Entwicklung metallorganischer Enzyminhibitoren für Histondeacetylasen und Carboanhydrasen

Die Entwicklung neuer chemischer Verbindungen als synthetische Wirkstoffe in biologischen Systemen ist ein Hauptforschungsgebiet der Chemischen Biologie sowie der medizinischen Forschung. Während die meisten klinisch zugelassenen Substanzen vornehmlich rein organische Moleküle sind, befinden sich die klassischen Anwendungsgebiete von Metallen bevorzugt in der Nuklearmedizin. Mit der Bioorganometallchemie, als Kombination aus bioanorganischer und metallorganischer Chemie, hat sich ein schnell wachsendes Forschungsgebiet innerhalb der Chemischen Biologie entwickelt. Meggers et al. haben in den letzten Jahren das Konzept substitutionsinerter Übergangsmetallkomplexe als Proteinkinaseinhibitoren entwickelt. Hierbei besitzt das Metall als Schlüsselelement eine ausschließlich strukturgebende Funktion, indem durch seine erweiterte Koordinationsgeometrie der Aufbau einzigartiger dreidimensionaler Strukturen ermöglicht wird, die unter Verwendung rein kohlenstoffbasierter Gerüste nicht möglich wären. Durch diese starre Organisation der verschiedenen Substituenten können verschiedene Enzyminhibitoren mit neuartigen und komplexen Strukturen aufgebaut werden, um bisher ungenutzten chemischen Raum innerhalb der Enzymtasche optimal auszunutzen. Um die Allgemeingültigkeit dieser Designstrategie von Metallkomplexen als Enzyminhibitoren zu belegen, war das Ziel der Dissertation dieses Konzept auf andere Proteine zu übertragen. Hierzu wurden die Histondeacetylasen und Carboanhydrasen ausgewählt, da für beide Enzymklassen gut untersuchte Breitbandinhibitoren mit jeweils ähnlichen Strukturmotiven bekannt waren. Diese dienten als Leitstrukturen für die Entwicklung und Synthese von zweizähnigen Pharmakophorliganden. Anschließend erfolgte die Erstellung einer Substanzbibliothek von Metallkomplexen, deren biologischen Eigenschaften im letzten Teil der vorliegenden Arbeit untersucht wurden. Insgesamt stellt die vorliegende Arbeit mit der Entwicklung von potenten, metallbasierten Enzyminhibitoren für Histondeacetylasen und Carboanhydrasen einen vielversprechenden Ausgangspunkt zur Entwicklung von isoformselektiven Verbindungen dar

Dating of groundwater with Atom Trace of Analysis of 39Ar

Das Radioisotop 39Ar, mit einer Halbwerszeit von 269 a, kann zur Datierung von Wasser und Eis im Zeitbereich von 50–1000 a, in dem keine andere verlässliche Datierungsmethode besteht, verwendet werden. Aufgrund seiner extrem kleinen Häufigkeit von nur 8.23*10^-16, kann 39Ar derzeit nur durch Low-Level Counting (LLC) in dem Untergrundlabor der Universität Bern gemessen werden. Atom Trap Trace Analysis (ATTA) ist eine atom-optische Methode die zur Analyse seltener Krypton-Isotope entwickelt wurde. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine ATTA-Apparatur zur Einzelatomdetektion von 39Ar realisiert und angewendet auf die Datierung von Grundwasserproben. Die 39Ar-Kontamination in der Apparatur, welche von der Optimierung mit angereicherten Proben stammt, konnte mit Hilfe einer Probe bestimmt werden, deren Konzentration mit LLC auf < 5% modern gemessen wurde. Wird die resultierende Untergrundzählrate 0.38(18) atoms/h zur Korrektur verwendet, so ergibt sich eine atmosphärische 39Ar-Zählrate von 3.22(21) atoms/h. Basierend auf kontrollierten Mischungen von atmosphärischem Argon und einer Probe mit bekannter 39Ar-Konzentration von 9(5)% modern konnte die Anwendung der vorgestellten Methode auf die Datierung von Wasser validiert werden. Das Alter einer Grundwasserprobe aus dem Schwetzinger Hardt in dem Oberen Rheingraben konnte daraufhin in Übereinstimmung mit der LLC-Messung auf 51(87) a bestimmt werden. Die Messung einer Grundwasserprobe aus dem Hessischen Ried mit bis dahin unbekannter 39Ar-Konzentration ergab einen vom 39Ar-Untergrund der Apparatur nicht zu unterscheidenden Wert. In Übereinstimmung mit den ergänzenden Isotopen-Daten, deutet dies auf ein Grundwasser hin, das älter als 830 a ist, welches das kontaminationsbedingte Datierungslimit darstellt

Chronostratigraphy of the Larsen blue-ice area in northern Victoria Land, East Antarctica, and its implications for paleoclimate

In blue-ice areas (BIAs), deep ice is directly exposed at the surface, allowing for the cost-effective collection of large-sized old-ice samples. However, chronostratigraphic studies on blue-ice areas are challenging owing to fold and fault structures. Here, we report on a surface transect of ice with an undisturbed horizontal stratigraphy from the Larsen BIA, northern Victoria Land, East Antarctica. Ice layers defined by dust bands and ground-penetrating radar (GPR) surveys indicate a monotonic increase in age along the ice flow direction on the downstream side, while the upstream ice exhibits a potential repetition of ages on scales of tens of meters, which result from a complicated fold structure. Stable water isotopes (δ18Oice and δ2Hice) and components of the occluded air (i.e., CO2, N2O, CH4, δ15N–N2, δ18Oatm (=δ18O-O2), δO2/N2, δAr/N2​​​​​​​, 81Kr, and 85Kr) are analyzed for surface ice and shallow ice core samples. Correlating δ18Oice, δ18Oatm, and CH4 records from the Larsen BIA with ice from previously drilled ice cores indicates that the gas age at various shallow vertical coring sites ranges between 9.2–23.4 kyr BP, while the ice age sampled from the surface ranges from 5.6 to 24.7 kyr BP. Absolute radiometric 81Kr dating for the two vertical cores confirms ages within acceptable levels of analytical uncertainty. A tentative climate reconstruction suggests a large deglacial warming of 15 ± 5 ∘C (1σ) and an increase in snow accumulation by a factor of 1.7–4.6 (from 24.3 to 10.6 kyr BP). Our study demonstrates that BIAs in northern Victoria Land may help to obtain high-quality records for paleoclimate and atmospheric greenhouse gas compositions through the last deglaciation, although in general climatic interpretation is complicated by the need for upstream flow corrections, evidence for strong surface sublimation during the last glacial period, and potential errors in the estimated gas age–ice age difference.</p

Symptoms and Needs of Patients with Advanced Lung Cancer: Early Prevalence Assessment

Background: Little is known on symptom burden, psychosocial needs, and perception of prognosis in advanced lung cancer patients at the time of diagnosis, although early assessment is strongly recommended within the setting of daily routine care. Methods: Twelve study sites cross-sectionally assessed symptoms and psychosocial needs of patients suffering from newly diagnosed incurable lung cancer. Assessment comprised NCCN distress thermometer, FACT-L, SEIQoL-Q, PHQ-4, and shortened and modified SCNS-SF-34 questionnaires. Additional prognostic information from both patients and physicians were collected. Results: A total of 208 patients were evaluated. Mean age was 63.6 years, 58% were male, 84% suffered from stage IV lung cancer, and 71% had an ECOG performance status of 0–1. Mean distress level was 5.4 (SD 2.5), FACT-L total score was 86 (21.5), and TOI 50.5 (14.9). PHQ-4 was 4.6 (3.3), and shortened and modified SCNS-SF-34 showed 9 (8.7) unmet needs per patient. According to their physicians’ perspective, 98.1% of patients were reflecting on and 85.2% were accepting incurability, while 26.5% of patients considered the treatment to be of curative intent. Conclusion: Our findings emphasize substantial domains of symptom burden seen in newly diagnosed, incurable lung cancer patients. Oncologists should be aware of these features and address prognostic issues early in the disease trajectory to facilitate opportunities to improve coping, advance care planning, and appropriate integration of palliative care, thus improving quality of life

Entwicklung metallorganischer Enzyminhibitoren für Histondeacetylasen und Carboanhydrasen

Die Entwicklung neuer chemischer Verbindungen als synthetische Wirkstoffe in biologischen Systemen ist ein Hauptforschungsgebiet der Chemischen Biologie sowie der medizinischen Forschung. Während die meisten klinisch zugelassenen Substanzen vornehmlich rein organische Moleküle sind, befinden sich die klassischen Anwendungsgebiete von Metallen bevorzugt in der Nuklearmedizin. Mit der Bioorganometallchemie, als Kombination aus bioanorganischer und metallorganischer Chemie, hat sich ein schnell wachsendes Forschungsgebiet innerhalb der Chemischen Biologie entwickelt. Meggers et al. haben in den letzten Jahren das Konzept substitutionsinerter Übergangsmetallkomplexe als Proteinkinaseinhibitoren entwickelt. Hierbei besitzt das Metall als Schlüsselelement eine ausschließlich strukturgebende Funktion, indem durch seine erweiterte Koordinationsgeometrie der Aufbau einzigartiger dreidimensionaler Strukturen ermöglicht wird, die unter Verwendung rein kohlenstoffbasierter Gerüste nicht möglich wären. Durch diese starre Organisation der verschiedenen Substituenten können verschiedene Enzyminhibitoren mit neuartigen und komplexen Strukturen aufgebaut werden, um bisher ungenutzten chemischen Raum innerhalb der Enzymtasche optimal auszunutzen. Um die Allgemeingültigkeit dieser Designstrategie von Metallkomplexen als Enzyminhibitoren zu belegen, war das Ziel der Dissertation dieses Konzept auf andere Proteine zu übertragen. Hierzu wurden die Histondeacetylasen und Carboanhydrasen ausgewählt, da für beide Enzymklassen gut untersuchte Breitbandinhibitoren mit jeweils ähnlichen Strukturmotiven bekannt waren. Diese dienten als Leitstrukturen für die Entwicklung und Synthese von zweizähnigen Pharmakophorliganden. Anschließend erfolgte die Erstellung einer Substanzbibliothek von Metallkomplexen, deren biologischen Eigenschaften im letzten Teil der vorliegenden Arbeit untersucht wurden. Insgesamt stellt die vorliegende Arbeit mit der Entwicklung von potenten, metallbasierten Enzyminhibitoren für Histondeacetylasen und Carboanhydrasen einen vielversprechenden Ausgangspunkt zur Entwicklung von isoformselektiven Verbindungen dar

Kr dating – A tool for finding and studying paleogroundwater

The study of paleogroundwater on a timescale of several thousands to a million years is interesting both in terms of understanding the aquifer system itself and water resource management. It may also provide valuable information about paleoclimate. 81Kr is an ideal age tracer for paleogroundwater up to 1.3 million years old. Recent developments in the Atom Trap Trace Analysis method have made 81Kr dating available to the earth science community at large