσης χώρου και εξαιρετικά μικρού μεγέθους.Έπειτα, μελετώνται οι ιδιότητες επίδοσης επίπεδων εμφυτεύσιμων διπολικών κεραιών ως συνάρτηση του φυσικού μήκους για εφαρμογές ασύρματης ιατρικής τηλεμετρίας. Δοθέντων των υπολογιστικών αποτελεσμάτων, αναπτύσσεται μία πρωτότυπη εμφυτεύσιμη κεραία μικρού φυσικού μεγέθους και μεγάλου εύρους ζώνης για λειτουργία στη ζώνη συχνοτήτων MedRadio. Στη συνέχεια, πραγματοποιείται κατασκευή και πειραματική μέτρηση της προτεινόμενης κεραίας εντός πειραματικού ομοιώματος ιστού προς επαλήθευση της σχεδιασθείσας κεραίας μικροσκοπικών διαστάσεων.Ακολουθεί μία πολυεπίπεδη ανάλυση σχεδίασης ηλεκτρικά μικρών εμφυτεύσιμων κεραιών σε τρεις θεμελιώδεις άξονες: α) γεωμετρίας, β) προσαρμογής εμπέδησης, και γ) συντελεστή ποιότητας Q για εφαρμογές ασύρματης ιατρικής τηλεμετρίας στη ζώνη MedRadio. Στόχο αποτελεί η δημιουργία μίας εμπεριστατωμένης πηγής σχεδίασης μικρών κεραιών για βέλτιστες εμφυτεύσιμες ιατρικές διατάξεις αναφορικά με το μέγεθος, την απόδοση και την ευρωστία.Η Διατριβή ολοκληρώνεται με τη μελέτη, κατασκευή και μέτρηση μίας πρωτότυπης εμφυτεύσιμης διάταξης ραδιοσυχνοτήτων (rectenna) αποτελούμενη από μία πρωτότυπη κεραία μικροταινίας διπλής ζώνης συχνοτήτων (antenna) και ένα κύκλωμα ανόρθωσης (rectifier) για εφαρμογές ασύρματης ιατρικής τηλεμετρίας (ζώνη MedRadio) και φόρτισης (ζώνη ISM). Στο πλαίσιο ενίσχυσης της συνολικής απόδοσης της διάταξης, παρουσιάζεται μία πρωτότυπη τεχνική αύξησης της διαθέσιμης ισχύος στην είσοδο της εμφυτεύσιμης κεραίας. Στη συνέχεια, μελετώνται κυκλώματα ανόρθωσης προκειμένου να επιτευχθεί αποδοτική μετατροπή της ηλεκτρομαγνητικής ενέργειας σε ισχύ σταθερής τάσης. Ακολουθεί η ενσωμάτωση του κυκλώματος ανόρθωσης επί της εμφυτεύσιμης κεραίας διπλής ζώνης συχνοτήτων και η κατασκευή και μέτρηση της εμφυτεύσιμης rectenna

Κατασκευή βιομιμητικών ιεραρχικών δομών πυριτίου με χρήση λέιζερ με ερφαρμογές στην αναγεννητική ιστών

This dissertation deals with ultrafast laser micro / nano-structuring of crystalline silicon. Irradiation of crystalline Si with intense ultrafast laser light in the presence of a reactive gas (sulfur hexafluoride, SF6) or in water environment leads to a change in its surface morphology. Upon laser irradiation, silicon surface is covered with a quasi-ordered array of micrometer-sized structures (Si spikes), when processing occurs in SF6, or with high density regular arrays of nanometer-scale structures (Si ripples, Si rods) when processing occurs in water. The microstructured Si surface has near-unity absorptance from the near-ultraviolet to the near-infrared and acquires increased hydrophobicity. Finally, we report on the potential biological applications that laser-structured Si may have. We investigate the fibroblast cell adhesion and viability on the laser-textured Si surfaces as well as the covalent attachment of amyloid peptides on them

Investigation of efficient wireless charging for deep implanted medical devices

International audienc

Delineating the roles of lysine 27 methylation-associated epigenetic modulators in T cell leukemia

C