Вплив 1-(4-метоксифеніл)-5-{2-[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-оксоетил}-1,5- дигідро-4Н-піразоло[3,4-D]піридин-4-ону та вальпроату натрію на вміст гальмівних та збуджувальних нейротрансмітерів у головному мозку в аспекті міжпівкульової асиметрії

Epilepsy affects about 1 % of the world population. Recently, epileptology considers the cerebral hemispheres (CH) as separate components, which differ due to the neurochemical hemisphere asymmetry.Aim. To study the level of neurotransmitters and their correlation in the CH of mice receiving 1-(4-metoxyphenyl)-5-{2-[4-(4-metoxyphenyl) piperazine-1-yl]-2-oxoethyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazole[3,4-D]pyrydine-4-one (compound78553) and sodium valproate in intact animals, and the pentylenetetrazol kindling model.Materials and methods. The brains of 44 mice used were divided into separate hemispheres and frozen. The levels of serotonin, GABA, glutamate, aspartate were determined by high voltage electrophoresis, and glycine – by thin-layerchromatography. Compound 78553 was administered in the dose of 200 mg/kg, valproate sodium – 300 mg/kg.Results. The hemispheric asymmetry of the level of neuroactive amino acids is absent in intact mice, and the serotonin level is higher in the left hemisphere (LH). Compound 78553 increases the levels of glycine, aspartate, serotonin without affecting GABA and glutamate. Sodium valproate elevates the GABA level and lowers the levels of other mediators. PTZ kindling causes a marked imbalance of neurotransmitters in the CH, increases the levels of excitatory neurotransmitters, reduces the inhibitory amino acids and depletes serotonin in the LH and the right hemisphere (RH). Compound 78553 in PTZ kindling increases the levels of GABA and glycine in the CH, restores their physiological level, raises the serotonin level and reduces the amount of excitatory amino acids up to the intact group level without the balance restoration between the hemispheres. Sodium valproate increases the level of GABA more efficiently than compound 78553, but has a weaker effect on glycine, restores the normal level of glutamate, slightly reducing the aspartate level. A moderate recovery effect is observed for serotonin in the RH, while in the LH it is almost absent. The hemispheric symmetry is recovered for glycine and aspartate.Conclusions. Correlation analysis indicates that there is the conjugation deviation of the neurotransmitter exchange for acids and serotonin between the brain hemispheres in the PTZ kindling model. The changes in direction and thestrength of relationships between the neurotransmitter levels indicate the differences between biochemical mechanisms of the anticonvulsant action of compound 78553 and sodium valproate. The strong effect of sodium valproateon GABA and glutamate in epilepsy can cause its high efficiency. A stronger effect on the metabolism of serotonin and glycine can partially explain the antiepileptic effect of compound 78553.Эпилепсией страдает около 1 % населения мира. В последнее время эпилептология рассматривает полушария головного мозга (ГМ) как неравнозначные составляющие, которые отличаются за счет нейрохимической асимметрии.Цель работы – исследовать содержание нейромедиаторов в полушариях ГМ мышей и корреляционные связи между ними на фоне приема 1-(4-метоксифенил)-5-{2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,5-дигидро-4Н-пиразол [3,4-D]пиридин-4-она (соединение 78553) и вальпроата натрия у интактных животных и на модели пентилентетразолового (PTZ) киндлинга.Материалы и методы. Использован мозг 44 мышей, который разделяли на полушария и замораживали. Серотонин, ГАМК, глутамат, аспартат определяли методом высоковольтного электрофореза, глицин – методомтонкослойной хроматографии. Соединение 78553 вводили в дозе 200 мг/кг, вальпроат натрия – 300 мг/кг.Результаты и их обсуждение. У интактных мышей межполушарная асимметрия содержания нейроактивных аминокислот отсутствует, а уровень серотонина выше в левом полушарии (ЛП). Соединение 78553 увеличи-вает содержание глицина, серотонина и аспартата без влияния на ГАМК и глутамат. Вальпроат натрия увеличивает уровень ГАМК, других медиаторов – уменьшает. PTZ киндлинг вызывает выраженный дисбаланс медиаторов в ГМ, увеличивает содержание возбуждающих нейротрансмиттеров, уменьшает уровень тормозных аминокислот, истощая при этом запасы серотонина как в ЛП, так и в правом полушарии (ПП). Соединение 78553 за PTZ киндлинга увеличивает содержание ГАМК и глицина в ГМ, восстанавливает их физиологическую симметрию в полушариях, повышает уровень серотонина и уменьшает количество возбуждающих нейроаминокислот почти до уровня интактного контроля без восстановления их баланса между полушариями.Вальпроат натрия эффективнее соединения 78553 увеличивает уровень ГАМК, слабее влияет на глицин, восстанавливает нормальный уровень глутамата, слабо влияя на содержание аспартата. Умеренный восстанав-ливающий эффект наблюдается для серотонина в ПП, а в ЛП он почти отсутствует. Межполушарная симметрия восстанавливается для глицина и аспартата.Выводы. Корреляционный анализ свидетельствует о нарушении сопряженности обмена нейротрансмиттерных аминокислот и серотонина в головном мозге под влиянием PTZ, а изменения направления и силы связеймежду содержанием нейротрансмиттеров указывают на различия биохимических механизмов противосудорожного действия соединения 78553 и вальпроата натрия. Именно мощное действие последнего на ГАМК иглутамат при эпилепсии может обусловливать его высокую эффективность. Противоэпилептический эффект соединения 78553 частично можно объяснить более сильным влиянием на обмен серотонина и глицина.На епілепсію страждає близько 1 % населення світу. Останнім часом епілептологія розглядає півкулі головного мозку (ГМ) як нерівнозначні складові, які відрізняються за рахунок нейрохімічної асиметрії.Мета роботи – дослідити вміст нейромедіаторів у півкулях головного мозку мишей та кореляційні зв’язки між ними на тлі прийому 1-(4-метоксифеніл)-5-{2-[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-оксоетил}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-D]піридин-4-ону (сполука 78553) та вальпроату натрію в інтактних тварин та на моделі пентилентетразолового (PTZ) кіндлінгу.Матеріали та методи. Використано головний мозок 44 мишей, який розтинали на півкулі і заморожували. Серотонін, ГАМК, глутамат, аспартат визначали методом високовольтного електрофорезу, гліцин – методом тонкошарової хроматографії. Сполуку 78553 вводили у дозі 200 мг/кг, вальпроат натрію – 300 мг/кг.Результати. В інтактних мишей міжпівкульова асиметрія вмісту нейроактивних амінокислот відсутня, а рівень серотоніну вище у лівій півкулі (ЛП). Сполука 785533 збільшує вміст гліцину, серотоніну і аспартату без впливу на ГАМК і глутамат. Вальпроат натрію збільшує рівень ГАМК, інших медіаторів – зменшує. PTZ кіндлінг викликає виразний дисбаланс медіаторів у ГМ, збільшує вміст збуджувальних нейротрансмітерів, зменшує рівень гальмівних амінокислот та виснажує запаси серотоніну як у ЛП, так і в правій півкулі (ПП). Сполука 78553 за PTZ кіндлінгу збільшує вміст ГАМК і гліцину в ГМ, відновлює їх фізіологічну симетрію в півкулях, підвищує рівень серотоніну та зменшує кількість збуджувальних нейроамінокислот майже до рівня інтактного контролю без відновлення їх балансу між півкулями. Вальпроат натрію ефективніше за сполуку 78553 збільшує рівень ГАМК, проте слабше впливає на гліцин, відновлює нормальний рівень глутамату, слабко впливаючи на вміст аспартату. Помірний відновлювальний ефект спостерігається для серотоніну в ПП, а в ЛП він майже відсутній; міжпівкульова симетрія відновлюється для гліцину та аспартату.Висновки. Кореляційний аналіз свідчить про порушення спряженості обміну нейротрансмітерних амінокислот і серотоніну в півкулях головного мозку під впливом PTZ, а зміни напрямку і сили зв’язків між вмістомнейротрасмітерів вказують на відмінності біохімічних механізмів протисудомної дії сполуки 78553 та вальпроату натрію. Саме потужна дія останього на ГАМК і глутамат при епілепсії може зумовлювати його високуефективність. Протиепілептичний ефект сполуки 78553 частково можна пояснити сильнішим впливом на обмін серотоніну та гліцину

Протисудомна дія дигоксину на базових моделях первинно генералізованих судом не залежить від шляху введення

Improving the prevention and treatment of epilepsy is one of the urgent tasks. Based on the available data on the anticonvulsant activity of the cardiac glycoside digoxin, it is advisable to compare the anticonvulsant effect of the drug by different routes of administration in the experiment. Aim. To determine the impact of the route of administration on the anticonvulsant effect of the cardiac glycoside digoxin on basic models of primary generalized seizures induced by pentylenetetrazol and maximal electric shock. Materials and methods. Two basic models were used: the model of primary generalized convulsions induced in mice by pentylenetetrazol (80 mg/kg subcutaneously) and maximal electric shock (current strength – 50 mA, frequency – 50 Hz, 0.2 sec corneally). Digoxin was administered in the dose of 0.8 mg/kg (about 1/10 LD50) 30 min before modeling seizures in the stomach and subcutaneously. Standard parameters of convulsive syndrome severity and mortality were recorded. Results and discussion. In both seizure models, the anticonvulsant effect of digoxin was little dependent on the route of administration. In the pentylenetetrazole-induced model, with both routes of administration, lethality tended to decrease; when administered intragastrically, digoxin statistically significantly reduced the number of clonic-tonic seizures per 1 mouse, the number of animals with the most severe tonic seizures, and the duration of the convulsive period; when administered subcutaneously, it significantly increased the latent period of seizures and reduced the number of animals with tonic seizures. In the model of maximal electric shock, digoxin reduced seizure severity andlethality almost equally by both routes of administration (by 55 % with the intragastric administration and by 67.5 % with the subcutaneous administration). In both models, there were no statistically significant differences in the course of seizures in both routes of the digoxin administration. With subcutaneous administration, the anticonvulsant effect was somewhat more pronounced at the level of a weak tendency. Conclusions. The anticonvulsant effect of digoxin when administered intragastrically and subcutaneously in mice with models of pentylenetetrazole-induced seizures and maximal electric shock is practically independent of the routeof administration. Digoxin has a pronounced anticonvulsant effect on the model of electrically induced seizures, and a moderate effect on the model of pentylenetetrazole seizures.Удосконалення профілактики та лікування епілепсії належить до актуальних завдань. З огляду на наявні дані щодо протисудомної активності серцевого глікозиду дигоксину доцільно порівняти антиконвульсантний ефект препарату за різних шляхів уведення в експерименті. Мета – визначити вплив шляху введення на протисудомну дію серцевого глікозиду дигоксину на базових моделях первинно генералізованих судом, викликаних пентилентетразолом і максимальним електрошоком. Матеріали та методи. Використано дві базові моделі первинно генералізованих судом, що їх викликали в мишей пентилентетразолом (80 мг/кг підшкірно) та максимальним електрошоком (сила струму – 50 мА, частота – 50 Гц, 0,2 с корнеально). Дигоксин уводили в дозі 0,8 мг/кг (близько 1/10 LD50) за 30 хв до моделювання судом у шлунок та підшкірно. Реєстрували стандартні параметри тяжкості перебігу судомного синдрому та летальність. Результати та їх обговорення. На обох моделях судом антиконсульсантний ефект дигоксину мало залежав від шляху введення. На пентелентетразоловій моделі за обох шляхів уведення летальність зменшувалась тенденційно; за внутрішньошлункового введення дигоксин статистично значуще зменшував кількість клоніко-тонічних нападів на 1 мишу, кількість тварин із найтяжчими тонічними нападами, тривалість судомного періоду; за підшкірного – достовірно збільшував латентний період судом і зменшував кількість тварин із тонічними нападами. На моделі максимального електрошоку за обох шляхів уведення дигоксин практично однаково зменшував тяжкість судом і летальність (на 55 % за внутрішньошлункового та на 67,5 % – за підшкірного введення). На обох моделях жоден показник перебігу судом за обох шляхів уведення дигоксину не мав статистично значущих відмінностей. За підшкірного введення протисудомний ефект був дещо виразніший на рівні слабкої тенденції. Висновки. Протисудомна дія дигоксину за внутрішньошлункового та підшкірного введення в мишей із моделями пентилентетразолових судом і максимального електрошоку майже не залежить від шляху введення. На моделі електроіндукованих судом дигоксин чинить виразний, а на моделі пентилентетразолових судом – помірний антиконвульсатний ефект

Характеристика протизапальної дії диклофенаку натрію за низької та нормальної температури

Aim. To determine the effect of low temperature and the resulting hypothermia on the anti-inflammatory activity of classical NSAID – sodium diclofenac on the model of carrageenan-induced paw edema in mice.Materials and methods. The model of exudative inflammation – carragenin-induced paw edema was used. Mice were given an injection into the plantar aponeurosis of the left hind paw with 0.05 ml of a 1 % carrageenan solution. Sodium diclofenac was administered as a suspension intragastrically for 30 minutes before carrageenan in an effective frigoprotective dose of 14 mg/kg. The study was performed in three temperature regimes: 1) at a constant temperature +22 °C; 2) during cold exposure of animals (+10 °C) for 3 hours after the carrageenan injection; 3) during cold exposure of animals (+10 °С) for 3 hours before and 3 hours after carrageenan injection. The severity of the inflammatory reaction was evaluated by the increase in the mass of the paws of animals. The anti-inflammatory activity of sodium diclofenac was determined by the ability to reduce the mass of the edematous limb compared to the untreated control. To assess the severity of hypothermia, the body temperature of animals was measured using an infrared thermometer.Results and discussion. At a temperature of 22 °C, carrageenan increased the median paw mass by 84 mg (73 %), sodium diclofenac decreased its growth by 22.5 mg (16.5 %). It indicates the inherent anti-inflammatory effect of this drug. In regime 2 the phlogogenic effect of carrageenan persisted, but its severity was significantly less (p ≤ 0.01) – the increase in paw mass was only 54.5 mg (44 %). Under these conditions, the anti-inflammatory effect of diclofenac was absent – the mass of the edematous paw increased by 51.5 mg (42 %). In regime 3 the pro-inflammatory effect of carrageenan was even weaker: the mass of the edematous paw increased by only 42.5 mg (36 %), sodium diclofenac also did not show the anti-inflammatory effect under these conditions, increasing the median paw mass by 42.5 mg (32 %). Sodium diclofenac significantly reduced the degree of hypothermia in regimes 2 and 3, confirming the presence of frigoprotective properties. The relationship between the degree of hypothermia and the severity of the inflammatory reaction was analyzed.Conclusions. The pro-inflammatory effect of carrageenan decreases with hypothermia. Sodium diclofenac exhibits frigoprotective properties, reducing the severity of hypothermia. The anti-inflammatory effect of the drug on the model of carrageenan-induced paw edema disappears at low temperatures.Цель. Определить влияние низкой температуры окружающей среды и вызванной ею гипотермии на противовоспалительную активность классического НПВП диклофенака натрия на модели каррагенинового отёка у мишей.Материалы и методы. Использована модель экссудативного воспаления – каррагениновый отёк. Мышам субплантарно в левую заднюю лапу вводили 0,05 мл 1 % раствора каррагенина, правая лапа служила контролем. Диклофенак натрия вводили в виде суспензии внутрижелудочно за 30 мин до введения каррагенина в эффективной фригопротекторной дозе 14 мг/кг. Исследование проводили в трёх температурных режимах: 1) при постоянной температуре окружающей среды +22 °С; 2) при холодовой экспозиции животных (+10 °С) на протяжении 3 ч после введения каррагенина; 3) при холодовой экспозиции животных (+10 °С) на протяжении 3 ч до и 3 ч после введения каррагенина. Выраженность воспалительной реакции оценивали по приросту массы лапы животных. Противовоспалительную активность диклофенака натрия определяли по способности уменьшать массу отёчной конечности в сравнении с нелеченым контролем. Для оценки тяжести гипотермии измеряли температуру тела животных инфракрасным термометром.Результаты и их обсуждение. При температуре 22 °С каррагенин увеличивал медианное значение массы лапы на 84 мг (73 %), диклофенак натрия уменьшал ее прирост на 22,5 мг (16,5 %), что свидетельствует о присущем этому препарату противовоспалительном действии. В режиме 2 флогогенный эффект каррагенина сохранялся, но его выраженность была значительно меньше (р ≤ 0,01) – прирост массы лапы составил всего 54,5 мг (44 %). Противовоспалительный эффект диклофенака в этих условиях отсутствовал –масса отёчной лапы увеличилась на 51,5 мг (42 %). В режиме 3 провоспалительный эффект каррагенина был ещё слабее: масса отёчной лапы возросла всего на 42,5 мг (36 %), диклофенак натрия в этих условиях также не проявил противовоспалительного действия, увеличивая медианное значение массы лапы на 42,5 мг (32 %). Диклофенак натрия достоверно снижал степень гипотермии во 2 и 3 режимах, что подтверждает наличие фригопротекторных свойств. Проанализирована связь между степенью гипотермии и выраженностью воспалительной реакции.Выводы. Провоспалительное действие каррагенина при гипотермии снижается. Диклофенак натрия демонстрирует фригопротекторные свойства, уменьшая тяжесть гипотермии. Противовоспалительное действие препарата на модели каррагенинового отёка исчезает при низких температурах окружающей среды.Мета роботи. Визначити вплив низької температури довкілля та викликаної нею гіпотермії на протизапальну активність класичного НПЗП диклофенаку натрію на моделі карагенінового набряку у мишей.Матеріали та методи. Використано модель ексудативного запалення – карагеніновий набряк. Мишам субплантарно у ліву задню лапу вводили 0,05 мл 1 % розчину карагеніну, права лапа служила контролем. Диклофенак натрію вводили у вигляді суспензії внутрішньошлунково за 30 хв до введення карагеніну в ефективній фригопротекторній дозі 14 мг/кг. Дослідження проводили в трьох температурних режимах: 1) за постійної температури довкілля +22 °С; 2) при холодовій експозиції тварин (+10 °С) впродовж 3 год після введення карагеніну; 3) при холодовій експозиції (+10 °С) впродовж 3 год до та 3 год після введення карагеніну. Виразність запальної реакції оцінювали за приростом маси лапи тварин. Протизапальну активність диклофенаку натрію визначали за здатністю зменшувати масу набряклої лапи у порівнянні з нелікованим контролем. Для оцінки тяжкості гіпотермії вимірювали температуру тіла тварин інфрачервоним термометром.Результати та їх обговорення. За температури 22 °С карагенін збільшував медіанне значення маси лапи на 84 мг (73 %), диклофенак натрію зменшував її приріст на 22,5 мг (16,5 %), що свідчить про притаманну цьому препарату протизапальну дію. У режимі 2 флогогенний ефект карагеніну зберігався, але його виразність була значно менше (р ≤ 0,01) – приріст маси лапи становив лише 54,5 мг (44 %). Протизапальний ефект диклофенаку за цих умов був відсутній – маса набряклої лапи збільшилась на 51,5 мг (42 %). У режимі 3 прозапальний ефект карагеніну був ще слабший: маса набряклої лапи зросла лише на 42,5 мг (36 %), диклофенак натрію за цих умов також не виявив протизапальної дії, збільшуючи медіанне значення маси лапи на 42,5 мг (32 %). Диклофенак натрію достовірно зменшував ступінь гіпотермії у 2 та 3 режимах, що підтверджує наявність фригопротекторних властивостей. Проаналізовано зв’язок між ступенем гіпотермії та виразністю запальної реакції.Висновки. Прозапальна дія карагеніну за гіпотермії знижується. Диклофенак натрію демонструє фригопротекторні властивості, зменшуючи тяжкість гіпотермії. Протизапальна дія препарату на моделі карагенінового набряку зникає за низьких температур навколишнього середовища

Дослідження антидепресантної та актопротекторної активності синтетичного аналога кінцевої ділянки нейропептиду Y

Topicality. Neuropeptide Y (NPY), which is significantly widespread in the human body, is responsible for various physiological processes, in particular it is involved in the regulation of the emotional behavior, memory and metabolism. The modified short fragment of NPY proposed – NP9 nonapeptide for intranasal administration – shows certain biological properties of the native peptide, in particular the anxiolytic and antiamnesic action. The effect of NP9 on affective disorders of depressive nature and physical endurance remains unknown. Aim. To study the antidepressant and actoprotective activity of NP9 in models of tail suspension, reserpine-induced depression, and forced weighted swimming. Materials and methods. The antidepressant properties of NP9 were studied in the immobilization tail suspension test in mice and on a model of reserpine-induced depression with registration of the body temperature, ptosis, and behavior in the Porsolt forced swimming tests and the open field test. The actoprotective properties of NP9 were studied in the swimming test with a load (10 % of the weight of the animal). Results and discussion. In the tail suspension test, NP9 significantly increased the latent time of the first immobilization compared to the indicators of intact animals (3.2 times) and the imipramine group (2.7 times). NP9 did not significantly affect the manifestations of reserpine-induced depression. These results indicate the weak antidepressant properties of NP9. Nonapeptide significantly increased the swimming time to exhaustion by 2.5 times, indicating actoprotective properties, according to which NP9 exceeded the reference drug Semax. Conclusions. In the tail suspension test, nonapeptide NP9 exhibits dose-dependent antidepressant properties after the first administration, but this effect is practically not manifested in the rigid reserpine-induced model of depression. NP9 increases the physical endurance of animals in the forced weighted swimming test and is superior to the reference drug Semax by its effectiveness.Актуальность. Значительно распространенный в организме человека нейропептид Y (NPY) отвечает за различные физиологические процессы, в частности участвует в регуляции эмоциональной сферы, памяти, обмена веществ. Предложенный нами короткий модифицированный фрагмент NPY – нонапептид NP9 для интраназального введения –проявляет определенные биологические свойства нативного пептида, в частности анксиолитическое и антиамнестическое действие. Остается неизвестным влияние NP9 на аффективные нарушения депрессивного характера и на физическую работоспособность. Цель. Исследовать антидепрессантную и актопротекторную активность NP9 на моделях подвешивания мышей за хвост, резерпин-индуцированной депрессии и плавания с нагрузкой. Материалы и методы. Антидепрессантные свойства NP9 исследовали в иммобилизационном тесте подвешивания мышей за хвост и на модели резерпин-индуцированной депрессии с регистрацией температуры тела, блефораптоза и поведения в тестах принудительного плавания по Порсолту и открытого поля. Актопротекторные свойства NP9 изучали в тесте плавания с нагрузкой (10 % от массы животного). Результаты и их обсуждение. В тесте подвешивания мышей за хвост NP9 достоверно увеличивал латентное время первой иммобилизации по сравнению с показателями интактных животных (в 3,2 раза) и группы имипрамина (в 2,7 раза). На проявления резерпин-индуцированной депрессии NP9 существенно не влиял. Эти результаты указывают на слабые антидепрессантные свойства NP9. Нонапептид достоверно увеличивал время плавания до истощения в 2,5 раза, что свидетельствует об актопротекторных свойствах, по которым NP9 превосходит препарат сравнения «Семакс». Выводы. В мягком тесте подвешивания мышей за хвост нонапептид NP9 проявляет дозозависимые антидепрессантные свойства уже после первого введения, но на жесткой резерпин-индуцированной модели депрессии этот эффект практически не проявляется. NP9 повышает физическую выносливость животных в тесте плавания с нагрузкой и по эффективности превосходит препарат сравнения «Семакс».Актуальність. Значно поширений в організмі людини нейропептид Y (NPY) відповідає за різноманітні фізіологічні процеси, зокрема бере участь у регуляції емоційної сфери, пам’яті, обміну речовин. Запропонований нами короткий модифікований фрагмент NPY – нонапептид NP9 для інтраназального введення – виявляє певні біологічні властивості нативного пептиду, зокрема анксіолітичну та антиамнестичну дію. Залишається невідомим впив NP9 на афективні порушення депресивного характеру та на фізичну працездатність. Мета. Дослідити антидепресантну та актопротекторну активність NP9 на моделях підвішування мишей за хвіст, резерпін-індукованої депресії і плавання з навантаженням. Матеріали та методи. Антидепресантні властивості NP9 досліджували в іммобілізаційному тесті підвішування мишей за хвіст, на моделі резерпін-індукованої депресії з реєстрацією температури тіла, блефораптозу та поведінки в тестах примусового плавання за Порсолтом і відкритого поля. Актопротекторні властивості NP9 вивчали в тесті плавання з навантаженням (10% від маси тварини). Результати та їх обговорення. У тесті підвішування мишей за хвіст NP9 достовірно збільшував латентний час першої іммобілізації порівняно з показниками інтактних тварин (у 3,2 раза) та групи іміпраміну (у 2,7 раза). На прояви резерпін-індукованої депресії NP9 суттєво не впливав. Ці результати свідчать про слабкі антидепресантні властивості NP9. Нонапептид достовірно збільшував час плавання до виснаження у 2,5 раза, що свідчить про актопротекторні властивості, за якими NP9 переважає препарат порівняння «Семакс». Висновки. У м’якому тесті підвішування мишей за хвіст нонапептид NP9 виявляє дозозалежні антидепресантні властивості вже після першого введення, але на жорсткій резерпін-індукованій моделі депресії цей ефект практично не виявляється. NP9 підвищує фізичну витривалість тварин у тесті плавання з навантаженням та за ефективністю перевершує препарат порівняння «Семакс»

Протиепілептичний потенціал сухих екстрактів рутки Шлейхера та базиліку камфорного

The results of investigation of the antiepileptic activity of promising herbal anticonvulsants – Fumaria schleicheri (FSDE) and Ocimum basilicum (OBDE) dry extracts – are presented. The herbal remedies were administered intragastrically in the conditionally effective dose of 100 mg/kg in the therapeutic and preventive mode during 3 days with the last time of 30 minutes before the experiments. As refe­rence drugs sodium valproate and carbamazepine were chosen. Under the conditions of maximal electroshock (MES) test the ability of the chosen dry extracts to prevent the development of primarily generalized convulsions was studied. For the in-depth study of antiepileptic properties of FSDE and OBDE the model of pentylenetetrazole (corasole)-induced kindling has been chosen. In general the researched dry extracts in the condition of the MES test have shown the anticonvulsant effect on the level of sodium valproate, but they were slightly inferior in efficacy compared with carbamazepine. On the model of pentylenetetrazole-induced kindling it has been shown that FSDE unlike OBDE and sodium valproate has the ability to prevent convulsions under the conditions of experimental chronic epileptogenesis. Thus, it has been found that OBDE is able to prevent the development of primary generalized seizures, while FSDE prevents acute paroxysms stimulated by electrical impulse and chronic epileptogenesis.В работе представлены результаты исследования противоэпилептической активности перспективных растительных антиконвульсантов – сухих экстрактов дымянки Шлейхера (СЭДШ) и базилика камфорного (СЭБК). Растительные препараты вводили внутрижелудочно в условно эффективной дозе 100 мг/кг в лечебно-профилактическом режиме в течение трех дней, в последний раз за 30 мин до эксперимента. В качестве препаратов сравнения выбраны натрия вальпроат и карбамазепин. В условиях теста максимального электрошока (МЭШ) изучали способность исследуемых сухих экстрактов предотвращать развитие первично-генерализованных судорог. Для углубленного изучения противоэпилептических свойств СЭДШ и СЭБК выбрана модель пентилентетразолового (коразолового) киндлинга. В целом исследуемые сухие экстракты в условиях теста МЭШ выявили значительный противосудорожный эффект на уровне натрия вальпроата, однако уступали по эффективности карбамазепину. На модели пентилентетразолового киндлинга было установлено, что СЭДШ, в отличие от СЭБК и натрия вальпроата, имеет свойство предотвращать развитие судорог в условиях экспериментального хронического эпилептогенеза. Итак, установлено, что СЭБК оказывает антиконвульсивную активность на модели первично-генерализованых судорог, в то время как СЭДШ предотвращает развитие как острых электростимулируемых пароксизмов, так и хронического эпилептогенеза.В роботі представлені результати дослідження протиепілептичної активності перспективних рослинних антиконвульсантів – сухих екстрактів рутки Шлейхера (СЕРШ) та базиліку камфорного (СЕБК). Рослинні препарати вводили внутрішньошлунково в умовно ефективній дозі 100 мг/кг у лікувально-профілактичному режимі протягом трьох днів, востаннє за 30 хв до експерименту. В якості препаратів порівняння було обрано натрію вальпроат та карбамазепін. За умов тесту максимального електрошоку (МЕШ) вивчали здатність обраних сухих екстрактів запобігати розвитку первинно-генералізованих судом. Для поглибленого дослідження протиепілептичних властивостей СЕРШ та СЕБК було обрано модель пентилентетразолового (коразолового) кіндлінгу. Загалом досліджувані сухі екстракти за умов тесту МЕШ виявили виразний протисудомний ефект на рівні натрію вальпроату, проте поступалися за ефективністю карбамазепіну. На моделі пентилентетразолового кіндлінгу було встановлено, що СЕРШ, на відміну від СЕБК та натрію вальпроату, має здатність запобігати розвитку судом за умов експериментального хронічного епілептогенезу. Отже, встановлено, що СЕБК виявляє антиконвульсивну активність на моделі первинно-генералізованих судом, у той час як СЕРШ запобігає розвитку як гострих електростимульованих пароксизмів, так і хронічного епілептогенезу

IN SILICO ДОСЛІДЖЕННЯ МОЖЛИВИХ ШЛЯХІВ МЕТАБОЛІЗМУ АТРИСТАМІНУ В ОРГАНІЗМІ ЛЮДИНИ

Introduction. The object of the present study is atristamine (2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one), which is being studied as a promising antidepressant with cerebroprotective, nootropic, analgesic, antihypoxic and actoprotective properties. A prerequisite for its further introduction as a candidate for drugs is the study of the pharmacokinetic characteristics of the molecule. This is impossible without a holistic understanding of the biotransformation processes that the molecule undergoes in the human body. The aim of the study – in silico study of the possible metaboliс pathways of the promising antidepressant atristamine using freely available online resources. Research Methods. For the purpose of in silico research of possible directions of biotransformation of atristamine in the human body, the following online web services were used: Xenosite P450 Metabolism 1.0; Xenosite UGT 2.0; Way2Drug SOMP and Way2Drug RA. Taking into account that the structural feature of quinolin-4(1H)-ones is the possibility of prototropic tautomerism in the heterocycle, computations were performed for both theoretically possible tautomeric forms of the atristamine molecule – 2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one and 4-hydroxy-2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-quinoline. Results and Discussion. Due to the presence of a secondary amino group in the molecule of 2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one and 4-hydroxy group in the structure of another tautomer (4-hydroxy-2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-quinoline) glucuronidation is highly probable with the formation of N- and O-glu­curonides, respectively. For 2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one as a more stable form, it was shown that aromatic hydroxylation, aliphatic hydroxylation, oxidative deamination, N-hydroxylation and epoxidation can be the main metabolic pathways. The direction of aliphatic hydroxylation deserves the most attention, since, unlike all other pathways, the formation of metabolites with new pharmacological properties (kynurenic acid derivatives) was predicted as a result of this. Conclusions. The results of in silico research of possible pathways of atristamine metabolism in the human body support the fact that this molecule with high probability can be intensively metabolized via cytochrome P450 enzyme systems. This must be taken into account when planning in vivo experiments in the future.Вступление. Объектом представленного исследования является атристамин (2-метил-3-(фенил­аминометил)-1Н-хинолин-4-он), который изучают как перспективный антидепрессант с церебропротекторными, ноотропными, анальгетическими, антигипоксическими и актопротекторными свойствами. Обязательным условием дальнейшего внедрения его в качестве кандидата в лекарственные препараты является исследование фармакокинетических характеристик молекулы. Это невозможно осуществить без целостного понимания процессов биотрансформации, которым подвергается исследуемое соединение в организме человека. Цель исследования – провести in silico исследование возможных путей метаболизма перспективного антидепрессанта атристамина с помощью онлайн-ресурсов, находящихся в свободном доступе. Методы исследования. С целью in silico исследования возможных направлений биотрансформации атристамина в организме человека использовали он-лайн следующие веб-сервисы: “Xenosite P450 Metabo­lism 1.0”; “Xenosite UGT 2.0”; “Way2Drug SOMP” и “Way2Drug RA”. Учитывая то, что структурной особенностью хинолин-4(1Н)-онов является возможность существования прототропной таутомерии в гетероцикле, вычисления проводили для обеих теоретически возможных таутомерных форм молекулы атристамина – 2-метил-3-(фениламинометил)-1Н-хинолин-4-она и 4-гидрокси-2-метил-3-(фениламинометил)-хинолина. Результаты и обсуждение. Наличие вторичной аминогруппы в молекуле 2-метил-3-(фениламинометил)-1Н-хинолин-4-она и 4-гидроксигруппы в молекуле другого таутомера (4-гидрокси-2-метил-3- (фениламинометил)-хинолина) обусловливает высокую вероятность глюкуронирования с образованием, соответственно, N- и О-глюкуронидов. Для 2-метил-3-(фениламинометил)-1Н-хинолин-4-она как более устойчивой формы показано, что основными путями метаболизма могут быть ароматическое гидроксилирование, алифатическое гидроксилирование, окислительное дезаминирование, N-гидроксилирование и эпоксидирование. Наибольшего внимания заслуживает направление алифатического гидроксилирования, поскольку, в отличие от всех других путей, в результате этого прогнозируется образование генерации метаболитов с новыми фармакологическими свойствами (производные кинуреновой кислоты). Вывод. Результаты in silico исследования возможных путей метаболизма атристамина в организме человека свидетельствуют о том, что исследуемое соединение с высокой вероятностью интенсивно метаболизируется при участии энзимных систем цитохрома P450, что обязательно необходимо учесть в дальнейшем при планировании экспериментов in vivo.Вступ. Об’єктом представленого дослідження є атристамін (2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-он), який вивчають як перспективний антидепресант із церебропротекторними, ноотропними, аналгетичними, антигіпоксичними та актопротекторними властивостями. Обов’язковою умовою подальшого впровадження його як кандидата в ліки є дослідження фармакокінетичних характеристик молекули. Це неможливо здійснити без цілісного розуміння процесів біотрансформації, яким піддається досліджувана сполука в організмі людини. Мета дослідження – провести in silico дослідження можливих шляхів метаболізму перспективного антидепресанта атристаміну за допомогою онлайн-ресурсів, що перебувають у вільному доступі. Методи дослідження. З метою in silico дослідження можливих напрямків біотрансформації атристаміну в організмі людини використовували он-лайн такі веб-сервіси: “Xenosite P450 Metabolism 1.0”; “Xenosite UGT 2.0”; “Way2Drug SOMP” та “Way2Drug RA”. З огляду на те, що структурною особливістю хінолін-4(1Н)-онів є можливість існування прототропної таутомерії в гетероциклі, обчислення проводили для обох теоретично можливих таутомерних форм молекули атристаміну – 2-метил-3-(феніламіноме­тил)-1Н-хінолін-4-ону та 4-гідрокси-2-метил-3-(феніламінометил)-хіноліну. Результати й обговорення. Наявність вторинної аміногрупи в молекулі 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону і 4-гідроксигрупи в молекулі іншого таутомера (4-гідрокси-2-метил-3-(феніламінометил)-хіноліну) зумовлює високу ймовірність глюкуронування з утворенням, відповідно, N- та О-глюкуронідів. Для 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону як більш стійкої форми показано, що основними шляхами метаболізму можуть бути ароматичне гідроксилювання, аліфатичне гідроксилювання, окиснювальне дезамінування, N-гідроксилювання та епоксидування. Найбільшої уваги заслуговує напрямок аліфатичного гідроксилювання, оскільки, на відміну від усіх інших шляхів, у результаті цього прогнозується утворення генерації метаболітів з новими фармакологічними властивостями (похідні кінуренової кислоти). Висновок. Результати in silico дослідження можливих шляхів метаболізму атристаміну в організмі людини свідчать на користь того факту, що досліджувана сполука з високою ймовірністю інтенсивно метаболізується з участю ензимних систем цитохрому P450, що обов’язково необхідно врахувати в подальшому при плануванні експериментів in vivo

Дозозалежність ефектів перспективного антидепресанта з ноотропними властивостями 2 метил-3-(феніламінометил)-1h-хінолін-4-ону

The object of the study is 2‑methyl-3‑(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one. According to the results of the screening of a series of 3-(N-R,R’-aminomethyl)-2-methyl-1H-quinolin-4-ones it has been proven that in the dose of 100 mg/kg it has the high antidepressant activity in tail suspension test (TST) and prevents scopolamine-induced amnesia development in passive avoidance test (PAT). The present post-screening study was carried out with the purpose of dose-dependency detalization using the doses of 5, 50, 100 and 150 mg/kg in TST and PAT after scopolamine-induced amnesia. The comparison of experimental results of screening and post-screening studies has allowed revealing relationships between the activity and the amount of the substance introduced in a wide range of doses. According to the results of TST in both studies it has been concluded that the only dose of 2‑methyl-3‑(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one, which provides a considerable antidepressant activity, is 100 mg/kg. The comparison of PAT results in screening and post-screening studies has been shown that in almost all doses studied, except 5 mg/kg, 2‑methyl-3‑(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one significantly attenuate the amnesic effect of scopolamine. Therefore, the effective dose of 2‑methyl-3‑(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one for in-depth studies is 100 mg/kg with both activities (antidepressant and anti-amnesic) at their maximum.Объектом данного исследования является 2-метил-3‑(фениламинометил)-1H-хинолин-4-он, который по результатам скринингового изучения ряда 3‑(N‑R,R’-аминометил)-2-метил-1Н-хинолин-4‑онов в дозах 10 и 100 мг/кг с использованием поведенческих тестов на мышах проявил высокую антидепрессивную активность, сочетающуюся с антиамнестическими свойствами только в большей дозе. С целью детализации дозозависимости основных эффектов 2-метил-3‑(фениламинометил)-1H-хинолин-4-она проведено постскрининговое исследование в дозах 5, 50, 100 и 150 мг/кг с использованием теста подвешивания за хвост и теста условной реакции пассивного избегания (УРПИ), что при сопоставлении с результатами скринингового исследования позволило выявить связь активности с количеством введенного вещества в широком диапазоне доз. Анализ результатов теста подвешивания за хвост показал, что при введении 2-метил-3-(фениламинометил)-1H-хинолин-4-она в дозах 5 и 50 мг/кг наблюдается уменьшение времени иммобильности мышей, однако эти изменения не достигают уровня статистической значимости. В дозе 100 мг/кг антидепрессивные свойства проявляются наиболее выражено, что полностью согласуется с результатами скринингового исследования. При повышении дозы вещества до 150 мг/кг антидепрессивная активность полностью исчезает. При сопоставлении результатов теста УРПИ скринингового и постскринингового экспериментов показано, что почти во всех исследованных дозах, исключая 5 мг/кг, 2‑метил-3-(фениламинометил)-1H-хинолин-4-он значительно ослаблял амнезирующее действие скополамина. Таким образом, эффективной дозой для углубленного изучения перспективного антидепрессанта с ноотропными свойствами 2-метил-3‑(фениламинометил)-1H-хинолин-4-она является 100 мг/кг, в которой оба вида активности (антидепрессивная и антиамнестическая) проявляются максимально.Об’єктом даного дослідження є 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-он, який за результатами скринінгового вивчення ряду 3-(N-R,R’-амінометил)-2-метил-1Н-хінолін-4-онів у дозах 10 та 100 мг/кг з використанням поведінкових тестів на мишах виявив високу антидепресивну активність, що поєднується з антиамнестичними властивостями у дозі 100 мг/кг. З метою деталізації дозозалежності основних ефектів 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону проведено постскринінгове дослідження у дозах 5, 50, 100 та 150 мг/кг з використанням тесту підвішування за хвіст та тесту умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ), що при зіставленні з результатами скринінгового вивчення дозволило виявити зв’язок активності з кількістю введеної речовини у широкому діапазоні доз. Аналіз результатів тесту підвішування за хвіст виявив, що при введенні 2‑метил-3‑(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону у дозах 5 та 50 мг/кг спостерігається зменшення часу іммобільності мишей, але ці зміни не сягають рівня статистичної значущості. У дозі 100 мг/кг антидепресивні властивості вивляються найбільш повно, що цілком узгоджується з результатами скринінгового дослідження. При підвищенні дози речовини до 150 мг/кг антидепресивна активність повністю зникає. При зіставленні результатів тесту УРПУ скринінгового та постскринінгового досліджень показано, що майже в усіх досліджених дозах, за виключенням 5 мг/кг, 2-метил-3‑(феніламінометил)-1H-хінолін-4-он значною мірою послаблював амнезувальний вплив скополаміну. Отже, ефективною дозою для поглибленого дослідження перспективного антидепресанта з ноотропними властивостями 2-метил-3‑(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону є 100 мг/кг, у якій обидва види активності (антидепресивна та антиамнестична) виявляються максимально

Synthesis of n-alkylated derivatives of 1-(4-methoxyphenyl)-1,5-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones as potential anticonvulsants

High psychotropic activity of pyrimidine derivatives attracts attention and directs the creation of new pyrimidine drugs which affect the central nervous system. As psychotropic agents a special attention deserve azolopyrimidine derivatives, including pyrazolopyrimidines.Thus, among the pyrazolopyrimidine derivatives had been found compounds with antiepileptic, anticonvulsant, sedative, anxiolytic activity [1, 2], ligands of benzodiazepine site of GABA receptors [3]. In addition, the ligands of 5HT-6 receptors were identified that are promising for the treatment of central nervous system, muscle relaxants [4].The purpose of this research was a synthesis of alkylated derivatives of 1-(4-methoxyphenyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-ones

Варіативність впливу атристаміну та іміпраміну на депресивну поведінку мишей в аспекті циркадіанних чинників

Chronophysiological features of secretion of some hormones and neurotransmitters (especially melatonin), which have distinct circadian and seasonal rhythms, are the main endogenous factors affecting the depressive behavior of both animals and humans. That is why it is possible to assume different sensitivity of the CNS in animals to the effect of antidepressant chemicals introduced in different phases of the day.Aim. To study the variability of the effect of a promising antidepressant atristamine in comparison with the classical tricyclic antidepressant imipramine on the depressive behavior of mice taking into account chronophysiological (circadian) factors.Materials and methods. The depressive behavior of mice was studied using the tail suspension test. Four experiments were performed within one day at the following time intervals: 2:00-4:00, 8:00-10:00, 14:00-16:00, 20:00-22:00. The cosinor analysis of the results was carried out using the Cosinor-Analisis 2.4 program.Results. There were no significant differences during the day among the indicators of the intact control group. Animals treated with imipramine (25 mg/kg) had a lower total time of immobility (a marker of the antidepressant activity) in all time periods. In the daytime, the decrease of this indicator was maximal and statistically significant (–36.8 % against the intact control group, p<0.05). At night, on the contrary, this parameter was slightly different from that in the intact control group (–12.2 %). The total time of immobility of mice on the background of atristamine (100 mg/kg) did not differ from that of the intact control group in the morning. In the daytime, atristamine significantly reduced this indicator (–26.5 %, p<0.05) compared to the intact control. The effect of the test compound on the depressive behavior of mice was decreased in the evening. Animals of this group at night were on average 30 % longer in the state of “behavioral despair” compared to the control. The cosinor analysis showed that the animals of all experimental groups had a 24-hour sinusoidal chronorhythm of depressivity in the tail suspension test. The same type of displacement of acrophases of the depressive behavior parameters in mice relative to physiological values occurs after administration of atristamine and imipramine. Unlike tricyclic antidepressant imipramine, atristamine causes a pronounced daily oscillation of depressive behavior of mice.Conclusions. Atristamine and imipramine significantly reduced the total time of immobility of animals only in the daytime period (14:00-16:00). The common chronopharmacological feature of the effect of atristamine and imipramine on the depressive behavior of mice is reduction of the antidepressant activities of both substances at night.К основным эндогенным факторам влияния на депрессивное поведение как животных, так и человека относят хронофизиологические особенности секреции некоторых гормонов и нейромедиаторов (в первую очередь мелатонина), которые имеют значительные циркадианные и сезонные ритмы. Именно поэтому можно предположить различную чувствительность ЦНС животных к воздействию химических соединений антидепрессивного действия при введении их в разные фазы суток.Цель исследования – изучить вариативность влияния перспективного антидепрессанта атристамина в сравнении с классическим трициклическим антидепрессантом имипрамином на депрессивность мышей с учетом хронофизиологических (циркадианных) факторов.Материалы и методы. Депрессивное поведение мышей исследовали в тесте подвешивания за хвост. В пределах одних суток было выполнено 4 опыта в такие временные интервалы: 2:00-4:00, 8:00-10:00, 14:00-16:00, 20:00-22:00. Косинор-анализ полученных результатов проводили с помощью программы Cosinor-Analisis 2.4.Результаты. Среди показателей группы интактного контроля не выявлено достоверных различий в течение суток. Животные, которым вводили имипрамин (25 мг/кг), имели меньшее общее время иммобильности (маркер антидепрессивного действия) во всех временных периодах. Днём уменьшение этого показателя было максимальным и статистически значимым (–36,8 % против интактного контроля, p<0,05). Ночью, наоборот, этот показатель мало отличался от такового в группе интактного контроля (–12,2 %). Общее время иммобильности мышей на фоне атристамина (100 мг/кг) утром не отличалось от показателя группы интактного контроля, днём атристамин достоверно уменьшал этот показатель (–26,5 %, р<0,05) относительно интактного контроля, вечером влияние исследуемого соединения на уровень депрессивности мышей ослаблялось, а ночью животные этой группы в среднем на 30 % дольше находились в состоянии «поведенческого отчаяния» по сравнению с контролем. Косинор-анализ показал, что животные всех экспериментальных групп имели 24-часовой синусоидальный хроноритм показателей депрессивности в тесте подвешивания за хвост. При этом на фоне введения атристамина и имипрамина происходит однотипное смещение акрофаз показателей депрессивности мышей относительно физиологических значений. В отличие от трициклического антидепрессанта имипрамина атристамин вызывает значительные суточные колебания показателей депрессивного поведения мышей.Выводы. Только в дневное время суток (14:00-16:00) и атристамин, и имипрамин достоверно уменьшали общее время иммобильности животных. Общей хронофармакологической особенностью влияния атристамина и имипрамина на уровень депрессивности животных является снижение антидепрессивных свойств обоих веществ в ночное время суток.До основних ендогенних факторів впливу на депресивну поведінку як тварин, так і людини відносять хронофізіологічні особливості секреції деяких гормонів та нейромедіаторів (у першу чергу, мелатоніну), які мають виразні циркадіанні та сезонні ритми. Саме тому можна припустити різну чутливість ЦНС тварин до впливу хімічних сполук антидепресивної дії при введенні їх у різні фази доби.Мета дослідження – вивчити варіативність впливу перспективного антидепресанта атристаміну в порівнянні з класичним трициклічним антидепресантом іміпраміном на депресивність мишей з урахуванням хронофізіологічних (циркадіанних) чинників.Матеріали та методи. Депресивну поведінку мишей досліджували у тесті підвішування за хвіст. У межах однієї доби було виконано 4 досліди у такі часові інтервали: 2:00-4:00, 8:00-10:00, 14:00-16:00, 20:00-22:00. Косінор-аналіз одержаних результатів проводили за допомогою програми Cosinor-Analisis 2.4.Результати. Серед показників групи інтактного контролю не виявлено достовірних відмінностей впродовж доби. Тварини, яким уводили іміпрамін (25 мг/кг), мали менший загальний час іммобільності (маркер антидепресивної дії) у всіх часових періодах. Удень зменшення цього показника було максимальним і статистично значущим (–36,8 % проти інтактного контролю, p<0,05). Уночі, навпаки, цей показник мало відрізнявся від такого у групі інтактного контролю (–12,2 %). Загальний час іммобільності мишей на тлі атристаміну (100 мг/кг) вранці не відрізнявся від показника групи інтактного контролю, вдень атристамін достовірно зменшував цей показник (–26,5 %, р<0,05) відносно інтактного контролю, ввечері вплив досліджуваної сполуки на рівень депресивності мишей послаблювався, а вночі тварини цієї групи у середньому на 30 % довше перебували у стані «поведінкового відчаю» порівняно з контролем. Косінор-аналіз показав, що тварини усіх експериментальних груп мали 24-годинний синусоїдний хроноритм показників депресивності у тесті підвішування за хвіст. При цьому на тлі введення атристаміну та іміпраміну відбувається однотипне зміщення акрофаз показників депресивності мишей відносно фізіологічних значень. На відміну від трициклічного антидепресанта іміпраміну атристамін викликає виразні добові коливання показників депресивної поведінки мишей.Висновки. Тільки у денний період доби (14:00-16:00) і атристамін, і іміпрамін достовірно зменшували загальний час іммобільності тварин. Спільною хронофармакологічною рисою впливу атристаміну та іміпраміну на рівень депресивності тварин є зниження антидепресивних властивостей обох речовин у нічний період доби

Поведінкові та нейротропні ефекти налоксону у мишей

The methodological recommendations describe various methods for research of the physical dependence development. Most of them recommend provocation using a naloxone injection as the way to induce the withdrawal symptoms and the following evaluation of the animals’ behavior. However, the current methodological recommendations do not give any comments about the effects of naloxone in provoking the withdrawal syndrome that can be mistakenly interpreted as signs of abstinence.Aim. To study the effects of naloxone in the open field test, the rotarod-test and its ability to cause specific signs of the withdrawal syndrome in mice.Materials and methods. The study was carried out on random bred mice in two stages. At the first stage, the initial indicators of the animals’ behavior in the open field test, as well as coordination of movements and the muscle tone in the rotarod-test, were examined. At the second stage, the similar studies were performed after injection of naloxone in the doses of 5 mg/kg and 10 mg/kg. Additionally, the state of mice was studied for the purpose of revealing the specific signs of withdrawal.Results. It has been found that the administration of naloxone caused certain changes in the state of mice (development of blepharoptosis and head shakes) and a decrease in all open field test subtests at the second stage of the experiment.Conclusions. The study has shown the ability of naloxone to cause certain changes of the state in mice that can be mistakenly interpreted as “recessive” signs of abstinence. The dose-dependent sedative effect of naloxone in the open field test has been proven; therefore, it should also be taken into account in psychopharmacological studies.Методические рекомендации описывают различные методики исследования возможности развития физической зависимости, большинство из которых рекомендует провокацию налоксоном в широком диапазоне доз как способ индукции абстинентного синдрома и дальнейшее исследование поведения животных. Однако действующие методические рекомендации не дают никаких комментариев относительно собственных эффектов налоксона при провокации синдрома отмены, которые могут ошибочно трактоваться как проявления абстиненции.Цель исследования. Изучить собственные эффекты налоксона в тесте открытого поля, ротарод-тесте и его способность вызывать специфические признаки, характерные для абстинентного синдрома.                                     Материалы и методы. Исследование проведено на рандомбредних мышах в два этапа. На первом этапе исследовали исходные показатели поведения животных в тесте открытого поля, а также координацию движений и мышечный тонус в ротарод-тесте. На втором этапе проводили аналогичные исследования на фоне введения доз налоксона 5 мг/кг и 10 мг/кг. Дополнительно изучали состояние мышей на предмет развития специфических признаков абстиненции.                                                   Результаты. На фоне введения налоксона у животных развивались определенные изменения состояния (вздрагивания головы, блефароптоз) и наблюдалось уменьшение всех субтестов теста открытого поля в повторном эксперименте.                                                                                           Выводы. Проведенное исследование показало способность налоксона вызывать у мышей определенные изменения состояния, которые могут ошибочно трактоваться как «рецессивные» признаки абстинентного синдрома. Доказано дозозависимое седативное влияние налоксона в тесте открытого поля, что также следует принимать во внимание в психофармакологических исследованиях.Методичні рекомендації описують різноманітні методики дослідження можливості розвитку фізичної залежності, більшість яких рекомендує провокацію налоксоном у широкому діапазоні доз як спосіб індукції абстинентного синдрому та подальше дослідження поведінки тварин. Але чинні методичні рекомендації не дають жодних коментарів щодо власних ефектів налоксону при провокації синдрому відміни, які можуть бути помилково трактовані як прояви абстиненції.Мета дослідження. Дослідити власні ефекти налоксону у тесті відкритого поля, ротарод-тесті та його здатність викликати специфічні ознаки, характерні для абстинентного синдрому.Матеріали та методи. Дослідження проведене на рандомбредних мишах у два етапи. На першому етапі досліджували вихідні показники поведінки тварин у тесті відкритого поля, а також координацію рухів та м’язовий тонус у ротарод-тесті. На другому етапі проводили аналогічні дослідження на тлі введення доз налоксону 5 мг/кг та 10 мг/кг. Додатково вивчали стан мишей на предмет розвитку специфічних ознак абстиненції.Результати. На тлі введення налоксону у тварин розвивались певні зміни стану (здригання голови, блефароптоз) та спостерігалось зменшення всіх субтестів тесту відкритого поля під час повторного досліду.Висновки. Проведене дослідження виявило здатність налоксону викликати у мишей певні зміни стану, що можуть бути помилково трактовані як «рецесивні» ознаки абстинентного синдрому. Доведено дозозалежний седативний вплив налоксону у тесті відкритого поля, що також варто брати до уваги у психофармакологічних дослідженнях