Le rôle de l'inflammation dans l'endométriose

Abstract

L endométriose est une pathologie chronique, bénigne, caractérisée par la présence de tissu endométrial (glande et stroma) en dehors de l utérus. La forte prévalence de cette maladie, sa symptomatologie invalidante et son coût annuel considérable en font un véritable enjeu de santé publique. Le traitement de l endométriose comprend un volet chirurgical, potentiellement délabrant, et un volet médical, basé sur des produits anti-gonadotropes en première intention. L endométriose est d origine multifactorielle. Sa physiopathologie demeure mal connue. Alors que le reflux menstruel via les trompes semble être le primum movens, plusieurs étapes sont nécessaires à la formation des lésions d endométriose : l adhésion et l implantation des cellules endométriales au mésothélium péritonéal, la prolifération cellulaire soutenue par un phénomène d angiogenèse et enfin, la réaction inflammatoire. Ces étapes sont dépendantes de facteurs génétiques, immunologiques et environnementaux. L inflammation joue un rôle clef dans la pathogénie de l endométriose. Nous avons montré dans un premier temps, à l aide d une double approche de PCR quantitative et d immunohistochimie, la surexpression du récepteur de la LH (LHCGR) dans les tissus endometriosiques ectopiques. A l aide d un modèle in vitro, nous avons démontré que la stimulation du LHCGR par l hCG activait les MAPK (avec une augmentation du rapport pERK/ERK), exerçait une effet prolifératif et enfin, induisait la surexpression de nombreux gènes cibles : CYP19A1, NR5A1, INSL3, VEGFA et PTGS2. Ensuite, nous avons étudié les principaux acteurs de la voie des prostaglandines. Nous avons montré une nette perturbation de cette voie en faveur d une augmentation de l inflammation avec une surexpression de la PTGS2 ainsi que des récepteurs des prostaglandines PTGER2, 3 et 4 dans l endomètre des patientes endométriosiques. Nous avons ensuite étudié la voie des sphingosines en analysant l expression de ses acteurs clef (SPHK1-2, SGPP1-2, SGPL1, SPHAKAP, S1PR1-5). Nous avons mis en évidence pour la première fois l existence d une profonde dérégulation de l expression des enzymes et des récepteurs de cette voie en faveur d une diminution du catabolisme du Sphingosine-1phosphate. Cette perturbation est à l origine de la réaction inflammatoire qui participe à l entretien de la prolifération et de la croissance des cellules endométriosiques. Dans un deuxième temps, nous avons exploré le retentissement systémique de l endométriose à l aide du modèle d une interleukine pro-inflammatoire et fibrosante, l IL-33, et de deux interleukines anti-inflammatoires l IL-19 et l IL-22. L IL-33 est significativement plus élevée dans le sérum des patientes endométriosiques en particulier en cas d endométriose profonde. Nous avons également mis en évidence l existence d une corrélation significative avec le nombre et la sévérité des lésions profondes. En opposition, les interleukines anti-inflammatoires IL-19 et IL-22 sont significativement diminuées dans le sérum des patientes endométriosiques. En conclusion, nous avons montré l existence d une perturbation des voies inflammatoires : la voie de la PTGS2 et de celle des sphingosines ainsi que le rôle pro-inflammatoire du LCGHR. Nous avons également mis en évidence le déséquilibre de la balance des cytokines systémiques inflammatoires et anti-inflammatoires dans l endométriose. Ainsi, ces médiateurs de l inflammation pourraient être considérés comme de potentiels marqueurs évolutifs de l endométriose. Leur utilisation pourrait permettre d effectuer un diagnostic plus précoce, et d envisager de nouvelles thérapeutiques ciblées.Pas de résumé en anglaisPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF