Method of Stage Wolves and its Modification for Solving the Problem of Finding the Optimum Way

Сегодня все больше и больше реальных технических задач сводится к решению задачи поиска оптимального пути (задача коммивояжера). Как известно, эта задача относится к классу NP полных задач. В данной работе рассматривается классическая задача коммивояжера. Решение задачи проводится алгоритмом «стаи волков» и его модификацией. Произведен сравнительный анализ рассмотренных алгоритмов с разными эффективными алгоритмами решения данного типа задач. К сожалению, не существует универсальных алгоритмов решения задач оптимизации [2]. Практика показывает, что градиентные численные методы не могут быть применимы к данной задаче ввиду ряда причин [3]. Основная причина – это время работы этих алгоритмов на рассматриваемой задаче и их вычислительная сложность. В статье предложена модификация классического метода поиска глобального оптимума целевой функции стаей волков.Today, more and more real technical problems is reduced to solving the problem of finding the optimal path (traveling salesman problem). As you know, this problem belongs to the class of NP-complete problems. In this paper we consider the classical traveling salesman problem. The decision problem is an algorithm "pack of wolves" and its modification. Comparative analysis of the considered algorithms with different efficient algorithms for solving problems of this type. Unfortunately, there is no universal algorithms for solving optimization problems [2]. Practice shows that the gradient of the numerical methods may not be applicable to this task for a number of reasons [3]. The main reason is the operating time of these algorithms on the considered task and their computational complexity. The paper proposes a modification of the classical method of finding the global optimum of the objective function by a pack of wolves

Mujer joven con poliadenopatías y anasarca. ¿Es siempre neoplásico?

PB-122 Introducción: La enfermedad de Castleman (EC) es una entidad linfoproliferativa, descrita por primera vez en 1954. Tiene dos formas de presentación: unicéntrica, con afectación de un único ganglio linfático y multicéntrica (ECM), con afectación de múltiples nódulos y presentación clínica en forma de linfadenopatías, fiebre, pérdida de peso, disnea, edemas, anemia e hipoalbuminemia. En la patogenia de la enfermedad hay una sobreproducción de IL6, que induce un síndrome proinflamatorio, responsable de los síntomas clínicos. ECM puede ser secundaria a infección por virus VIH y VHH8. En pacientes que no se demuestra causa etiológica se denomina ECM idiopática (ECMi), dentro de la cual se diferencian dos subtipos clínicos ECMi-TAFRO (trombocitopenia, anasarca, fiebre, fibrosis reticulínica/disfunción renal y organomegalia), o ECMi-NOS (not otherwise specified). ^ Métodos: se presenta el caso de una paciente con enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática. Resultados: El caso corresponde a una mujer de 53 años, sin antecedentes patológicos de interés, que en junio 2018, ingresa en el servicio de Medicina Interna de nuestro centro, por cuadro de fiebre, ascitis, derrame pleural y síndrome poliadenopático sin filiar. Durante ingreso presenta una evolución tórpida, objetivándose a la exploración esplenomegalia y cuadro de anasarca. Analíticamente destacan hipoalbuminemia (1, 1 g/dl), insuficiencia renal (creatinina 1, 88 mg/dl, FGE 36 mil/min), anemia (Hb 10, 3 g/dl), trombocitopenia (123000/mm3) y elevación de reactantes de fase aguda (PCR 36 mg/dl, ferritina 1063 ng/ml, fibrinógeno 1000 mg/dl). En PET/TC se observa un patron poliadenopático discretamente hipermetabólico supra e infradiafragmático, con incremento de captación difuso del radiotrazador en bazo (SUV máx ..

Nivolumab en linfoma de Hodgkin recaído/refractario: experiencia en Aragón

PB-111 Introducción: En el linfoma de Hodgkin (LH) las alteraciones genéticas del cromosoma 9p24.1 de la célula de Reed-Sternberg, causan una sobreexpresión del ligando 1 de muerte programada (PDL-1), que conducen a una evasión del sistema inmune y resistencia terapéutica. Para pacientes refractarios primarios o que recaen después de un trasplante autólogo y de tratamiento con Brentuxumab, existen pocas posibilidades. Nivolumab es una opción para conseguir respuesta y poder realizar trasplante alogénico. Presentamos la experiencia de 4 casos clínicos de Aragón. Paciente y métodos: Caso 1: Varón de 69 años diagnosticado de LH celularidad mixta estadio IIIA en Junio de 2005. 1ª línea: ABVDx6 y radioterapia mediastínica con RC. 2ª línea: por recidiva cervical: Ifosfamida, Vinorelbina y Prednisona con RC. 3ª línea: afectación cervical y retoperitoneal: cisplatino, citarabina y dexametasona más radioterapia cervical con RC. 4ª línea: MOPPx4 y Rituximab Gemcitabina con RC. Autotrasplante en Noviembre de 2011 con RC. 5ª línea: por afectación cervical, retroperitoneal, esplénica e iliaco: Brentuximabx4 y por mala respuesta se añade Bendamustinax3 con RC. A los 4 meses recaída agresiva con amplia afectación ósea y esplénica. Se administra Nivolumab. Caso 2: Varón de 32 años con LH esclerosis nodular IIIB en 2015. Tratado en otro país con ABVDx6 con RC y recaída al año. Después BEACOPPx4, GEMOXx4 y DHAPx4 sin resultado. En nuestro país Brentuximabx4 con progresión. Se administra Nivolumab. Caso3: Varón de 56 años con LH esclerosis nodular IVsB, en Septiembre de 2017. 1ª línea: ABVDx3 y AVDx3 con refractariedad y neumonitis por Bleomicina.2ª línea:ESAHPx2 con persistencia y toxicidad. 3ª línea: Brentuximabx4 con RC, consolidando con Brentuximab- Bendamustinax4. Progresión posterior rápida. Se administra Nivolumab. Caso 4:varón de 32 años diagnosticado en Abril 2016 de LH depleción linfocítica IVB (ósea). 1ª línea:ABVDx6 con RC. Recaída Mayo 2018.2ª línea: ESHAPx2 con persistencia.3ª línea: Brentuximabx4 con progresión. Se administra Nivolumab. Resultados: En el caso 1 se consigue RC con ..

Eficacia y seguridad del tratamiento con lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante en recaída

PO-019 Introducción: En la actualidad existe una amplia diversidad de tratamientos en pacientes con Mieloma Múltiple (MM) refractarios a tratamiento en primera línea y no candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos. El tratamiento de estos pacientes con lenalidomida y dexametasona ha sido una de las opciones terapeúticas más utilizadas en los últimos años. El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y tolerabilidad de este tratamiento en un centro hospitalario de tercer nivel. Material Y Métodos: Estudio descriptivo, observacional y retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes no candidatos a TPH que iniciaron un esquema con lenalidomida entre Enero 2012 a Marzo 2019 y además recibieron al menos una línea previa de quimioterapia. Fuentes: historia clínica electrónica, registro de dispensación de pacientes ambulatorios y externos (FarmaTools) del Servicio de Farmacia. Resultados: En total 22 pacientes (50% mujeres) fueron incluidos en el estudio. La mediana de numero de líneas que recibieron previamente fue de 1(rango entre 1-2). 17 pacientes (77%) recibieron RD como 2º línea y para 5 pacientes (33%) fue la 3ª línea. Como tratamiento en 1ª línea, solo 1 paciente recibió tratamiento con QT convencional (VAD), ..

Experiencia en un centro de la suspension de inhibidores de tirosin cinasa en pacientes con lmc en respuesta molecular completa prolongada

PO-178 Introducción: Los inhibidores de tirosin cinasas (ITK) han mejorado ostensiblemente el pronóstico y evolución de los pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC). En la actualidad la remisión libre de tratamiento (RLT) está siendo considerada como un nuevo objetivo para los pacientes que presentan respuestas profundas y prolongadas, aunque la mayoría de la información corresponde a ensayos clínicos. Con la discontinuación se mejora la calidad de vida de los pacientes y es una medida de contención del gasto sanitario. Presentamos la experiencia de discontinuación de tratamiento de un centro. Pacientes y métodos: Desde 2002 hasta la actualidad hemos tratado 63 pacientes con LMC e ITK, de los que siguen en tratamiento 55 (6 muertes, 4 de ellas no por LMC y 2 pérdida de seguimiento). De ellos han discontinuado el tratamiento con ITK 15 pacientes (27%), de los cuales 3 han sido en el contexto de ensayo clínico y 12 en práctica de vida real. El motivo de discontinuación fueron efectos adversos en 3 pacientes (edemas, estreñimiento y claudicación intermitente), 3 en ensayo clínico y 9 por consenso médico/paciente. El motivo de cambio de ITK en el caso 1 fue por intolerancia, caso 2 por falta de respuesta (<RMM) a Imatinib, con presencia de la mutación G250E y en el caso 3 por falta de respuesta (<RMM). Los casos 7, 8 y 9 dentro de ensayo clínico. Se realizó monitorización de la PCR cuantitativa BCR/ABL mensual durante los primeros 6 meses y después bimensual hasta el año y posteriormente cada 3 meses. Las características de los pacientes se reflejan en Tabla 1. ..

The MRN complex is transcriptionally regulated by MYCN during neural cell proliferation to control replication stress

The MRE11/RAD50/NBS1 (MRN) complex is a major sensor of DNA double strand breaks, whose role in controlling faithful DNA replication and preventing replication stress is also emerging. Inactivation of the MRN complex invariably leads to developmental and/or degenerative neuronal defects, the pathogenesis of which still remains poorly understood. In particular, NBS1 gene mutations are associated with microcephaly and strongly impaired cerebellar development, both in humans and in the mouse model. These phenotypes strikingly overlap those induced by inactivation of MYCN, an essential promoter of the expansion of neuronal stem and progenitor cells, suggesting that MYCN and the MRN complex might be connected on a unique pathway essential for the safe expansion of neuronal cells. Here, we show that MYCN transcriptionally controls the expression of each component of the MRN complex. By genetic and pharmacological inhibition of the MRN complex in a MYCN overexpression model and in the more physiological context of the Hedgehog-dependent expansion of primary cerebellar granule progenitor cells, we also show that the MRN complex is required for MYCN-dependent proliferation. Indeed, its inhibition resulted in DNA damage, activation of a DNA damage response, and cell death in a MYCN- and replication-dependent manner. Our data indicate the MRN complex is essential to restrain MYCN-induced replication stress during neural cell proliferation and support the hypothesis that replication-born DNA damage is responsible for the neuronal defects associated with MRN dysfunctions

Ceramide levels regulated by carnitine palmitoyltransferase 1C control dendritic spine maturation and cognition

The brain-specific isoform carnitine palmitoyltransferase 1C (CPT1C) has been implicated in the hypothalamic regulation of food intake and energy homeostasis. Nevertheless, its molecular function is not completely understood, and its role in other brain areas is unknown. We demonstrate that CPT1C is expressed in pyramidal neurons of the hippocampus and is located in the endoplasmic reticulum throughout the neuron, even inside dendritic spines. We used molecular, cellular, and behavioral approaches to determine CPT1C function. First, we analyzed the implication of CPT1C in ceramide metabolism. CPT1C overexpression in primary hippocampal cultured neurons increased ceramide levels, whereas in CPT1C-deficient neurons, ceramide levels were diminished. Correspondingly, CPT1C knock-out (KO) mice showed reduced ceramide levels in the hippocampus. At the cellular level, CPT1C deficiency altered dendritic spine morphology by increasing immature filopodia and reducing mature mushroom and stubby spines. Total protrusion density and spine head area in mature spines were unaffected. Treatment of cultured neurons with exogenous ceramide reverted the KO phenotype, as did ectopic overexpression of CPT1C, indicating that CPT1C regulation of spine maturation is mediated by ceramide. To study the repercussions of the KO phenotype on cognition, we performed the hippocampus-dependent Morris water maze test on mice. Results show that CPT1C deficiency strongly impairs spatial learning. All of these results demonstrate that CPT1C regulates the levels of ceramide in the endoplasmic reticulum of hippocampal neurons, and this is a relevant mechanism for the correct maturation of dendritic spines and for proper spatial learning

Mutations in L-type amino acid transporter-2 support SLC7A8 as a novel gene involved in age-related hearing loss

Age-related hearing loss (ARHL) is the most common sensory deficit in the elderly. The disease has a multifactorial etiology with both environmental and genetic factors involved being largely unknown. SLC7A8/SLC3A2 heterodimer is a neutral amino acid exchanger. Here, we demonstrated that SLC7A8 is expressed in the mouse inner ear and that its ablation resulted in ARHL, due to the damage of different cochlear structures. These findings make SLC7A8 transporter a strong candidate for ARHL in humans. Thus, a screening of a cohort of ARHL patients and controls was carried out revealing several variants in SLC7A8, whose role was further investigated by in vitro functional studies. Significant decreases in SLC7A8 transport activity was detected for patient’s variants (p.Val302Ile, p.Arg418His, p.Thr402Met and p.Val460Glu) further supporting a causative role for SLC7A8 in ARHL. Moreover, our preliminary data suggest that a relevant proportion of ARHL cases could be explained by SLC7A8 mutations