On the Conversion of Program Specifications into Pseudo Code using Jackson Structured Programming

In this paper, we present a technique to automatically translate program specifications into pseudo code. This technique is developed in the context of the well-known programming method Jackson Structured Programming (JSP). The objective of our research is to investigate to what extent a programming method can be automated. Current CASE tools are only able to automate programming methods to a very limited extent, whereas our technique automates the entire programming cycle by creating pseudo code from program specifications. We show that the JSP programming method can be transformed into a set of formal rules when the scope of the technique is limited to a well-defined area of problems. The rules are implemented in a CASE tool, called JSPTool, which is currently operative, although still in a prototyping phase. We believe that the strength of the CASE tool lies in the fact that it is able to automate the programming process completely, although its scope possibly is still rather limited. In this paper, the technique is explained by solving an example programming problem. The source language that has been developed to enter program specifications is briefly explained. Also, the differences between other JSP CASE tools and JSPTool are dealt with. Some additional features of the method are discussed and suggestions for future research are given

Neuartige ultra-dünne Hydroxylapatitbeschichtungen auf medizinischen Implantaten zur lokalen Freisetzung von Arzneistoffen - in-vitro und in-vivo Charakterisierung

This thesis reports the successful development of a novel bioactive type of implant coating. A thin biomimetic hydroxyapatite coating on metal implants with unique properties capable of delivering pharmaceutically effective dosages of Tobramycin was developed and systematically analyzed. Biomimetic, nanoporous HA coatings were demonstrated to be versatile enough to potentially solve a number of problems for which satisfactory clinical solutions do not exist today. The surface pretreatment and HA coating was designed and optimized to homogeneously distribute needle like HA crystals on TiO2 layered stainless steel and anodized titanium type II surfaces in the range of 1 to 5 µm. The advantages of a nanoporous structure of biomimetically deposited HA over a more dense structure of plasma sprayed HA coatings in terms of antibiotic incorporation and subsequent sustained release were presented. The biomimetically deposited HA structure itself demonstrated good biomechanical resistance, excellent biocompatibility and osteoconductive surface properties in-vitro and in-vivo. The nanoporous structure allowed for controlled drug incorporation and tailorable local release. The use of Tobramycin should be noted as a model drug for incorporation, release and efficacy studies. Coating thickness, morphology and surface topography as well as loading parameters like temperature, pressure, ultrasound, pH were found to be important impacting on both drug loading and subsequent release profile. Agar diffusion tests demonstrated a sustained antibacterial effect against Staph. aureus over several days. A novel co-precipitation approach incorporating Tobramycin simultaneously at the time of nucleation was defined and optimized. The starting phase of crystallization represented a very important aspect for coating deposition. Both surface chemistry as well as process temperature are important factors impacting coating growth, thickness and the morphology of the drug-doped HA coatings. An animal test set-up was developed in order to assess the performance of the HA coating in-vivo. Overall, the insertion torques (during implantation) of the HA coated screws were comparable to uncoated, commercially available screws. After two weeks, increased early implant stabilization was demonstrated by significantly higher removal torques for HA coated screws. Furthermore, this conclusion was supported by higher pull-out forces, and histology. After 6 weeks, HA coated and non-coated screws demonstrated comparable removal-torque values as well as pull-out forces. Therefore, the HA coating resulted in more rapid early implant stabilization whilst assuring that the implant could be safely removed after full osseointegration. Furthermore, the efficacy of the Tobramycin loaded HA coating was evaluated in an in-vivo infection model. Five out of six implanted sites containing HA and Tobramycin presented biologically significant lower signs of infection based on macroscopical, microbiological, histopathological and radiological analyses. Overall, the novel biomimetic HA coating has demonstrated delivery of enhanced implant stabilization whilst at the same time enabling the implant to be easily disconnected from the bone upon screw removal. Finally the coating is also capable of delivering clinically effective dosages of an antibacterial agent over a relevant time period.Die vorliegende Doktorarbeit berichtet von der erfolgreichen Entwicklung einer neuen bioaktiven Implantatbeschichtung. Eine dünne, biomimetisch hergestellte Hydroxylapatit (HA) Beschichtung auf metallischen Implantatoberflächen mit einzigartigen Eigenschaften wurde erforscht und systematisch analysiert. Diese Schicht ist zusätzlich in der Lage, pharmazeutisch wirksame Mengen an Tobramycin gezielt freizusetzen. Die Oberflächenvorbehandlung und die HA Beschichtung wurden so entwickelt und optimiert, dass eine homogene Verteilung der nadelförmigen HA Kristalle sowohl auf dem TiO2 beschichtetem rostfreiem Stahl, als auch auf den anodisierten Titanium Typ II Oberflächen im Schichtdickenbereich von 1 bis 5 µm erzeugt werden konnte. Die Vorteile einer biomimetisch abgeschiedenen nanoporösen HA Struktur gegenüber einer dichteren plasmagesprühten HA Beschichtungen in Bezug auf die Aufnahme und anschließender Freisetzung von Antibiotika werden untersucht und beschrieben. Die biomimetisch aufgebrachte HA Beschichtung zeigt sehr gute biomechanische Widerstandsfähigkeit, ausgezeichnete Biokompatibilität und osteokonduktive Oberflächeneigenschaften in-vitro und in-vivo. Die nanoporöse Struktur erlaubt eine kontrollierte Antibiotikaaufnahme gepaart mit einer steuerbaren lokalen Freisetzung. Als Modellarzneistoff zur Testung der Aufnahme, der Freisetzung und der Wirksamkeitsstudien wurde Tobramycin ausgewählt. Schichtdicke, Morphologie und Oberflächentopographie, sowie verschiedene Beladungsparameter wie Temperatur, Druck, Ultraschall und pH-Wert wurden als wichtige Einflussfaktoren erkannt, die sowohl die Wirkstoffbeladung, als auch das anschließende Freisetzungsprofil beeinflussen. Agar-Diffusions-Tests zeigten eine anhaltende antibakterielle Wirksamkeit der mit Tobramycin beladenen Schicht gegen Staph. aureus über mehrere Tage. Ein neuartiger Ansatz der gleichzeitigen Co-Kristallisation von HA und Tobramycin während der Kristallbildung wurde entdeckt und optimiert. Dabei stellte sich heraus, dass die Startphase der Kristallisation ein sehr wichtiger Schritt für die gesamte Schichtabscheidung darstellt. Oberflächenchemie und Prozesstemperatur sind zusätzlich wichtige Faktoren, die das Wachstum der Beschichtung, die Schichtdicke und die Morphologie der co-kristallisierten HA Beschichtungen beeinflussen. Ein Tiermodel wurde entwickelt, um das Verhalten der HA Beschichtung in-vivo zu untersuchen und zu beurteilen. Zunächst waren die Eindrehmomente (während der Implantation) der HA beschichteten Schrauben vergleichbar mit den unbeschichteten kommerziell erhältlichen Kontrollschrauben. Nach zwei Wochen wurde eine verbesserte frühe Implantatstabilisierung durch signifikant höhere Drehmomente bei der Entfernung der HA beschichteten Schrauben gemessen. Diese Schlussfolgerung wurde durch höhere Auszugskräfte und histologische Untersuchungen zusätzlich unterstützt. Nach 6 Wochen zeigten die HA beschichteten Schrauben im Vergleich zu den nicht-beschichteten Schrauben sowohl vergleichbare Drehmomente bei der Entfernung, also auch ähnliche Auszugskräfte. Daher lässt sich zusammenfassen, dass die HA Beschichtung zu einer schnelleren frühen Implantatstabilisierung beiträgt, jedoch nach vollständiger Osteointegration der Schraube die wichtige Eigenschaft besitzt, sicher wieder entfernt werden zu können. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit der mit Tobramycin beladenen HA-Schicht in einem in-vivo Infektionsmodell untersucht. Fünf von sechs implantierten Schrauben, die mit HA und Tobramycin beschichtet waren, zeigten biologisch signifikant geringere Anzeichen einer Infektion basierend auf makroskopischen, mikrobiologischen, histopathologischen und radiologischen Analysen. Insgesamt zeigte die neuartige biomimetische HA Beschichtung eine verbesserte frühe Implantatstabilisierung, während es zur gleichen Zeit möglich war, das Implantat wieder sicher aus dem Knochen zu entfernen. Zusätzlich war die Beschichtung in der Lage, klinisch wirksame Mengen von Tobramycin kontrollierbar über einen sinnvollen Zeitraum freizusetzen

Osteonecrosis following resurfacing arthroplasty: A clinical positron emission tomography study of 14 cases

Background and purpose One of the main concerns regarding resurfacing arthroplasty is the viability of the remaining part of the femoral head, and the postoperative risk of a femoral neck fracture or collapse. In contrast to radiographic methods, positron emission tomography using the radiotracer [18F]-fluoride (Fluoride-PET) enables us to visualize the viability of bone in the remaining part of the head, despite the presence of the covering metal component

Zweite allogene Stammzelltransplantation in der Rezidivbehandlung bei Kindern und Jugendlichen mit malignen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems : eine Analyse der Daten des Pädiatrischen Registers für Stammzelltransplantation / vorgelegt von Jan Christoph Sörensen

1. Analysiert werden die Daten aus dem Pädiatrischen Register für Stammzelltransplantation der Patienten, die nach einer ersten Stammzelltransplantation ein Folgerezidiv erlitten und mit einer zweiten Transplantation behandelt wurden. 2. In dem erfassten Zeitraum von 1988 bis 2007 sind im PRST 158 Patienten als Zweit-SZT nach Folgerezidiv erfasst. Letztlich konnten 106 Patienten in die Analyse aufgenommen werden. 3. Von den 106 pädiatrischen Patienten, die mit einer zweiten Transplantation wegen eines Rückfalls nach erster Transplantation bei ALL, AML und MDS behandelt wurden, haben 33 Patienten (ca. 30 %) ein ereignisfreies Langzeitüberleben erreicht. Aufgrund der vielen frühen Ereignisse fällt die Kaplan-Meier-Überlebenskurve auf errechnete 12 %. Die Nachbeobachtungszeit beträgt dabei im Mittel 27,5 Monate. Ein erneutes Rezidiv führt in der Regel zum Versterben des Patienten an einer Progression der Grunderkrankung. Lediglich 1 Patient mit ALL dieser Gruppe lebt in CR nach 3. Stammzelltransplantation. Dies entspricht einem Overall Survival von 32 %. Diese Daten sind vergleichbar mit den in der Literatur mitgeteilten. 4. Eine Analyse der in Frankfurt betreuten Patienten zeigt, dass nur 20% der Patienten mit Rezidiv nach 1.SZT zu einer 2.SZT gelangen. Auch dies entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen. 5. Mädchen haben eine bessere Prognose als Jungen, insbesondere Mädchen jünger als 10 Jahre zum Zeitpunkt der Zweiten Transplantation zeigen ein ereignisfreies Überleben von 42 %. 6. Die Toxizitätsanalysen zeigen, dass die Hälfte der Ereignisse durch Transplantations-abhängige Mortalität bedingt ist. Die Verwendung eines Konditionierungsregimes mit reduzierter Intensität und erhofft reduzierter Toxizität verringert interessanterweise nicht die TRM-Rate, wohl aber die Rückfall-Rate. 7. Ein Mindestabstand von 200 Tagen zwischen den beiden Transplantationszeitpunkten führt zu einem signifikant besseren Ergebnis beim ereignisfreien Überleben, dabei kann nicht mit ausreichender Signifikanz gesagt werden, dass die Remissionsdauer nach 1. SZT in unserem Kollektiv von Bedeutung ist für das Langzeitüberleben, auch wenn ein Trend erkennbar ist. Remissionsdauern von mehr als 9 Monaten nach 1.SZT haben keinen zusätzlichen positiven Einfluß auf das Langzeitüberleben. 8. Patienten mit akuter Leukämie müssen vor einer zweiten Transplantation in einer morphologischen Remission sein, um eine realistische Chance auf Heilung zu haben. 9. Patienten, die nach 2003 einer Zweittransplantation unterzogen wurden, schneiden nicht signifikant besser ab, als die vor dem Jahr 2003 transplantierten. Dafür gibt es sicher eine Reihe von Gründen, die analysiertern Gruppen unterliegen aber einem BIAS. Unter anderem ist die Verteilung der Erkrankungen nicht gleich. Aber auch die unterschiedlich langen Remissionszeiträume deuten an, dass vor 2003 eine etwas andere Patientengruppe zweittransplantiert wurde als nach 2003. Die unterschiedlichen Mediane der Zeitintervalle zwischen den beiden Transplantationen mit einem deutlich längeren Zeitintervall in der Gruppe der nach 2003 transplantierten zeigen weiterhin an, dass insgesamt ein anderes therapeutisches Verhalten nach dem Rückfall nach erster Transplantation eingenommen wird und eine längere Intervallbehandlung in das Therapiekonzept eingeschlossen wird. 10. Die Patienten profitieren von akuter GvH bezüglich des ereignisfreien Überlebens. Höhergradige akute GvH führt aber entweder zu TRM oder mündet in ausgedehnter chronischer GvH. Auch chronische GvH bietet einen Schutz vor Rückfall. Aussagen über die Lebensqualität dieser Patienten können aus den gewonnenen Daten nicht gemacht werden. 11. Während ein Spenderwechsel bei 2. SZT offensichtlich nicht zu einem besseren Ergebnis beiträgt, zeigen Transplantationen von einem mismatch Spender und Transplantationen mit einem T-Zell-depletierten Graft ein gleichwertiges Ergebnis zu konventionellen Transplantationen. Die -allerdings sehr- kleine Gruppe der Patienten, die mit RIC konditioniert und von einem CD3/CD19 depletierten Grafteines haploidenten Familienspender transplantiert wurden, haben mit einem Overall Survival von 5/5 und einem EFS von 4/5 ein exzellentes Ergebnis. Ob dieses Behandlungskonzept zu einem besseren Outcome führen kann, muß in Zukunft aber noch an größeren Fallzahlen gezeigt werden. 12. Die in Frankfurt betreuten, lebenden Patienten zeigen durchweg eine zufriedenstellende bis gute Lebensqualität. Eine Frankfurter Patientin ist an eine ausgedehnten chronischen GvH nach langem schwerem Verlauf mit sehr eingeschränkter Lebensqualität gestorben. 13. Zweitmalignome sind ausser dem detailliert beschriebenen Frankfurter Patienten keine weiteren bisher berichtet worden. Nach den PRST- Daten ist ein Folge-Rezidiv nach erster Stammzelltransplantation bei ALL, AML und MDS therapeutisch keine ausweglose Situation und ein erneuter kurativer Behandlungswunsch der Patienten und ihrer Familien sollte unterstützt werden. Um aussagefähige Daten zu erhalten, sind allerdings prospektiv durchgeführte Studien erforderlich, die neben der Frage der optimalen SZT-Modalitäten zusätzlich auch Aussagen zur Lebensqualität treffen können müssen.To evaluate the prognosis of children and adolescents with haematologic malignancies and relapse after first stem cell transplantation, who had been treated with a second SCT, we analysed a cohorte of 106 patients (47 ALL; 35 AML and 24 MDS incl. 4 JMML) reported to the German and Austrian Pediatric Registry of Stem Cell Transplantation (PRST) between 1998 and 2007. An EFS of 31% and an OS of 32% with an medium follow up of 27,5 months can be demonstrated. Relapse (35/106) and TRM (38/106) contribute equally to the events. A statistical significant impact on event free survival can be demonstrated: * for children - and especially girls - younger than 10 years, * a minimum time interval of 200 days between first and second SCT, * Incidence of acute and chronic GvHD * Morphologic Remission before 2nd TX in cases of acute leukaemia Neither * change of the donor, nor * the conditioning regimen that has been applicated, nor * use of graft manipulation ( done as CD 34+ selection or as CD3+/CD19+ depletion) have an impact on the outcome of these patients. Most recently there has evolved a group of patients who received a CD3/CD19 depleted graft from an HLA-haploidentical donor after reduced intense conditioning regimen with an excellent outcome, showing an event free survival of 4/5 and an overall survival of 5/5. The time of remission after 1st TX might have a negative impact when it´s shorter than 6 months, longer lasting remissions do not proof an additional benefit. Since an intend-to-treat study is missing the Frankfurt experience in 2nd SCT is summarized, demonstrating that only 20% of the children with ALL, AML or MDS relapsing after 1st SCT will be treated with 2nd SCT although an intensive and curative intended treatment clearly has been requested by patients and their families in most cases. No conclusions can be made concerning the quality of life of the whole patient cohorte, but we give a résumé of the group of patients treated in Frankfurt that shows all survivors in a good or at least acceptable clinical performance. One case of second malignancy of the cohorte was reported so far. This was a boy with AML after 2. SCT from a haploidentical family donor, who was diagnosed for B-Non-Hodgkin- Lymphoma and is a long time survivor after chemotherapeutic treatment of his leucemia and second malignancy. Although chronic GvHD has demonstrated the clearest impact on event free survival, there should be reluctance in increasing patient riscs for chronic GvHD, as long as knowledge with regards to quality of life of these patients are missing. One patient of the Frankfurt group developed extended acute as well as chronic GvHD and died of it after a fairly pitiful life. All patients with reported acute GvHD more than Grade II developed extended chronic GvHD in their clinical course. A prospective study in 2nd SCT for children with haematologic malignancies and relapse after 1st SCT is pending and is regarded necessary as well to improve survival as to assess quality of life for these patients, to improve medical recomandations for these complex patients

Primerjava kreditnih ponudb s pomočjo efektivne obrestne mere

Background: In this paper we apply the principal-component analysis filter (Hotelling filter) to reduce noise fromdynamic positron-emission tomography (PET) patient data, for a number of different radio-tracer molecules. Wefurthermore show how preprocessing images with this filter improves parametric images created from suchdynamic sequence.We use zero-mean unit variance normalization, prior to performing a Hotelling filter on the slices of a dynamictime-series. The Scree-plot technique was used to determine which principal components to be rejected in thefilter process. This filter was applied to [11C]-acetate on heart and head-neck tumors, [18F]-FDG on liver tumors andbrain, and [11C]-Raclopride on brain. Simulations of blood and tissue regions with noise properties matched to realPET data, was used to analyze how quantitation and resolution is affected by the Hotelling filter. Summing varyingparts of a 90-frame [18F]-FDG brain scan, we created 9-frame dynamic scans with image statistics comparable to 20MBq, 60 MBq and 200 MBq injected activity. Hotelling filter performed on slices (2D) and on volumes (3D) werecompared.Results: The 2D Hotelling filter reduces noise in the tissue uptake drastically, so that it becomes simple to manuallypick out regions-of-interest from noisy data. 2D Hotelling filter introduces less bias than 3D Hotelling filter in focalRaclopride uptake. Simulations show that the Hotelling filter is sensitive to typical blood peak in PET prior to tissueuptake have commenced, introducing a negative bias in early tissue uptake. Quantitation on real dynamic data isreliable. Two examples clearly show that pre-filtering the dynamic sequence with the Hotelling filter prior toPatlak-slope calculations gives clearly improved parametric image quality. We also show that a dramatic dosereduction can be achieved for Patlak slope images without changing image quality or quantitation.Conclusions: The 2D Hotelling-filtering of dynamic PET data is a computer-efficient method that gives visuallyimproved differentiation of different tissues, which we have observed improve manual or automated regionof-interest delineation of dynamic data. Parametric Patlak images on Hotelling-filtered data display improved clarity,compared to non-filtered Patlak slope images without measurable loss of quantitation, and allow a dramaticdecrease in patient injected dose

Ziconotide Trialing by Intrathecal Bolus Injections: An Open-Label Non-Randomized Clinical Trial in Postoperative/Posttraumatic Neuropathic Pain Patients Refractory to Conventional Treatment

Objectives: The aim of this open-label, non-randomized, clinical trial was to evaluate the feasibility of trialing ziconotide by intrathecal bolus injections. Material and Methods: Twenty-three patients, who had peripheral neuropathic pain refractory to pharmacological treatment and were under consideration for Spinal Cord Stimulation, received up to three ziconotide bolus injections according to a comprehensive algorithm. After a first injection of 2.5g, the patients progressed in the algorithm depending on the presence or absence of pain reduction and significant adverse events. A patient was considered a "responder" if experiencing pain reduction and no significant adverse event on two consecutive occasions at the same dosage. Results: We found a low proportion of responders (13%). However 30% of patients experienced greater than= 30% pain reduction on a least one injection, yielding a number needed to treat of similar to 3 for clinically significant pain relief. Pain intensity changed significantly over time (0-6h) (p = 0.047) after a mean ziconotide dose of 2.75 mu g. Adverse events were as expected, and no serious adverse event occurred. We did not find any statistical association between response to Spinal Cord Stimulation and response to ziconotide. Conclusions: Ziconotide bolus injection trialing seems feasible, but the proportion of responders in the present study was low. Adverse events were as expected, and no serious adverse event occurred. The predictive power of ziconotide bolus trialing remains unclear, and the pharmacological profile of ziconotide (slow tissue penetration due to high hydrophilicity) calls the rationale for bolus trialing into question.Funding Agencies|County Council of Ostergotland; Swedish Research Council</p

Stimulating information sharing, collaboration and learning in operations research with libOR

International audienceThe exchange of data sets within the operations research community suffers from three main issues: (1) data sets are exchanged as plain text files; (2) data sets are offered on centrally managed websites; and (3) the results of applying algorithms to these data sets are unavailable. These issues result in an inefficient sharing of research artifacts. In this paper, we present libOR, a Web-based library of data sets for the operations research community. The organization of libOR is based on the open source and open content approach. The project has three main objectives: (1) stimulate information sharing of research data; (2) increase collaboration to increase scientific advancement; and (3) stimulate learning from approaches undertaken by other researchers in the domain. Early feedback from operations researchers seems to indicate that the advantages offered by libOR are greatly welcomed