Risk of invasive breast cancer after lobular intra-epithelial neoplasia: Review of the literature

International audienceLobular intraepithelial neoplasia (LIN) is a rare breast disease that has been regarded alternately as a risk factor for invasive breast cancer in both breasts or a true breast cancer precursor. The controversy is largely dependent on the estimation of the IBC (Invasive Breast Cancer) risk after LIN; however a systematic review of the published data has not been previously performed. We aimed to review the IBC after LIN and the characteristics of those cancers

Age-Related Impairment in Insulin Release The Essential Role of beta(2)-Adrenergic Receptor

In this study, we investigated the significance of β(2)-adrenergic receptor (β(2)AR) in age-related impaired insulin secretion and glucose homeostasis. We characterized the metabolic phenotype of β(2)AR-null C57Bl/6N mice (β(2)AR(-/-)) by performing in vivo and ex vivo experiments. In vitro assays in cultured INS-1E β-cells were carried out in order to clarify the mechanism by which β(2)AR deficiency affects glucose metabolism. Adult β(2)AR(-/-) mice featured glucose intolerance, and pancreatic islets isolated from these animals displayed impaired glucose-induced insulin release, accompanied by reduced expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ, pancreatic duodenal homeobox-1 (PDX-1), and GLUT2. Adenovirus-mediated gene transfer of human β(2)AR rescued these defects. Consistent effects were evoked in vitro both upon β(2)AR knockdown and pharmacologic treatment. Interestingly, with aging, wild-type (β(2)AR(+/+)) littermates developed impaired insulin secretion and glucose tolerance. Moreover, islets from 20-month-old β(2)AR(+/+) mice exhibited reduced density of β(2)AR compared with those from younger animals, paralleled by decreased levels of PPARγ, PDX-1, and GLUT2. Overexpression of β(2)AR in aged mice rescued glucose intolerance and insulin release both in vivo and ex vivo, restoring PPARγ/PDX-1/GLUT2 levels. Our data indicate that reduced β(2)AR expression contributes to the age-related decline of glucose tolerance in mice

Age-related impairment in insulin release: the essential role of ϐ(2)-adrenergic receptor.

In this study, we investigated the significance of ϐ (2)-adrenergic receptor (ϐ (2)AR) in age-related impaired insulin secretion and glucose homeostasis. We characterized the metabolic phenotype of ϐ (2)AR-null C57Bl/6N mice (ϐ (2)AR(-/-)) by performing in vivo and ex vivo experiments. In vitro assays in cultured INS-1E ϐ-cells were carried out in order to clarify the mechanism by which ϐ (2)AR deficiency affects glucose metabolism. Adult ϐ (2)AR(-/-) mice featured glucose intolerance, and pancreatic islets isolated from these animals displayed impaired glucose-induced insulin release, accompanied by reduced expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ, pancreatic duodenal homeobox-1 (PDX-1), and GLUT2. Adenovirus-mediated gene transfer of human ϐ (2)AR rescued these defects. Consistent effects were evoked in vitro both upon ϐ (2)AR knockdown and pharmacologic treatment. Interestingly, with aging, wild-type (ϐ (2)AR(+/+)) littermates developed impaired insulin secretion and glucose tolerance. Moreover, islets from 20-month-old ϐ (2)AR(+/+) mice exhibited reduced density of ϐ (2)AR compared with those from younger animals, paralleled by decreased levels of PPARγ, PDX-1, and GLUT2. Overexpression of ϐ (2)AR in aged mice rescued glucose intolerance and insulin release both in vivo and ex vivo, restoring PPARγ/PDX-1/GLUT2 levels. Our data indicate that reduced ϐ (2)AR expression contributes to the age-related decline of glucose tolerance in mice

Integrating GRK2 and NFkappaB in the Pathophysiology of Cardiac Hypertrophy

G protein coupled receptor kinase type 2 (GRK2) plays an important role in the development and maintenance of cardiac hypertrophy and heart failure even if its exact role is still unknown. In this study, we assessed the effect of GRK2 on the regulation of cardiac hypertrophy. In H9C2 cells, GRK2 overexpression increased atrial natriuretic factor (ANF) activity and enhanced phenylephrine-induced ANF response, and this is associated with an increase of NFκB transcriptional activity. The kinase dead mutant and a synthetic inhibitor of GRK2 activity exerted the opposite effect, suggesting that GRK2 regulates hypertrophy through upregulation of NFκB activity in a phosphorylation-dependent manner. In two different in vivo models of left ventricle hypertrophy (LVH), the selective inhibition of GRK2 activity prevented hypertrophy and reduced NFκB transcription activity. Our results suggest a previously undisclosed role for GRK2 in the regulation of hypertrophic responses and propose GRK2 as potential therapeutic target for limiting LVH

Neuronal haemoglobin induces loss of dopaminergic neurons in mouse Substantia nigra, cognitive deficits and cleavage of endogenous α-synuclein

Parkinson's disease (PD) presents the selective loss of A9 dopaminergic (DA) neurons of Substantia Nigra pars compacta (SNpc) and the presence of intracellular aggregates called Lewy bodies. alpha-synuclein (alpha-syn) species truncated at the carboxy-terminal (C-terminal) accumulate in pathological inclusions and promote alpha-syn aggregation and toxicity. Haemoglobin (Hb) is the major oxygen carrier protein in erythrocytes. In addition, Hb is expressed in A9 DA neurons where it influences mitochondrial activity. Hb overexpression increases cells' vulnerability in a neurochemical model of PD in vitro and forms cytoplasmic and nucleolar aggregates upon short-term overexpression in mouse SNpc. In this study, alpha and beta-globin chains were co-expressed in DA cells of SNpc in vivo upon stereotaxic injections of an Adeno-Associated Virus isotype 9 (AAV9) and in DA iMN9D cells in vitro. Long-term Hb over-expression in SNpc induced the loss of about 50% of DA neurons, mild motor impairments, and deficits in recognition and spatial working memory. Hb triggered the formation of endogenous alpha-syn C-terminal truncated species. Similar alpha-syn fragments were found in vitro in DA iMN9D cells over-expressing alpha and beta- globins when treated with pre-formed alpha-syn fibrils. Our study positions Hb as a relevant player in PD pathogenesis for its ability to trigger DA cells' loss in vivo and the formation of C-terminal alpha-syn fragments

Targeting the CaMKII/ERK Interaction in the Heart Prevents Cardiac Hypertrophy

AIMS: Activation of Ca2+/Calmodulin protein kinase II (CaMKII) is an important step in signaling of cardiac hypertrophy. The molecular mechanisms by which CaMKII integrates with other pathways in the heart are incompletely understood. We hypothesize that CaMKII association with extracellular regulated kinase (ERK), promotes cardiac hypertrophy through ERK nuclear localization. METHODS AND RESULTS: In H9C2 cardiomyoblasts, the selective CaMKII peptide inhibitor AntCaNtide, its penetratin conjugated minimal inhibitory sequence analog tat-CN17β, and the MEK/ERK inhibitor UO126 all reduce phenylephrine (PE)-mediated ERK and CaMKII activation and their interaction. Moreover, AntCaNtide or tat-CN17β pretreatment prevented PE induced CaMKII and ERK nuclear accumulation in H9C2s and reduced the hypertrophy responses. To determine the role of CaMKII in cardiac hypertrophy in vivo, spontaneously hypertensive rats were subjected to intramyocardial injections of AntCaNtide or tat-CN17β. Left ventricular hypertrophy was evaluated weekly for 3 weeks by cardiac ultrasounds. We observed that the treatment with CaMKII inhibitors induced similar but significant reduction of cardiac size, left ventricular mass, and thickness of cardiac wall. The treatment with CaMKII inhibitors caused a significant reduction of CaMKII and ERK phosphorylation levels and their nuclear localization in the heart. CONCLUSION: These results indicate that CaMKII and ERK interact to promote activation in hypertrophy; the inhibition of CaMKII-ERK interaction offers a novel therapeutic approach to limit cardiac hypertrophy

Le rôle de l’inflammation dans l’endométriose

L’endométriose est une pathologie chronique, bénigne, caractérisée par la présence de tissu endométrial (glande et stroma) en dehors de l’utérus. La forte prévalence de cette maladie, sa symptomatologie invalidante et son coût annuel considérable en font un véritable enjeu de santé publique. Le traitement de l’endométriose comprend un volet chirurgical, potentiellement délabrant, et un volet médical, basé sur des produits anti-gonadotropes en première intention. L’endométriose est d’origine multifactorielle. Sa physiopathologie demeure mal connue. Alors que le reflux menstruel via les trompes semble être le primum movens, plusieurs étapes sont nécessaires à la formation des lésions d’endométriose : l’adhésion et l’implantation des cellules endométriales au mésothélium péritonéal, la prolifération cellulaire soutenue par un phénomène d’angiogenèse et enfin, la réaction inflammatoire. Ces étapes sont dépendantes de facteurs génétiques, immunologiques et environnementaux. L’inflammation joue un rôle clef dans la pathogénie de l’endométriose. Nous avons montré dans un premier temps, à l’aide d’une double approche de PCR quantitative et d’immunohistochimie, la surexpression du récepteur de la LH (LHCGR) dans les tissus endometriosiques ectopiques. A l’aide d’un modèle in vitro, nous avons démontré que la stimulation du LHCGR par l’hCG activait les MAPK (avec une augmentation du rapport pERK/ERK), exerçait une effet prolifératif et enfin, induisait la surexpression de nombreux gènes cibles : CYP19A1, NR5A1, INSL3, VEGFA et PTGS2. Ensuite, nous avons étudié les principaux acteurs de la voie des prostaglandines. Nous avons montré une nette perturbation de cette voie en faveur d’une augmentation de l’inflammation avec une surexpression de la PTGS2 ainsi que des récepteurs des prostaglandines PTGER2, 3 et 4 dans l’endomètre des patientes endométriosiques. Nous avons ensuite étudié la voie des sphingosines en analysant l’expression de ses acteurs clef (SPHK1-2, SGPP1-2, SGPL1, SPHAKAP, S1PR1-5). Nous avons mis en évidence pour la première fois l’existence d’une profonde dérégulation de l’expression des enzymes et des récepteurs de cette voie en faveur d’une diminution du catabolisme du Sphingosine-1phosphate. Cette perturbation est à l’origine de la réaction inflammatoire qui participe à l’entretien de la prolifération et de la croissance des cellules endométriosiques. Dans un deuxième temps, nous avons exploré le retentissement systémique de l’endométriose à l’aide du modèle d’une interleukine pro-inflammatoire et fibrosante, l’IL-33, et de deux interleukines anti-inflammatoires l’IL-19 et l’IL-22. L’IL-33 est significativement plus élevée dans le sérum des patientes endométriosiques en particulier en cas d’endométriose profonde. Nous avons également mis en évidence l’existence d’une corrélation significative avec le nombre et la sévérité des lésions profondes. En opposition, les interleukines anti-inflammatoires IL-19 et IL-22 sont significativement diminuées dans le sérum des patientes endométriosiques. En conclusion, nous avons montré l’existence d’une perturbation des voies inflammatoires : la voie de la PTGS2 et de celle des sphingosines ainsi que le rôle pro-inflammatoire du LCGHR. Nous avons également mis en évidence le déséquilibre de la balance des cytokines systémiques inflammatoires et anti-inflammatoires dans l’endométriose. Ainsi, ces médiateurs de l’inflammation pourraient être considérés comme de potentiels marqueurs évolutifs de l’endométriose. Leur utilisation pourrait permettre d’effectuer un diagnostic plus précoce, et d’envisager de nouvelles thérapeutiques ciblées.Pas de résumé en anglai

A comparative study on falling weight impact properties of jute/epoxy and hemp/epoxy laminates

One of the principal reasons for limited use of plant fibre composites is their sensitivity to impact loading and the difficulty in characterising and assessing the criticality of impact damage. In this study, a comparison between two composite architectures has been carried out, namely a hemp/epoxy random mat and a jute/epoxy plain weave laminate, both with 45±2% vol. of reinforcement fibres. Work carried out concentrated on comparing and discussing the falling weight impact performance of the two laminates with different fibre architecture, by studying their impact hysteresis cycles and investigating their respective modes of damage. This was done in view of a possible application of a hybrid of the two laminates for impact resistance purposes. The results allowed quantifying the superiority of hemp/epoxy on jute/epoxy laminates under falling impact loading: however, the latter laminates appear to show more consistent impact properties and a more predictable mode of damage, which was attributed to an improved a better fibre-matrix impregnation

Le rôle de l'inflammation dans l'endométriose

L endométriose est une pathologie chronique, bénigne, caractérisée par la présence de tissu endométrial (glande et stroma) en dehors de l utérus. La forte prévalence de cette maladie, sa symptomatologie invalidante et son coût annuel considérable en font un véritable enjeu de santé publique. Le traitement de l endométriose comprend un volet chirurgical, potentiellement délabrant, et un volet médical, basé sur des produits anti-gonadotropes en première intention. L endométriose est d origine multifactorielle. Sa physiopathologie demeure mal connue. Alors que le reflux menstruel via les trompes semble être le primum movens, plusieurs étapes sont nécessaires à la formation des lésions d endométriose : l adhésion et l implantation des cellules endométriales au mésothélium péritonéal, la prolifération cellulaire soutenue par un phénomène d angiogenèse et enfin, la réaction inflammatoire. Ces étapes sont dépendantes de facteurs génétiques, immunologiques et environnementaux. L inflammation joue un rôle clef dans la pathogénie de l endométriose. Nous avons montré dans un premier temps, à l aide d une double approche de PCR quantitative et d immunohistochimie, la surexpression du récepteur de la LH (LHCGR) dans les tissus endometriosiques ectopiques. A l aide d un modèle in vitro, nous avons démontré que la stimulation du LHCGR par l hCG activait les MAPK (avec une augmentation du rapport pERK/ERK), exerçait une effet prolifératif et enfin, induisait la surexpression de nombreux gènes cibles : CYP19A1, NR5A1, INSL3, VEGFA et PTGS2. Ensuite, nous avons étudié les principaux acteurs de la voie des prostaglandines. Nous avons montré une nette perturbation de cette voie en faveur d une augmentation de l inflammation avec une surexpression de la PTGS2 ainsi que des récepteurs des prostaglandines PTGER2, 3 et 4 dans l endomètre des patientes endométriosiques. Nous avons ensuite étudié la voie des sphingosines en analysant l expression de ses acteurs clef (SPHK1-2, SGPP1-2, SGPL1, SPHAKAP, S1PR1-5). Nous avons mis en évidence pour la première fois l existence d une profonde dérégulation de l expression des enzymes et des récepteurs de cette voie en faveur d une diminution du catabolisme du Sphingosine-1phosphate. Cette perturbation est à l origine de la réaction inflammatoire qui participe à l entretien de la prolifération et de la croissance des cellules endométriosiques. Dans un deuxième temps, nous avons exploré le retentissement systémique de l endométriose à l aide du modèle d une interleukine pro-inflammatoire et fibrosante, l IL-33, et de deux interleukines anti-inflammatoires l IL-19 et l IL-22. L IL-33 est significativement plus élevée dans le sérum des patientes endométriosiques en particulier en cas d endométriose profonde. Nous avons également mis en évidence l existence d une corrélation significative avec le nombre et la sévérité des lésions profondes. En opposition, les interleukines anti-inflammatoires IL-19 et IL-22 sont significativement diminuées dans le sérum des patientes endométriosiques. En conclusion, nous avons montré l existence d une perturbation des voies inflammatoires : la voie de la PTGS2 et de celle des sphingosines ainsi que le rôle pro-inflammatoire du LCGHR. Nous avons également mis en évidence le déséquilibre de la balance des cytokines systémiques inflammatoires et anti-inflammatoires dans l endométriose. Ainsi, ces médiateurs de l inflammation pourraient être considérés comme de potentiels marqueurs évolutifs de l endométriose. Leur utilisation pourrait permettre d effectuer un diagnostic plus précoce, et d envisager de nouvelles thérapeutiques ciblées.Pas de résumé en anglaisPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF