Développement et caractérisation de nouveaux modèles murins de maladie à corps de Lewy

Dementia with Lewy bodies (DLB) is the second cognitive neurodegenerative disease after Alzheimer’s disease (AD). DLB patients develop cognitive deficits as in AD, and one or more features of parkinsonism. At the neuropathological level, patients show α-syn aggregates called Lewy bodies (LB) which are also characteristic in Parkinson’s disease (PD). At DLB onset, LB are diffuse in the whole brain, whereas at PD onset they are more restricted to the brainstem and the substantia nigra. Only a few DLB animal models have been described. This project aims to generate and characterize new DLB mouse models. We have phenotyped a mouse model overexpressing the human α-syn (hα-syn) in neurons (SNCA model). We show that the mice develop behavioral and neuropathological frontal impairments, which seems to match the prodromal stage of DLB in humans. Based on clinical observations, we aimed to amplify SNCA mice symptoms by targeting the insular cortex with injection of hα-syn fibrils. SNCA mice did not show any worsening of the behavioral phenotype. However, we observed a great propagation of a pathological form of α-syn throughout insular cortex interconnected regions.La maladie à corps de Lewy (MCL) est la seconde maladie cognitive neurodégénérative après la maladie d’Alzheimer. Les patients développent des troubles cognitifs et des caractéristiques du syndrome parkinsonien. Au niveau neuropathologique, les patients présentent des agrégats d’α-synucléine (α-syn), les corps de Lewy (CL), aussi retrouvés dans la MP. En début de pathologie, les CL sont diffus dans le cerveau des patients MCL, mais plus localisés dans le tronc cérébral et la substance noire dans la MP. Peu de modèles animaux de MCL sont décrits à ce jour. L’objectif de ce projet est de développer et caractériser des modèles murins de MCL. Nous avons phénotypé un modèle surexprimant l’α-syn humaine (hα-syn) dans les neurones matures (modèle SNCA). Ces souris présentent une atteinte frontale aux niveaux fonctionnel et anatomopathologique, qui correspondrait au stade prodromal de la MCL. Nous avons tenté d’amplifier les symptômes de ces souris en leur injectant des fibrilles d’hα-syn dans le cortex insulaire (CI). Leur phénotype comportemental n’a pas été aggravé, mais nous avons observé une propagation diffuse d’une forme pathologique d’α-syn à partir du CI

Development and characterization of new mouse models of dementia with Lewy bodies

La maladie à corps de Lewy (MCL) est la seconde maladie cognitive neurodégénérative après la maladie d’Alzheimer. Les patients développent des troubles cognitifs et des caractéristiques du syndrome parkinsonien. Au niveau neuropathologique, les patients présentent des agrégats d’α-synucléine (α-syn), les corps de Lewy (CL), aussi retrouvés dans la MP. En début de pathologie, les CL sont diffus dans le cerveau des patients MCL, mais plus localisés dans le tronc cérébral et la substance noire dans la MP. Peu de modèles animaux de MCL sont décrits à ce jour. L’objectif de ce projet est de développer et caractériser des modèles murins de MCL. Nous avons phénotypé un modèle surexprimant l’α-syn humaine (hα-syn) dans les neurones matures (modèle SNCA). Ces souris présentent une atteinte frontale aux niveaux fonctionnel et anatomopathologique, qui correspondrait au stade prodromal de la MCL. Nous avons tenté d’amplifier les symptômes de ces souris en leur injectant des fibrilles d’hα-syn dans le cortex insulaire (CI). Leur phénotype comportemental n’a pas été aggravé, mais nous avons observé une propagation diffuse d’une forme pathologique d’α-syn à partir du CI.Dementia with Lewy bodies (DLB) is the second cognitive neurodegenerative disease after Alzheimer’s disease (AD). DLB patients develop cognitive deficits as in AD, and one or more features of parkinsonism. At the neuropathological level, patients show α-syn aggregates called Lewy bodies (LB) which are also characteristic in Parkinson’s disease (PD). At DLB onset, LB are diffuse in the whole brain, whereas at PD onset they are more restricted to the brainstem and the substantia nigra. Only a few DLB animal models have been described. This project aims to generate and characterize new DLB mouse models. We have phenotyped a mouse model overexpressing the human α-syn (hα-syn) in neurons (SNCA model). We show that the mice develop behavioral and neuropathological frontal impairments, which seems to match the prodromal stage of DLB in humans. Based on clinical observations, we aimed to amplify SNCA mice symptoms by targeting the insular cortex with injection of hα-syn fibrils. SNCA mice did not show any worsening of the behavioral phenotype. However, we observed a great propagation of a pathological form of α-syn throughout insular cortex interconnected regions

Development and characterization of new mouse models of dementia with Lewy bodies

La maladie à corps de Lewy (MCL) est la seconde maladie cognitive neurodégénérative après la maladie d’Alzheimer. Les patients développent des troubles cognitifs et des caractéristiques du syndrome parkinsonien. Au niveau neuropathologique, les patients présentent des agrégats d’α-synucléine (α-syn), les corps de Lewy (CL), aussi retrouvés dans la MP. En début de pathologie, les CL sont diffus dans le cerveau des patients MCL, mais plus localisés dans le tronc cérébral et la substance noire dans la MP. Peu de modèles animaux de MCL sont décrits à ce jour. L’objectif de ce projet est de développer et caractériser des modèles murins de MCL. Nous avons phénotypé un modèle surexprimant l’α-syn humaine (hα-syn) dans les neurones matures (modèle SNCA). Ces souris présentent une atteinte frontale aux niveaux fonctionnel et anatomopathologique, qui correspondrait au stade prodromal de la MCL. Nous avons tenté d’amplifier les symptômes de ces souris en leur injectant des fibrilles d’hα-syn dans le cortex insulaire (CI). Leur phénotype comportemental n’a pas été aggravé, mais nous avons observé une propagation diffuse d’une forme pathologique d’α-syn à partir du CI.Dementia with Lewy bodies (DLB) is the second cognitive neurodegenerative disease after Alzheimer’s disease (AD). DLB patients develop cognitive deficits as in AD, and one or more features of parkinsonism. At the neuropathological level, patients show α-syn aggregates called Lewy bodies (LB) which are also characteristic in Parkinson’s disease (PD). At DLB onset, LB are diffuse in the whole brain, whereas at PD onset they are more restricted to the brainstem and the substantia nigra. Only a few DLB animal models have been described. This project aims to generate and characterize new DLB mouse models. We have phenotyped a mouse model overexpressing the human α-syn (hα-syn) in neurons (SNCA model). We show that the mice develop behavioral and neuropathological frontal impairments, which seems to match the prodromal stage of DLB in humans. Based on clinical observations, we aimed to amplify SNCA mice symptoms by targeting the insular cortex with injection of hα-syn fibrils. SNCA mice did not show any worsening of the behavioral phenotype. However, we observed a great propagation of a pathological form of α-syn throughout insular cortex interconnected regions

Caffeine intake exerts dual genome-wide effects on hippocampal metabolism and learning-dependent transcription

Caffeine is the most consumed psychoactive substance worldwide. Strikingly, molecular pathways engaged by its regular consumption remain unclear. We herein addressed the mechanisms associated with habitual (chronic) caffeine consumption in the mouse hippocampus using untargeted orthogonal-omics techniques. Our results revealed that chronic caffeine exerts concerted pleiotropic effects in the hippocampus, at the epigenomic, proteomic and metabolomic levels. Caffeine lowers metabolic-related processes in the bulk tissue, while it induces neuronal-specific epigenetic changes at synaptic transmission/plasticity-related genes and increased experience-driven transcriptional activity. Altogether, these findings suggest that regular caffeine intake improves the signal-to-noise ratio during information encoding, in part through a fine-tuning of metabolic genes while boosting the salience of information processing during learning in neuronal circuits.This work was supported by grants from Hauts-de-France (PARTEN-AIRR, COGNADORA; START-AIRR, INS-SPECT) and Programs d’Investissements d’Avenir LabEx (excellence laboratory) DISTALZ (Development of Innovative Strategies for a Transdisciplinary approach to ALZheimer’s disease) and EGID (European Genomic Institute for Diabetes ANR-10LABX-46). Our laboratories are also supported by ANR (GRAND to LB, ADORATAU, ADORASTrAU, METABOTAU to DB and BETAPLASTICITY to JSA), COEN (5008), Fondation pour la Recherche Médicale, France Alzheimer/Fondation de France, FHU VasCog research network (Lille, France), Fondation Vaincre Alzheimer (ADOMEMOTAU), European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD to JSA), Fondation Plan Alzheimer as well as Inserm, CNRS, Université Lille, Lille Métropole Communauté Urbaine, DN2M. KC hold a doctoral grant from Lille University. VG-M was supported by Fondation pour la Recherche Médicale (SPF20160936000). CM was supported by Région Hauts753 30 754 de-France. ALB is supported by CNRS, Unistra (Strasbourg, France), ANR-16-CE92-0031 755 756 757 758 759 760 761 762 (EPIFUS), ANR-18-CE16-0008-02 (ADORASTrAU), Alsace Alzheimer 67, France Alzheimer (AAP SM 2017 #1664). IP is supported by Fondation pour la Recherche Médicale (SPF201909009162). CEM is grateful for the support by the Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI, Düsseldorf, Germany). LC was funded by SIF Italian Society of Pharmacology. RAC was supported by LaCaixa Foundation (LCF/PR/HP17/52190001) and FCT (POCI-01-0145-FEDER-03127). Santa Casa da Misericórdia (MB-7-2018) and CEECIND/01497/2017 to LVL