Resistance of stem-like cells from neuroblastoma cell lines to commonly used chemotherapeutic agents

Background Cancer stem cell theory suggests that the presence of tumor initiating stem-like cells in cancers may be responsible for cancer progression and relapse. CD133 cell surface maker expression has been used to identify stem-like cells in cancer cell lines. Our goal was to identify such cells in neuroblastoma cell lines and to study the cytotoxicity of common anticancer drugs for those cells. Materials and Methods CD133+ cells from SK-N-SH and SK-N-BE cell lines were isolated using magnetic microbeads. Cytotoxicity of four anticancer drugs was studied on CD133+ and CD133− populations. The percentage of live, apoptotic, and dead cells in each population after drug treatment was estimated by MTT and PI/Annexin-binding assays. Western blot analyses were used to identify differences in the expression of kinases. Results Eight to 10% of SK-N-SH and 3–5% of SK-N-BE cells were CD133+. These cells were more resistant than CD133− cells to all four chemotherapeutic agents tested in the MTT assay. Decreased apoptosis was observed in CD133+ cells compared to CD133− cells by PI/Annexin V-binding assay. Western blot analysis showed that CD133+ cells expressed less MKP-1. Phosphorylated forms of both ERK and P-38 kinases were expressed at higher levels in CD133+ cells than in CD133− cells. Conclusions This study suggests that CD133+ cells are more resistant to anticancer drugs than CD133− cells. Differences in the expression and phosphorylation of kinases could be partially responsible for this difference. Targeting CD133-expressing cells could be a strategy to develop more effective treatments for neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2010;54:361–368. © 2009 Wiley-Liss, Inc.Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/64907/1/22351_ftp.pd

Drug administration and blood sampling for pharmacokinetic studies in pediatric cancer patients

This thesis focuses on drug administration and blood sampling for pharmacokinetic studies in pediatric cancer patients. Only about one third of the drugs used to treat children have been adequately tested with sufficient information regarding safety and efficacy for pediatric patients. The European regulation has led to a focus on preclinical and clinical trials within the pediatric population. A prerequisite for a quality assurance of trials is a standardized drug administration and suitable blood sampling procedures. We have shown that blood sampling from the central venous access can be used under certain circumstances for therapeutic drug monitoring of methotrexate. However, carefully evaluated standardized instructions regarding rinsing and flushing after drug administration is required if blood samples for drug concentrations should be withdrawn from the central venous access. The importance of minimizing the total discarded blood volume, i.e. waste volume and sampling volume when using the central venous access has to be emphasized. A standardized routine for intravenous drug administration was developed enabling an exact time point for start and cessation of the intravenous infusion which is crucial when blood sampling is performed solely after the infusion. A standardized short time infusion was used for studying the pharmacokinetics of tobramycin which revealed that dosing of tobramycin based on body surface area appears to be more consistent than dosing based on body weight. Furthermore, our pharmacokinetic findings enable a possibility to adjust the dose to obtain a predetermined target values of systemic drug exposure (AUC) and AUC:MIC ratio. The influence of the infusion time of the maximum serum concentration of tobramycin can be predicted from the determined pharmacokinetic data with the possibility to control the peak concentration without affecting AUC. The standardized drug administration enabled the possibility to develop a limited sampling strategy for estimation of the tobramycin AUC. One blood sample gives an accurate estimate of the AUC enabling a valuable tool in therapeutic drug monitoring and for pharmacokinetic studies in large groups of pediatric patients. The actual sampling time is of great importance while a minor deviation in the infusion time is of less significance for the estimation of AUC using the developed limited strategy. Despite the importance of reducing painful procedures capillary blood sampling can be suitable for pharmacokinetic studies of doxorubicin using a limited sampling strategy based on one concentration measurement at each treatment occasion in pediatric patients. In summary, this thesis has highlighted important areas to be considered when performing pharmacokinetic studies in children

Stockholms stads broar : Prioritering av underhållsåtgärder

Stockholm är uppbyggt på ett flertal öar som förbinds med varandra via broar. I dagsläget förvaltas ungefär hälften av stadens cirka 2000 broar av Trafikkontoret. I år (2022) beräknas 12 procent av Trafikkontorets brobestånd ha passerat sin avsedda tekniska livslängd och inom 15 år förväntas antalet mer än fördubblas. När broarna närmar sig sin tekniska livslängd ökar osäkerheterna och underhållsbehovet ökar. Samtidigt ökar kraven på våra befintliga konstruktioner genom ökad trafikbelastning vilket också bidrar till osäkerheter och behov av underhåll. För att kunna möta de utmaningarna som Trafikkontoret står inför med en begränsad budget behöver deras arbetssätt och metoder för att prioritera underhåll mellan behövande broar utvecklas och effektiviseras. Det här arbetet syftar till att bidra till utvecklingen av metodiken för prioriteringen av brounderhållet i staden. Detta genom att skapa flera förslag på nya metoder som involverar mätbara indikatorer med syfte att försöka minska de subjektiva bedömningarna. Arbetet består av en litteraturstudie där fokus låg på broförvaltning och åtgärdsprioritering i stort. Vidare genomfördes intervjuer med anställda på Trafikkontoret för att utvärdera hur de arbetar med prioriteringen idag och vilka möjligheter det finns för utveckling. Sist användes resultatet av litteraturstudien och intervjuerna som grund till utvecklingen av metodförslagen för åtgärdsprioritering. Trafikkontoret arbetar idag med en tillståndsbaserad prioriteringsmetod där man tittar på skadebilden för varje objekt och därefter planerar in när åtgärderna ska utföras. Övriga aspekter vägs inte in mer än subjektivt via den som arbetar med att planera in åtgärderna. Resultatet, i form av förslag på metoder, är indelat i tre kategorier; tillstånd, känslighet och kritikalitet. Tillstånd syftar till skadebilder och ålder medan känslighet syftar till konstruktionens strukturella utformning och hur motståndskraftig den är. Kritikaliteten, i sin tur, handlar om hur viktig bron är i samhällsenlig synpunkt. För tillståndsperspektivet föreslogs att titta på tillståndsklassningarna av skador på konstruktionerna likt man tidigare gjort. Men utöver detta även titta på de värsta skadorna utifrån den funktionella klassningen av elementet. För känslighetsperspektivet föreslogs det att man definierar och tar fram riskkonstruktioner och riskelement. Kritikaliteten utvärderades genom ett antal parametrar som alla beskriver olika aspekter som kan definiera hur viktig en bro är i samhället, det handlade om allt från vägens bärighetsklass till kollektivtrafik på vägen. Vid prioritering av underhållsåtgärder är det nödvändigt att man har ett helhetsperspektiv där flera kriterier vägs in och beaktas. De tre presenterade beslutsgrunderna; tillstånd, kritikalitet och känslighet utgör en god grund och via nyttjandet av dem får man en god överblick över situationen och de olika broarnas betydelse för staden. Vid utvecklandet av arbetet är det även viktigt att man har en vision för hur arbetet bör se ut. Via visionen kan man utveckla tekniska lösningar och system som är anpassad för det framtida tänkta arbetssättet

Managing interest rate risk with derivative instruments

Den svenska fastighetsbranschen är genom bankernas höga exponering av stor vikt för Sveriges finansiella stabilitet. Sedan inflationen tagit fart under 2021, följde Riksbanken utvecklingen genom att från mitten av 2022 intensivt höja styrräntan till 4%. En identifierad sårbarhet har ansetts vara de ofta högt belånade fastighetsbolagen, vars finansieringskostnader stigit från tidigare periods noll- och minusränta.  En utbredd metod för ränteriskhantering är användandet av derivatinstrument, där bolagens storlek tidigare antytts ha stor påverkan. Syftet med studien är därför att undersöka hur de svenska medelstora fastighetsbolagen använt räntederivat för hantering av ränterisken under den senaste tidens ränteförändringar. Studien bygger på 11 intervjuer med Mid Cap noterade fastighetsbolag, som genom semistrukturerade intervjuer fått besvara frågor kring bolagens reaktion på ränteförändringen, incitamenten bakom derivatanvändning och strategiförändringar.  Resultatet visar att branschen inte väntat sig ränteförändringar av denna magnitud. Flera bolag beskriver sig ha förändrat sina finanspolicys och utökat sin räntesäkringsnivå avsevärt, men flera skillnader finns mellan bolagen. Incitamenten beskrivs primärt vara lånekovenanter såväl som intresset av att stabilisera kassaflödet. Det finns en stor variation i val av derivatinstrument, men klart står att derivat är betydligt mer flexibla än fasträntelån. Framöver beskrivs räntechocken som något bolag kommer att ha i beaktning vid utformandet av nya strategier för derivatanvändningen samt uppsättandet av finanspolicy.The Swedish real estate sector is crucial to the financial stability of Sweden due to the banks' significant exposure. Following the rise in inflation in 2021, the Riksbank closely monitored the situation and, starting from mid-2022, aggressively raised the policy rate to 4%. A notable vulnerability identified is the highly leveraged nature of many real estate companies, whose financing costs have increased from the previous period of zero and negative interest rates. A common approach to managing interest rate risk is the use of derivative instruments, where company size has previously been indicated as a deciding factor. This study aims to investigate how medium-sized Swedish real estate companies have utilized interest rate derivatives to manage interest rate risk amid recent rate fluctuations. The study is based on 11 interviews with Mid Cap listed real estate companies, conducted through semi-structured interviews to explore their responses to interest rate changes, motivations for using derivatives, and strategic adjustments. The findings reveal that the industry did not anticipate interest rate changes of this magnitude. Several companies reported having revised their financial policies and significantly increased their level of interest rate hedging, although there are notable differences between companies. The primary motivations for using derivatives are described as loan covenants and the desire to stabilize cash flow. There is considerable variation in the choice of derivative instruments, but it is evident that derivatives offer significantly more flexibility than fixed-rate loans. Looking ahead, companies will take the recent interest rate shock into account when formulating new strategies for derivative use and establishing financial policies

Managing interest rate risk with derivative instruments

Den svenska fastighetsbranschen är genom bankernas höga exponering av stor vikt för Sveriges finansiella stabilitet. Sedan inflationen tagit fart under 2021, följde Riksbanken utvecklingen genom att från mitten av 2022 intensivt höja styrräntan till 4%. En identifierad sårbarhet har ansetts vara de ofta högt belånade fastighetsbolagen, vars finansieringskostnader stigit från tidigare periods noll- och minusränta.  En utbredd metod för ränteriskhantering är användandet av derivatinstrument, där bolagens storlek tidigare antytts ha stor påverkan. Syftet med studien är därför att undersöka hur de svenska medelstora fastighetsbolagen använt räntederivat för hantering av ränterisken under den senaste tidens ränteförändringar. Studien bygger på 11 intervjuer med Mid Cap noterade fastighetsbolag, som genom semistrukturerade intervjuer fått besvara frågor kring bolagens reaktion på ränteförändringen, incitamenten bakom derivatanvändning och strategiförändringar.  Resultatet visar att branschen inte väntat sig ränteförändringar av denna magnitud. Flera bolag beskriver sig ha förändrat sina finanspolicys och utökat sin räntesäkringsnivå avsevärt, men flera skillnader finns mellan bolagen. Incitamenten beskrivs primärt vara lånekovenanter såväl som intresset av att stabilisera kassaflödet. Det finns en stor variation i val av derivatinstrument, men klart står att derivat är betydligt mer flexibla än fasträntelån. Framöver beskrivs räntechocken som något bolag kommer att ha i beaktning vid utformandet av nya strategier för derivatanvändningen samt uppsättandet av finanspolicy.The Swedish real estate sector is crucial to the financial stability of Sweden due to the banks' significant exposure. Following the rise in inflation in 2021, the Riksbank closely monitored the situation and, starting from mid-2022, aggressively raised the policy rate to 4%. A notable vulnerability identified is the highly leveraged nature of many real estate companies, whose financing costs have increased from the previous period of zero and negative interest rates. A common approach to managing interest rate risk is the use of derivative instruments, where company size has previously been indicated as a deciding factor. This study aims to investigate how medium-sized Swedish real estate companies have utilized interest rate derivatives to manage interest rate risk amid recent rate fluctuations. The study is based on 11 interviews with Mid Cap listed real estate companies, conducted through semi-structured interviews to explore their responses to interest rate changes, motivations for using derivatives, and strategic adjustments. The findings reveal that the industry did not anticipate interest rate changes of this magnitude. Several companies reported having revised their financial policies and significantly increased their level of interest rate hedging, although there are notable differences between companies. The primary motivations for using derivatives are described as loan covenants and the desire to stabilize cash flow. There is considerable variation in the choice of derivative instruments, but it is evident that derivatives offer significantly more flexibility than fixed-rate loans. Looking ahead, companies will take the recent interest rate shock into account when formulating new strategies for derivative use and establishing financial policies

Stockholms stads broar : Prioritering av underhållsåtgärder

Stockholm är uppbyggt på ett flertal öar som förbinds med varandra via broar. I dagsläget förvaltas ungefär hälften av stadens cirka 2000 broar av Trafikkontoret. I år (2022) beräknas 12 procent av Trafikkontorets brobestånd ha passerat sin avsedda tekniska livslängd och inom 15 år förväntas antalet mer än fördubblas. När broarna närmar sig sin tekniska livslängd ökar osäkerheterna och underhållsbehovet ökar. Samtidigt ökar kraven på våra befintliga konstruktioner genom ökad trafikbelastning vilket också bidrar till osäkerheter och behov av underhåll. För att kunna möta de utmaningarna som Trafikkontoret står inför med en begränsad budget behöver deras arbetssätt och metoder för att prioritera underhåll mellan behövande broar utvecklas och effektiviseras. Det här arbetet syftar till att bidra till utvecklingen av metodiken för prioriteringen av brounderhållet i staden. Detta genom att skapa flera förslag på nya metoder som involverar mätbara indikatorer med syfte att försöka minska de subjektiva bedömningarna. Arbetet består av en litteraturstudie där fokus låg på broförvaltning och åtgärdsprioritering i stort. Vidare genomfördes intervjuer med anställda på Trafikkontoret för att utvärdera hur de arbetar med prioriteringen idag och vilka möjligheter det finns för utveckling. Sist användes resultatet av litteraturstudien och intervjuerna som grund till utvecklingen av metodförslagen för åtgärdsprioritering. Trafikkontoret arbetar idag med en tillståndsbaserad prioriteringsmetod där man tittar på skadebilden för varje objekt och därefter planerar in när åtgärderna ska utföras. Övriga aspekter vägs inte in mer än subjektivt via den som arbetar med att planera in åtgärderna. Resultatet, i form av förslag på metoder, är indelat i tre kategorier; tillstånd, känslighet och kritikalitet. Tillstånd syftar till skadebilder och ålder medan känslighet syftar till konstruktionens strukturella utformning och hur motståndskraftig den är. Kritikaliteten, i sin tur, handlar om hur viktig bron är i samhällsenlig synpunkt. För tillståndsperspektivet föreslogs att titta på tillståndsklassningarna av skador på konstruktionerna likt man tidigare gjort. Men utöver detta även titta på de värsta skadorna utifrån den funktionella klassningen av elementet. För känslighetsperspektivet föreslogs det att man definierar och tar fram riskkonstruktioner och riskelement. Kritikaliteten utvärderades genom ett antal parametrar som alla beskriver olika aspekter som kan definiera hur viktig en bro är i samhället, det handlade om allt från vägens bärighetsklass till kollektivtrafik på vägen. Vid prioritering av underhållsåtgärder är det nödvändigt att man har ett helhetsperspektiv där flera kriterier vägs in och beaktas. De tre presenterade beslutsgrunderna; tillstånd, kritikalitet och känslighet utgör en god grund och via nyttjandet av dem får man en god överblick över situationen och de olika broarnas betydelse för staden. Vid utvecklandet av arbetet är det även viktigt att man har en vision för hur arbetet bör se ut. Via visionen kan man utveckla tekniska lösningar och system som är anpassad för det framtida tänkta arbetssättet