Вплив 1-(4-метоксифеніл)-5-{2-[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-оксоетил}-1,5- дигідро-4Н-піразоло[3,4-D]піридин-4-ону та вальпроату натрію на вміст гальмівних та збуджувальних нейротрансмітерів у головному мозку в аспекті міжпівкульової асиметрії

Epilepsy affects about 1 % of the world population. Recently, epileptology considers the cerebral hemispheres (CH) as separate components, which differ due to the neurochemical hemisphere asymmetry.Aim. To study the level of neurotransmitters and their correlation in the CH of mice receiving 1-(4-metoxyphenyl)-5-{2-[4-(4-metoxyphenyl) piperazine-1-yl]-2-oxoethyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazole[3,4-D]pyrydine-4-one (compound78553) and sodium valproate in intact animals, and the pentylenetetrazol kindling model.Materials and methods. The brains of 44 mice used were divided into separate hemispheres and frozen. The levels of serotonin, GABA, glutamate, aspartate were determined by high voltage electrophoresis, and glycine – by thin-layerchromatography. Compound 78553 was administered in the dose of 200 mg/kg, valproate sodium – 300 mg/kg.Results. The hemispheric asymmetry of the level of neuroactive amino acids is absent in intact mice, and the serotonin level is higher in the left hemisphere (LH). Compound 78553 increases the levels of glycine, aspartate, serotonin without affecting GABA and glutamate. Sodium valproate elevates the GABA level and lowers the levels of other mediators. PTZ kindling causes a marked imbalance of neurotransmitters in the CH, increases the levels of excitatory neurotransmitters, reduces the inhibitory amino acids and depletes serotonin in the LH and the right hemisphere (RH). Compound 78553 in PTZ kindling increases the levels of GABA and glycine in the CH, restores their physiological level, raises the serotonin level and reduces the amount of excitatory amino acids up to the intact group level without the balance restoration between the hemispheres. Sodium valproate increases the level of GABA more efficiently than compound 78553, but has a weaker effect on glycine, restores the normal level of glutamate, slightly reducing the aspartate level. A moderate recovery effect is observed for serotonin in the RH, while in the LH it is almost absent. The hemispheric symmetry is recovered for glycine and aspartate.Conclusions. Correlation analysis indicates that there is the conjugation deviation of the neurotransmitter exchange for acids and serotonin between the brain hemispheres in the PTZ kindling model. The changes in direction and thestrength of relationships between the neurotransmitter levels indicate the differences between biochemical mechanisms of the anticonvulsant action of compound 78553 and sodium valproate. The strong effect of sodium valproateon GABA and glutamate in epilepsy can cause its high efficiency. A stronger effect on the metabolism of serotonin and glycine can partially explain the antiepileptic effect of compound 78553.Эпилепсией страдает около 1 % населения мира. В последнее время эпилептология рассматривает полушария головного мозга (ГМ) как неравнозначные составляющие, которые отличаются за счет нейрохимической асимметрии.Цель работы – исследовать содержание нейромедиаторов в полушариях ГМ мышей и корреляционные связи между ними на фоне приема 1-(4-метоксифенил)-5-{2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,5-дигидро-4Н-пиразол [3,4-D]пиридин-4-она (соединение 78553) и вальпроата натрия у интактных животных и на модели пентилентетразолового (PTZ) киндлинга.Материалы и методы. Использован мозг 44 мышей, который разделяли на полушария и замораживали. Серотонин, ГАМК, глутамат, аспартат определяли методом высоковольтного электрофореза, глицин – методомтонкослойной хроматографии. Соединение 78553 вводили в дозе 200 мг/кг, вальпроат натрия – 300 мг/кг.Результаты и их обсуждение. У интактных мышей межполушарная асимметрия содержания нейроактивных аминокислот отсутствует, а уровень серотонина выше в левом полушарии (ЛП). Соединение 78553 увеличи-вает содержание глицина, серотонина и аспартата без влияния на ГАМК и глутамат. Вальпроат натрия увеличивает уровень ГАМК, других медиаторов – уменьшает. PTZ киндлинг вызывает выраженный дисбаланс медиаторов в ГМ, увеличивает содержание возбуждающих нейротрансмиттеров, уменьшает уровень тормозных аминокислот, истощая при этом запасы серотонина как в ЛП, так и в правом полушарии (ПП). Соединение 78553 за PTZ киндлинга увеличивает содержание ГАМК и глицина в ГМ, восстанавливает их физиологическую симметрию в полушариях, повышает уровень серотонина и уменьшает количество возбуждающих нейроаминокислот почти до уровня интактного контроля без восстановления их баланса между полушариями.Вальпроат натрия эффективнее соединения 78553 увеличивает уровень ГАМК, слабее влияет на глицин, восстанавливает нормальный уровень глутамата, слабо влияя на содержание аспартата. Умеренный восстанав-ливающий эффект наблюдается для серотонина в ПП, а в ЛП он почти отсутствует. Межполушарная симметрия восстанавливается для глицина и аспартата.Выводы. Корреляционный анализ свидетельствует о нарушении сопряженности обмена нейротрансмиттерных аминокислот и серотонина в головном мозге под влиянием PTZ, а изменения направления и силы связеймежду содержанием нейротрансмиттеров указывают на различия биохимических механизмов противосудорожного действия соединения 78553 и вальпроата натрия. Именно мощное действие последнего на ГАМК иглутамат при эпилепсии может обусловливать его высокую эффективность. Противоэпилептический эффект соединения 78553 частично можно объяснить более сильным влиянием на обмен серотонина и глицина.На епілепсію страждає близько 1 % населення світу. Останнім часом епілептологія розглядає півкулі головного мозку (ГМ) як нерівнозначні складові, які відрізняються за рахунок нейрохімічної асиметрії.Мета роботи – дослідити вміст нейромедіаторів у півкулях головного мозку мишей та кореляційні зв’язки між ними на тлі прийому 1-(4-метоксифеніл)-5-{2-[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-оксоетил}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-D]піридин-4-ону (сполука 78553) та вальпроату натрію в інтактних тварин та на моделі пентилентетразолового (PTZ) кіндлінгу.Матеріали та методи. Використано головний мозок 44 мишей, який розтинали на півкулі і заморожували. Серотонін, ГАМК, глутамат, аспартат визначали методом високовольтного електрофорезу, гліцин – методом тонкошарової хроматографії. Сполуку 78553 вводили у дозі 200 мг/кг, вальпроат натрію – 300 мг/кг.Результати. В інтактних мишей міжпівкульова асиметрія вмісту нейроактивних амінокислот відсутня, а рівень серотоніну вище у лівій півкулі (ЛП). Сполука 785533 збільшує вміст гліцину, серотоніну і аспартату без впливу на ГАМК і глутамат. Вальпроат натрію збільшує рівень ГАМК, інших медіаторів – зменшує. PTZ кіндлінг викликає виразний дисбаланс медіаторів у ГМ, збільшує вміст збуджувальних нейротрансмітерів, зменшує рівень гальмівних амінокислот та виснажує запаси серотоніну як у ЛП, так і в правій півкулі (ПП). Сполука 78553 за PTZ кіндлінгу збільшує вміст ГАМК і гліцину в ГМ, відновлює їх фізіологічну симетрію в півкулях, підвищує рівень серотоніну та зменшує кількість збуджувальних нейроамінокислот майже до рівня інтактного контролю без відновлення їх балансу між півкулями. Вальпроат натрію ефективніше за сполуку 78553 збільшує рівень ГАМК, проте слабше впливає на гліцин, відновлює нормальний рівень глутамату, слабко впливаючи на вміст аспартату. Помірний відновлювальний ефект спостерігається для серотоніну в ПП, а в ЛП він майже відсутній; міжпівкульова симетрія відновлюється для гліцину та аспартату.Висновки. Кореляційний аналіз свідчить про порушення спряженості обміну нейротрансмітерних амінокислот і серотоніну в півкулях головного мозку під впливом PTZ, а зміни напрямку і сили зв’язків між вмістомнейротрасмітерів вказують на відмінності біохімічних механізмів протисудомної дії сполуки 78553 та вальпроату натрію. Саме потужна дія останього на ГАМК і глутамат при епілепсії може зумовлювати його високуефективність. Протиепілептичний ефект сполуки 78553 частково можна пояснити сильнішим впливом на обмін серотоніну та гліцину

Характеристика протизапальної дії диклофенаку натрію за низької та нормальної температури

Aim. To determine the effect of low temperature and the resulting hypothermia on the anti-inflammatory activity of classical NSAID – sodium diclofenac on the model of carrageenan-induced paw edema in mice.Materials and methods. The model of exudative inflammation – carragenin-induced paw edema was used. Mice were given an injection into the plantar aponeurosis of the left hind paw with 0.05 ml of a 1 % carrageenan solution. Sodium diclofenac was administered as a suspension intragastrically for 30 minutes before carrageenan in an effective frigoprotective dose of 14 mg/kg. The study was performed in three temperature regimes: 1) at a constant temperature +22 °C; 2) during cold exposure of animals (+10 °C) for 3 hours after the carrageenan injection; 3) during cold exposure of animals (+10 °С) for 3 hours before and 3 hours after carrageenan injection. The severity of the inflammatory reaction was evaluated by the increase in the mass of the paws of animals. The anti-inflammatory activity of sodium diclofenac was determined by the ability to reduce the mass of the edematous limb compared to the untreated control. To assess the severity of hypothermia, the body temperature of animals was measured using an infrared thermometer.Results and discussion. At a temperature of 22 °C, carrageenan increased the median paw mass by 84 mg (73 %), sodium diclofenac decreased its growth by 22.5 mg (16.5 %). It indicates the inherent anti-inflammatory effect of this drug. In regime 2 the phlogogenic effect of carrageenan persisted, but its severity was significantly less (p ≤ 0.01) – the increase in paw mass was only 54.5 mg (44 %). Under these conditions, the anti-inflammatory effect of diclofenac was absent – the mass of the edematous paw increased by 51.5 mg (42 %). In regime 3 the pro-inflammatory effect of carrageenan was even weaker: the mass of the edematous paw increased by only 42.5 mg (36 %), sodium diclofenac also did not show the anti-inflammatory effect under these conditions, increasing the median paw mass by 42.5 mg (32 %). Sodium diclofenac significantly reduced the degree of hypothermia in regimes 2 and 3, confirming the presence of frigoprotective properties. The relationship between the degree of hypothermia and the severity of the inflammatory reaction was analyzed.Conclusions. The pro-inflammatory effect of carrageenan decreases with hypothermia. Sodium diclofenac exhibits frigoprotective properties, reducing the severity of hypothermia. The anti-inflammatory effect of the drug on the model of carrageenan-induced paw edema disappears at low temperatures.Цель. Определить влияние низкой температуры окружающей среды и вызванной ею гипотермии на противовоспалительную активность классического НПВП диклофенака натрия на модели каррагенинового отёка у мишей.Материалы и методы. Использована модель экссудативного воспаления – каррагениновый отёк. Мышам субплантарно в левую заднюю лапу вводили 0,05 мл 1 % раствора каррагенина, правая лапа служила контролем. Диклофенак натрия вводили в виде суспензии внутрижелудочно за 30 мин до введения каррагенина в эффективной фригопротекторной дозе 14 мг/кг. Исследование проводили в трёх температурных режимах: 1) при постоянной температуре окружающей среды +22 °С; 2) при холодовой экспозиции животных (+10 °С) на протяжении 3 ч после введения каррагенина; 3) при холодовой экспозиции животных (+10 °С) на протяжении 3 ч до и 3 ч после введения каррагенина. Выраженность воспалительной реакции оценивали по приросту массы лапы животных. Противовоспалительную активность диклофенака натрия определяли по способности уменьшать массу отёчной конечности в сравнении с нелеченым контролем. Для оценки тяжести гипотермии измеряли температуру тела животных инфракрасным термометром.Результаты и их обсуждение. При температуре 22 °С каррагенин увеличивал медианное значение массы лапы на 84 мг (73 %), диклофенак натрия уменьшал ее прирост на 22,5 мг (16,5 %), что свидетельствует о присущем этому препарату противовоспалительном действии. В режиме 2 флогогенный эффект каррагенина сохранялся, но его выраженность была значительно меньше (р ≤ 0,01) – прирост массы лапы составил всего 54,5 мг (44 %). Противовоспалительный эффект диклофенака в этих условиях отсутствовал –масса отёчной лапы увеличилась на 51,5 мг (42 %). В режиме 3 провоспалительный эффект каррагенина был ещё слабее: масса отёчной лапы возросла всего на 42,5 мг (36 %), диклофенак натрия в этих условиях также не проявил противовоспалительного действия, увеличивая медианное значение массы лапы на 42,5 мг (32 %). Диклофенак натрия достоверно снижал степень гипотермии во 2 и 3 режимах, что подтверждает наличие фригопротекторных свойств. Проанализирована связь между степенью гипотермии и выраженностью воспалительной реакции.Выводы. Провоспалительное действие каррагенина при гипотермии снижается. Диклофенак натрия демонстрирует фригопротекторные свойства, уменьшая тяжесть гипотермии. Противовоспалительное действие препарата на модели каррагенинового отёка исчезает при низких температурах окружающей среды.Мета роботи. Визначити вплив низької температури довкілля та викликаної нею гіпотермії на протизапальну активність класичного НПЗП диклофенаку натрію на моделі карагенінового набряку у мишей.Матеріали та методи. Використано модель ексудативного запалення – карагеніновий набряк. Мишам субплантарно у ліву задню лапу вводили 0,05 мл 1 % розчину карагеніну, права лапа служила контролем. Диклофенак натрію вводили у вигляді суспензії внутрішньошлунково за 30 хв до введення карагеніну в ефективній фригопротекторній дозі 14 мг/кг. Дослідження проводили в трьох температурних режимах: 1) за постійної температури довкілля +22 °С; 2) при холодовій експозиції тварин (+10 °С) впродовж 3 год після введення карагеніну; 3) при холодовій експозиції (+10 °С) впродовж 3 год до та 3 год після введення карагеніну. Виразність запальної реакції оцінювали за приростом маси лапи тварин. Протизапальну активність диклофенаку натрію визначали за здатністю зменшувати масу набряклої лапи у порівнянні з нелікованим контролем. Для оцінки тяжкості гіпотермії вимірювали температуру тіла тварин інфрачервоним термометром.Результати та їх обговорення. За температури 22 °С карагенін збільшував медіанне значення маси лапи на 84 мг (73 %), диклофенак натрію зменшував її приріст на 22,5 мг (16,5 %), що свідчить про притаманну цьому препарату протизапальну дію. У режимі 2 флогогенний ефект карагеніну зберігався, але його виразність була значно менше (р ≤ 0,01) – приріст маси лапи становив лише 54,5 мг (44 %). Протизапальний ефект диклофенаку за цих умов був відсутній – маса набряклої лапи збільшилась на 51,5 мг (42 %). У режимі 3 прозапальний ефект карагеніну був ще слабший: маса набряклої лапи зросла лише на 42,5 мг (36 %), диклофенак натрію за цих умов також не виявив протизапальної дії, збільшуючи медіанне значення маси лапи на 42,5 мг (32 %). Диклофенак натрію достовірно зменшував ступінь гіпотермії у 2 та 3 режимах, що підтверджує наявність фригопротекторних властивостей. Проаналізовано зв’язок між ступенем гіпотермії та виразністю запальної реакції.Висновки. Прозапальна дія карагеніну за гіпотермії знижується. Диклофенак натрію демонструє фригопротекторні властивості, зменшуючи тяжкість гіпотермії. Протизапальна дія препарату на моделі карагенінового набряку зникає за низьких температур навколишнього середовища

Дослідження антидепресантної та актопротекторної активності синтетичного аналога кінцевої ділянки нейропептиду Y

Topicality. Neuropeptide Y (NPY), which is significantly widespread in the human body, is responsible for various physiological processes, in particular it is involved in the regulation of the emotional behavior, memory and metabolism. The modified short fragment of NPY proposed – NP9 nonapeptide for intranasal administration – shows certain biological properties of the native peptide, in particular the anxiolytic and antiamnesic action. The effect of NP9 on affective disorders of depressive nature and physical endurance remains unknown. Aim. To study the antidepressant and actoprotective activity of NP9 in models of tail suspension, reserpine-induced depression, and forced weighted swimming. Materials and methods. The antidepressant properties of NP9 were studied in the immobilization tail suspension test in mice and on a model of reserpine-induced depression with registration of the body temperature, ptosis, and behavior in the Porsolt forced swimming tests and the open field test. The actoprotective properties of NP9 were studied in the swimming test with a load (10 % of the weight of the animal). Results and discussion. In the tail suspension test, NP9 significantly increased the latent time of the first immobilization compared to the indicators of intact animals (3.2 times) and the imipramine group (2.7 times). NP9 did not significantly affect the manifestations of reserpine-induced depression. These results indicate the weak antidepressant properties of NP9. Nonapeptide significantly increased the swimming time to exhaustion by 2.5 times, indicating actoprotective properties, according to which NP9 exceeded the reference drug Semax. Conclusions. In the tail suspension test, nonapeptide NP9 exhibits dose-dependent antidepressant properties after the first administration, but this effect is practically not manifested in the rigid reserpine-induced model of depression. NP9 increases the physical endurance of animals in the forced weighted swimming test and is superior to the reference drug Semax by its effectiveness.Актуальность. Значительно распространенный в организме человека нейропептид Y (NPY) отвечает за различные физиологические процессы, в частности участвует в регуляции эмоциональной сферы, памяти, обмена веществ. Предложенный нами короткий модифицированный фрагмент NPY – нонапептид NP9 для интраназального введения –проявляет определенные биологические свойства нативного пептида, в частности анксиолитическое и антиамнестическое действие. Остается неизвестным влияние NP9 на аффективные нарушения депрессивного характера и на физическую работоспособность. Цель. Исследовать антидепрессантную и актопротекторную активность NP9 на моделях подвешивания мышей за хвост, резерпин-индуцированной депрессии и плавания с нагрузкой. Материалы и методы. Антидепрессантные свойства NP9 исследовали в иммобилизационном тесте подвешивания мышей за хвост и на модели резерпин-индуцированной депрессии с регистрацией температуры тела, блефораптоза и поведения в тестах принудительного плавания по Порсолту и открытого поля. Актопротекторные свойства NP9 изучали в тесте плавания с нагрузкой (10 % от массы животного). Результаты и их обсуждение. В тесте подвешивания мышей за хвост NP9 достоверно увеличивал латентное время первой иммобилизации по сравнению с показателями интактных животных (в 3,2 раза) и группы имипрамина (в 2,7 раза). На проявления резерпин-индуцированной депрессии NP9 существенно не влиял. Эти результаты указывают на слабые антидепрессантные свойства NP9. Нонапептид достоверно увеличивал время плавания до истощения в 2,5 раза, что свидетельствует об актопротекторных свойствах, по которым NP9 превосходит препарат сравнения «Семакс». Выводы. В мягком тесте подвешивания мышей за хвост нонапептид NP9 проявляет дозозависимые антидепрессантные свойства уже после первого введения, но на жесткой резерпин-индуцированной модели депрессии этот эффект практически не проявляется. NP9 повышает физическую выносливость животных в тесте плавания с нагрузкой и по эффективности превосходит препарат сравнения «Семакс».Актуальність. Значно поширений в організмі людини нейропептид Y (NPY) відповідає за різноманітні фізіологічні процеси, зокрема бере участь у регуляції емоційної сфери, пам’яті, обміну речовин. Запропонований нами короткий модифікований фрагмент NPY – нонапептид NP9 для інтраназального введення – виявляє певні біологічні властивості нативного пептиду, зокрема анксіолітичну та антиамнестичну дію. Залишається невідомим впив NP9 на афективні порушення депресивного характеру та на фізичну працездатність. Мета. Дослідити антидепресантну та актопротекторну активність NP9 на моделях підвішування мишей за хвіст, резерпін-індукованої депресії і плавання з навантаженням. Матеріали та методи. Антидепресантні властивості NP9 досліджували в іммобілізаційному тесті підвішування мишей за хвіст, на моделі резерпін-індукованої депресії з реєстрацією температури тіла, блефораптозу та поведінки в тестах примусового плавання за Порсолтом і відкритого поля. Актопротекторні властивості NP9 вивчали в тесті плавання з навантаженням (10% від маси тварини). Результати та їх обговорення. У тесті підвішування мишей за хвіст NP9 достовірно збільшував латентний час першої іммобілізації порівняно з показниками інтактних тварин (у 3,2 раза) та групи іміпраміну (у 2,7 раза). На прояви резерпін-індукованої депресії NP9 суттєво не впливав. Ці результати свідчать про слабкі антидепресантні властивості NP9. Нонапептид достовірно збільшував час плавання до виснаження у 2,5 раза, що свідчить про актопротекторні властивості, за якими NP9 переважає препарат порівняння «Семакс». Висновки. У м’якому тесті підвішування мишей за хвіст нонапептид NP9 виявляє дозозалежні антидепресантні властивості вже після першого введення, але на жорсткій резерпін-індукованій моделі депресії цей ефект практично не виявляється. NP9 підвищує фізичну витривалість тварин у тесті плавання з навантаженням та за ефективністю перевершує препарат порівняння «Семакс»

Протиепілептичний потенціал сухих екстрактів рутки Шлейхера та базиліку камфорного

The results of investigation of the antiepileptic activity of promising herbal anticonvulsants – Fumaria schleicheri (FSDE) and Ocimum basilicum (OBDE) dry extracts – are presented. The herbal remedies were administered intragastrically in the conditionally effective dose of 100 mg/kg in the therapeutic and preventive mode during 3 days with the last time of 30 minutes before the experiments. As refe­rence drugs sodium valproate and carbamazepine were chosen. Under the conditions of maximal electroshock (MES) test the ability of the chosen dry extracts to prevent the development of primarily generalized convulsions was studied. For the in-depth study of antiepileptic properties of FSDE and OBDE the model of pentylenetetrazole (corasole)-induced kindling has been chosen. In general the researched dry extracts in the condition of the MES test have shown the anticonvulsant effect on the level of sodium valproate, but they were slightly inferior in efficacy compared with carbamazepine. On the model of pentylenetetrazole-induced kindling it has been shown that FSDE unlike OBDE and sodium valproate has the ability to prevent convulsions under the conditions of experimental chronic epileptogenesis. Thus, it has been found that OBDE is able to prevent the development of primary generalized seizures, while FSDE prevents acute paroxysms stimulated by electrical impulse and chronic epileptogenesis.В работе представлены результаты исследования противоэпилептической активности перспективных растительных антиконвульсантов – сухих экстрактов дымянки Шлейхера (СЭДШ) и базилика камфорного (СЭБК). Растительные препараты вводили внутрижелудочно в условно эффективной дозе 100 мг/кг в лечебно-профилактическом режиме в течение трех дней, в последний раз за 30 мин до эксперимента. В качестве препаратов сравнения выбраны натрия вальпроат и карбамазепин. В условиях теста максимального электрошока (МЭШ) изучали способность исследуемых сухих экстрактов предотвращать развитие первично-генерализованных судорог. Для углубленного изучения противоэпилептических свойств СЭДШ и СЭБК выбрана модель пентилентетразолового (коразолового) киндлинга. В целом исследуемые сухие экстракты в условиях теста МЭШ выявили значительный противосудорожный эффект на уровне натрия вальпроата, однако уступали по эффективности карбамазепину. На модели пентилентетразолового киндлинга было установлено, что СЭДШ, в отличие от СЭБК и натрия вальпроата, имеет свойство предотвращать развитие судорог в условиях экспериментального хронического эпилептогенеза. Итак, установлено, что СЭБК оказывает антиконвульсивную активность на модели первично-генерализованых судорог, в то время как СЭДШ предотвращает развитие как острых электростимулируемых пароксизмов, так и хронического эпилептогенеза.В роботі представлені результати дослідження протиепілептичної активності перспективних рослинних антиконвульсантів – сухих екстрактів рутки Шлейхера (СЕРШ) та базиліку камфорного (СЕБК). Рослинні препарати вводили внутрішньошлунково в умовно ефективній дозі 100 мг/кг у лікувально-профілактичному режимі протягом трьох днів, востаннє за 30 хв до експерименту. В якості препаратів порівняння було обрано натрію вальпроат та карбамазепін. За умов тесту максимального електрошоку (МЕШ) вивчали здатність обраних сухих екстрактів запобігати розвитку первинно-генералізованих судом. Для поглибленого дослідження протиепілептичних властивостей СЕРШ та СЕБК було обрано модель пентилентетразолового (коразолового) кіндлінгу. Загалом досліджувані сухі екстракти за умов тесту МЕШ виявили виразний протисудомний ефект на рівні натрію вальпроату, проте поступалися за ефективністю карбамазепіну. На моделі пентилентетразолового кіндлінгу було встановлено, що СЕРШ, на відміну від СЕБК та натрію вальпроату, має здатність запобігати розвитку судом за умов експериментального хронічного епілептогенезу. Отже, встановлено, що СЕБК виявляє антиконвульсивну активність на моделі первинно-генералізованих судом, у той час як СЕРШ запобігає розвитку як гострих електростимульованих пароксизмів, так і хронічного епілептогенезу

Synthesis of n-alkylated derivatives of 1-(4-methoxyphenyl)-1,5-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones as potential anticonvulsants

High psychotropic activity of pyrimidine derivatives attracts attention and directs the creation of new pyrimidine drugs which affect the central nervous system. As psychotropic agents a special attention deserve azolopyrimidine derivatives, including pyrazolopyrimidines.Thus, among the pyrazolopyrimidine derivatives had been found compounds with antiepileptic, anticonvulsant, sedative, anxiolytic activity [1, 2], ligands of benzodiazepine site of GABA receptors [3]. In addition, the ligands of 5HT-6 receptors were identified that are promising for the treatment of central nervous system, muscle relaxants [4].The purpose of this research was a synthesis of alkylated derivatives of 1-(4-methoxyphenyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-ones

Вплив олігопетидів-гомологів АКТГ15-18 на адаптаційні реакції крові щурів на моделі гострого холодового стресу

Topicality. One of the important stress-protective mechanisms of oligopeptides – homologs of the ACTH15-18 fragment (under the codes KK-1 and KK-5) found in the previous studies is prevention of the hypothalamic-pituitary-adrenal system dysfunction on the acute cold stress model.Aim. To study the effect of oligopeptides – homologs of the ACTH15-18 fragment on the adaptive response of rat blood on the acute cold stress model.Materials and methods. The hemoglobin content, erythrocyte sedimentation rate, white blood cell count and leukocyte indices were studied in the blood of rats after acute cold stress.Results and discussion. Against the background of the use of peptides compared to the indicators of the control pathology group the hemoglobin content (KK-1 – by 13 % and KK-5 – by 11 %) significantly increased, while the erythrocyte sedimentation rate decreased (KK-1 – by 1.9 times and KK-5 – by 1.7 times). The peptides significantly reduced the manifestations of neutrophilia, lymphopenia and eosinopenia compared to the control pathology. Conclusions. The analysis of the experimental data indicates a significant positive effect of oligopeptides – homologs of the ACTH15-18 fragment on the adaptive response of rat blood. Preventing deep hypothermia the peptides contributed to the elimination of pathological abnormalities in the blood system. This conclusion is supported by their restorative effect on the hemoglobin level, erythrocyte sedimentation rate, white blood cell count and leukocyte indices.Актуальность. Одним из важных механизмов стресспротекторного действия олигопептидов-гомологов фрагмента АКТГ15-18 (под шифрами КК-1 и КК-5), установленного в предыдущих исследованиях, является предотвращение нарушений функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на модели острого холодового стресса. Цель. Установить влияние олигопептидов-гомологов фрагмента АКТГ15-18 на адаптационные реакции крови крыс на модели острого холодового стресса. Материалы и методы. После острого холодового стресса определяли в крови крыс содержание гемоглобина, скорость оседания эритроцитов, лейкоцитарную формулу и лейкоцитарные индексы. Результаты и их обсуждение. На фоне применения пептидов в сравнении с показателями группы контрольной патологии достоверно повышалось содержание гемоглобина (на 13 % – КК-1 и на 11 % – КК-5), снижалась скорость оседания эритроцитов (в 1,9 раза на фоне КК-1 и в 1,7 раза на фоне КК-5). Пептиды статистически значимо уменьшали проявления нейтрофилеза, лимфо- и эозинопении в сравнении с контрольной патологией. Выводы. Анализ экспериментальных данных свидетельствует о значительном позитивном влиянии олигопептидов-гомологов фрагмента АКТГ15-18 на адаптационные реакции крови крыс. Предотвращая глубокую гипотермию, пептиды способствовали устранению патологических отклонений в системе крови, о чем свидетельствует их восстанавливающее влияние на уровень гемоглобина, СОЭ, показатели лейкоцитарной формулы и лейкоцитарные индексы.Актуальність. Одним із важливих механізмів стреспротекторної дії олігопептидів-гомологів фрагмента АКТГ15-18 (під шифрами КК-1 і КК-5), доведеної результатами попередніх досліджень, є запобігання порушенням функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи на моделі гострого холодового стресу. Мета. З’ясувати вплив олігопептидів-гомологів фрагмента АКТГ15-18 на адаптаційні реакції крові щурів на моделі гострого холодового стресу.Матеріали та методи. Після гострого холодового стресу визначали у крові щурів вміст гемоглобіну, швидкість осідання еритроцитів, лейкоцитарну формулу та лейкоцитарні індекси.Результати та їх обговорення. На тлі застосування пептидів порівняно з показниками групи контрольної патології достовірно підвищувався вміст гемоглобіну (на 13 % – КК-1 і на 11 % – КК-5), знижувалась швидкість осідання еритроцитів (в 1,9 раза на тлі КК-1 і в 1,7 раза на тлі КК-5). Пептиди статистично значуще зменшували вияви нейтрофільозу, лімфо- та еозинопенії порівняно з контрольною патологією. Висновки. Аналіз експериментальних даних дозволяє констатувати виразний позитивний вплив олігопептидів-гомологів фрагмента АКТГ15-18 на адаптаційні реакції крові щурів. Запобігаючи глибокій гіпотермії, пептиди сприяли усуненню патологічних відхилень у системі крові, про що свідчить їх відновний вплив на рівень гемоглобіну, ШОЕ, показники лейкоцитарної формули та лейкоцитарні індекси

IN SILICO ДОСЛІДЖЕННЯ МОЖЛИВИХ ШЛЯХІВ МЕТАБОЛІЗМУ АТРИСТАМІНУ В ОРГАНІЗМІ ЛЮДИНИ

Introduction. The object of the present study is atristamine (2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one), which is being studied as a promising antidepressant with cerebroprotective, nootropic, analgesic, antihypoxic and actoprotective properties. A prerequisite for its further introduction as a candidate for drugs is the study of the pharmacokinetic characteristics of the molecule. This is impossible without a holistic understanding of the biotransformation processes that the molecule undergoes in the human body. The aim of the study – in silico study of the possible metaboliс pathways of the promising antidepressant atristamine using freely available online resources. Research Methods. For the purpose of in silico research of possible directions of biotransformation of atristamine in the human body, the following online web services were used: Xenosite P450 Metabolism 1.0; Xenosite UGT 2.0; Way2Drug SOMP and Way2Drug RA. Taking into account that the structural feature of quinolin-4(1H)-ones is the possibility of prototropic tautomerism in the heterocycle, computations were performed for both theoretically possible tautomeric forms of the atristamine molecule – 2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one and 4-hydroxy-2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-quinoline. Results and Discussion. Due to the presence of a secondary amino group in the molecule of 2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one and 4-hydroxy group in the structure of another tautomer (4-hydroxy-2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-quinoline) glucuronidation is highly probable with the formation of N- and O-glu­curonides, respectively. For 2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one as a more stable form, it was shown that aromatic hydroxylation, aliphatic hydroxylation, oxidative deamination, N-hydroxylation and epoxidation can be the main metabolic pathways. The direction of aliphatic hydroxylation deserves the most attention, since, unlike all other pathways, the formation of metabolites with new pharmacological properties (kynurenic acid derivatives) was predicted as a result of this. Conclusions. The results of in silico research of possible pathways of atristamine metabolism in the human body support the fact that this molecule with high probability can be intensively metabolized via cytochrome P450 enzyme systems. This must be taken into account when planning in vivo experiments in the future.Вступление. Объектом представленного исследования является атристамин (2-метил-3-(фенил­аминометил)-1Н-хинолин-4-он), который изучают как перспективный антидепрессант с церебропротекторными, ноотропными, анальгетическими, антигипоксическими и актопротекторными свойствами. Обязательным условием дальнейшего внедрения его в качестве кандидата в лекарственные препараты является исследование фармакокинетических характеристик молекулы. Это невозможно осуществить без целостного понимания процессов биотрансформации, которым подвергается исследуемое соединение в организме человека. Цель исследования – провести in silico исследование возможных путей метаболизма перспективного антидепрессанта атристамина с помощью онлайн-ресурсов, находящихся в свободном доступе. Методы исследования. С целью in silico исследования возможных направлений биотрансформации атристамина в организме человека использовали он-лайн следующие веб-сервисы: “Xenosite P450 Metabo­lism 1.0”; “Xenosite UGT 2.0”; “Way2Drug SOMP” и “Way2Drug RA”. Учитывая то, что структурной особенностью хинолин-4(1Н)-онов является возможность существования прототропной таутомерии в гетероцикле, вычисления проводили для обеих теоретически возможных таутомерных форм молекулы атристамина – 2-метил-3-(фениламинометил)-1Н-хинолин-4-она и 4-гидрокси-2-метил-3-(фениламинометил)-хинолина. Результаты и обсуждение. Наличие вторичной аминогруппы в молекуле 2-метил-3-(фениламинометил)-1Н-хинолин-4-она и 4-гидроксигруппы в молекуле другого таутомера (4-гидрокси-2-метил-3- (фениламинометил)-хинолина) обусловливает высокую вероятность глюкуронирования с образованием, соответственно, N- и О-глюкуронидов. Для 2-метил-3-(фениламинометил)-1Н-хинолин-4-она как более устойчивой формы показано, что основными путями метаболизма могут быть ароматическое гидроксилирование, алифатическое гидроксилирование, окислительное дезаминирование, N-гидроксилирование и эпоксидирование. Наибольшего внимания заслуживает направление алифатического гидроксилирования, поскольку, в отличие от всех других путей, в результате этого прогнозируется образование генерации метаболитов с новыми фармакологическими свойствами (производные кинуреновой кислоты). Вывод. Результаты in silico исследования возможных путей метаболизма атристамина в организме человека свидетельствуют о том, что исследуемое соединение с высокой вероятностью интенсивно метаболизируется при участии энзимных систем цитохрома P450, что обязательно необходимо учесть в дальнейшем при планировании экспериментов in vivo.Вступ. Об’єктом представленого дослідження є атристамін (2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-он), який вивчають як перспективний антидепресант із церебропротекторними, ноотропними, аналгетичними, антигіпоксичними та актопротекторними властивостями. Обов’язковою умовою подальшого впровадження його як кандидата в ліки є дослідження фармакокінетичних характеристик молекули. Це неможливо здійснити без цілісного розуміння процесів біотрансформації, яким піддається досліджувана сполука в організмі людини. Мета дослідження – провести in silico дослідження можливих шляхів метаболізму перспективного антидепресанта атристаміну за допомогою онлайн-ресурсів, що перебувають у вільному доступі. Методи дослідження. З метою in silico дослідження можливих напрямків біотрансформації атристаміну в організмі людини використовували он-лайн такі веб-сервіси: “Xenosite P450 Metabolism 1.0”; “Xenosite UGT 2.0”; “Way2Drug SOMP” та “Way2Drug RA”. З огляду на те, що структурною особливістю хінолін-4(1Н)-онів є можливість існування прототропної таутомерії в гетероциклі, обчислення проводили для обох теоретично можливих таутомерних форм молекули атристаміну – 2-метил-3-(феніламіноме­тил)-1Н-хінолін-4-ону та 4-гідрокси-2-метил-3-(феніламінометил)-хіноліну. Результати й обговорення. Наявність вторинної аміногрупи в молекулі 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону і 4-гідроксигрупи в молекулі іншого таутомера (4-гідрокси-2-метил-3-(феніламінометил)-хіноліну) зумовлює високу ймовірність глюкуронування з утворенням, відповідно, N- та О-глюкуронідів. Для 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону як більш стійкої форми показано, що основними шляхами метаболізму можуть бути ароматичне гідроксилювання, аліфатичне гідроксилювання, окиснювальне дезамінування, N-гідроксилювання та епоксидування. Найбільшої уваги заслуговує напрямок аліфатичного гідроксилювання, оскільки, на відміну від усіх інших шляхів, у результаті цього прогнозується утворення генерації метаболітів з новими фармакологічними властивостями (похідні кінуренової кислоти). Висновок. Результати in silico дослідження можливих шляхів метаболізму атристаміну в організмі людини свідчать на користь того факту, що досліджувана сполука з високою ймовірністю інтенсивно метаболізується з участю ензимних систем цитохрому P450, що обов’язково необхідно врахувати в подальшому при плануванні експериментів in vivo

Дозозалежність ефектів перспективного антидепресанта з ноотропними властивостями 2 метил-3-(феніламінометил)-1h-хінолін-4-ону

The object of the study is 2‑methyl-3‑(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one. According to the results of the screening of a series of 3-(N-R,R’-aminomethyl)-2-methyl-1H-quinolin-4-ones it has been proven that in the dose of 100 mg/kg it has the high antidepressant activity in tail suspension test (TST) and prevents scopolamine-induced amnesia development in passive avoidance test (PAT). The present post-screening study was carried out with the purpose of dose-dependency detalization using the doses of 5, 50, 100 and 150 mg/kg in TST and PAT after scopolamine-induced amnesia. The comparison of experimental results of screening and post-screening studies has allowed revealing relationships between the activity and the amount of the substance introduced in a wide range of doses. According to the results of TST in both studies it has been concluded that the only dose of 2‑methyl-3‑(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one, which provides a considerable antidepressant activity, is 100 mg/kg. The comparison of PAT results in screening and post-screening studies has been shown that in almost all doses studied, except 5 mg/kg, 2‑methyl-3‑(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one significantly attenuate the amnesic effect of scopolamine. Therefore, the effective dose of 2‑methyl-3‑(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one for in-depth studies is 100 mg/kg with both activities (antidepressant and anti-amnesic) at their maximum.Объектом данного исследования является 2-метил-3‑(фениламинометил)-1H-хинолин-4-он, который по результатам скринингового изучения ряда 3‑(N‑R,R’-аминометил)-2-метил-1Н-хинолин-4‑онов в дозах 10 и 100 мг/кг с использованием поведенческих тестов на мышах проявил высокую антидепрессивную активность, сочетающуюся с антиамнестическими свойствами только в большей дозе. С целью детализации дозозависимости основных эффектов 2-метил-3‑(фениламинометил)-1H-хинолин-4-она проведено постскрининговое исследование в дозах 5, 50, 100 и 150 мг/кг с использованием теста подвешивания за хвост и теста условной реакции пассивного избегания (УРПИ), что при сопоставлении с результатами скринингового исследования позволило выявить связь активности с количеством введенного вещества в широком диапазоне доз. Анализ результатов теста подвешивания за хвост показал, что при введении 2-метил-3-(фениламинометил)-1H-хинолин-4-она в дозах 5 и 50 мг/кг наблюдается уменьшение времени иммобильности мышей, однако эти изменения не достигают уровня статистической значимости. В дозе 100 мг/кг антидепрессивные свойства проявляются наиболее выражено, что полностью согласуется с результатами скринингового исследования. При повышении дозы вещества до 150 мг/кг антидепрессивная активность полностью исчезает. При сопоставлении результатов теста УРПИ скринингового и постскринингового экспериментов показано, что почти во всех исследованных дозах, исключая 5 мг/кг, 2‑метил-3-(фениламинометил)-1H-хинолин-4-он значительно ослаблял амнезирующее действие скополамина. Таким образом, эффективной дозой для углубленного изучения перспективного антидепрессанта с ноотропными свойствами 2-метил-3‑(фениламинометил)-1H-хинолин-4-она является 100 мг/кг, в которой оба вида активности (антидепрессивная и антиамнестическая) проявляются максимально.Об’єктом даного дослідження є 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-он, який за результатами скринінгового вивчення ряду 3-(N-R,R’-амінометил)-2-метил-1Н-хінолін-4-онів у дозах 10 та 100 мг/кг з використанням поведінкових тестів на мишах виявив високу антидепресивну активність, що поєднується з антиамнестичними властивостями у дозі 100 мг/кг. З метою деталізації дозозалежності основних ефектів 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону проведено постскринінгове дослідження у дозах 5, 50, 100 та 150 мг/кг з використанням тесту підвішування за хвіст та тесту умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ), що при зіставленні з результатами скринінгового вивчення дозволило виявити зв’язок активності з кількістю введеної речовини у широкому діапазоні доз. Аналіз результатів тесту підвішування за хвіст виявив, що при введенні 2‑метил-3‑(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону у дозах 5 та 50 мг/кг спостерігається зменшення часу іммобільності мишей, але ці зміни не сягають рівня статистичної значущості. У дозі 100 мг/кг антидепресивні властивості вивляються найбільш повно, що цілком узгоджується з результатами скринінгового дослідження. При підвищенні дози речовини до 150 мг/кг антидепресивна активність повністю зникає. При зіставленні результатів тесту УРПУ скринінгового та постскринінгового досліджень показано, що майже в усіх досліджених дозах, за виключенням 5 мг/кг, 2-метил-3‑(феніламінометил)-1H-хінолін-4-он значною мірою послаблював амнезувальний вплив скополаміну. Отже, ефективною дозою для поглибленого дослідження перспективного антидепресанта з ноотропними властивостями 2-метил-3‑(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону є 100 мг/кг, у якій обидва види активності (антидепресивна та антиамнестична) виявляються максимально

Вплив атристаміну на прооксидантно-антиоксидантний баланс у головному мозку щурів після черепно-мозкової травми

Topicality. One of the possible mechanisms for the realization of the cerebroprotective properties of atristamine proven in previous studies is the effect on prooxidant-antioxidant balance in the brain tissue of animals, which greatly predetermines the further development of traumatic brain injury consequences.Aim. To ascertain the nature of atristamine effect on prooxidant-antioxidant balance in the rat brain after traumatic brain injury.Materials and methods. Indicators of lipid peroxidation and antioxidant defense were determined in rat brain homogenate on the 3rd day after traumatic brain injury.Results and discussion. According to the obtained results, the significant reduction of superoxide dismutase activity (by 50.8 %), the decrease in contents of TBA-reactants (by 3.1 times) and oxidative modification products of proteins, the increase in of diene conjugates content (by 2.4 times) were observed after treatment using atristamine in comparison with the indicators of the disease group. It should be noted that significant decrease in the content of reduced glutathione was observed (by 2.1 times) in the group of animals treated with atristamine compared to the intact control group. Furthermore, this indicator in the atristamine group tended to decrease (by 41.6%) compared to that in the disease group.Conclusions. The analysis of experimental data showed that atristamine probably does not possess a direct antioxidant effect. Evidently, it actively involves the glutathione system to the antioxidant defense of the brain and switches the implementation of antioxidant mechanisms to the utilization of reduced glutathione with a dominant effect on preventing the formation of secondary products of lipid peroxidation at the expense of active use of the glutathione system resources.Актуальность. Одним из возможных механизмов реализации доказанных в предыдущих исследованиях церебропротекторных свойств атристамина может являться влияние на прооксидантно-антиоксидантный баланс в ткани головного мозга животных, который в значительной степени обусловливает дальнейшее развитие последствий черепно-мозговой травмы.Цель работы – установление характера влияния атристамина на прооксидантно-антиоксидантный баланс в головном мозге крыс после черепно-мозговой травмы.Материалы и методы. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты оценивали в гомогенате мозга крыс на третьи сутки после воспроизведения черепно-мозговой травмы.Результаты и их обсуждение. На фоне применения атристамина по сравнению с показателями группы контрольной патологии достоверно снижалась активность супероксиддисмутазы (на 50,8 %), уменьшалось содержание ТБК-реактантов (в 3,1 раза) и продуктов окислительной модификации белков, увеличивалось содержание диеновых конъюгатов (в 2,4 раза). Следует заметить, что в группе животных, получавших атристамин, по сравнению с интактным контролем наблюдалось достоверное снижение содержания восстановленного глутатиона (в 2,1 раза). Более того, этот показатель в группе атристамина имел тенденцию к снижению (на 41,6 %) по сравнению с таковым в группе контрольной патологии.Выводы. Анализ экспериментальных данных показал, что атристамин скорее всего не проявляет прямого антиоксидантного действия, однако активно вовлекает глутатионовую систему в антиоксидантную защиту головного мозга и переключает реализацию антиоксидантных механизмов на утилизацию восстановленного глутатиона с доминирующим влиянием на предотвращение образования вторичных продуктов перекисного окисления липидов за счет активного использования ресурсов глутатионовой системы.Актуальність. Одним із можливих механізмів реалізації доведених у попередніх дослідженнях церебро-протекторних властивостей атристаміну може виступати вплив на прооксидантно-антиоксидантний баланс у тканині головного мозку тварин, який значною мірою обумовлює подальший розвиток наслідків черепно-мозкової травми.Мета роботи – з’ясування характеру впливу атристаміну на прооксидантно-антиоксидантний баланс у головному мозку щурів після черепно-мозкової травми.Матеріали та методи. Показники пероксидного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту оцінювали в гомогенаті мозку щурів на третю добу після відтворення черепно-мозкової травми.Результати та їх обговорення. На тлі застосування атристаміну порівняно з показниками групи контрольної патології достовірно знижувалась активність супероксиддисмутази (на 50,8 %), зменшувався вміст ТБК-реактантів (у 3,1 рази) та продуктів окисної модифікації білків, збільшувався вміст дієнових кон’югатів (у 2,4 рази). Слід зауважити, що у групі тварин, які одержували атристамін, порівняно з інтактним контролем спостерігалось достовірне зниження вмісту відновленого глутатіону (у 2,1 рази). До того ж цей показник у групі атристаміну мав тенденцію до зниження (на 41,6 %) порівняно таким у групі контрольної патології.Висновки. Аналіз експериментальних даних показав, що атристамін швидше за все не чинить прямої антиоксидантної дії, проте активно залучає глутатіонову систему до антиоксидантного захисту головного мозку та переключає реалізацію антиоксидантних механізмів на утилізацію відновленого глутатіону з домінуючим впливом на запобігання утворенню вторинних продуктів пероксидного окиснення ліпідів за рахунок активного використання ресурсів глутатіонової системи