Appareil et méthode facilitant la recanalisation des occlusions totales chroniques via la transmission d'ondes mécaniques dans un fil guide

Abstract : Peripheral Arterial Disease (PAD) and Coronary Heart Disease (CHD) a ects million of people over the world. Chronic Total Occlusions (CTO) are a prevalent and problematic condition in cardiovascular medicine. CTOs can be found in the lower extremities of patients with PAD, and in the coronary arteries of patients with CHD. CTOs are de ned as totally occluded arterial segments that have remained occluded for an extended period. This may cause angina in the case of a coronary CTO, or claudication possibly leading to limb amputation in the case of a peripheral CTO. The principal causes associated with the failure of a CTO angioplasty are the presence of calci cation, severe tortuosity, blunt proximal cap morphology, CTO length and prior failed attempt. The lack of a simple, e ective and safe angioplasty CTO crossing device has led to this research project. The main goal of this thesis was to design, develop and build a device to facilitate crossing of CTOs via the transmission of mechanical waves in a guidewire. The secondary goals were to evaluate the preliminary safety and e cacy of such device. The proposed CTO crossing system has two main components: (i) the shock wave generator (console) and (ii) the active guidewire. Inside the console generator, piezoelectric transducers are used to convert ampli ed electric signals into mechanical waves. These waves are further ampli ed as they are traveling in the parabolic re ector and dispersive waveguide. A connector is used to mechanically join the console generator with the active guidewire. The active guidewire design, construction and method of use are similar to conventional guidewire with the di erence that it can transmit mechanical waves. These mechanical waves create a micro-jackhammer e ect at the distal tip of the active guidewire and uid motion that are believed to enhance its crossing ability. In addition, the proposed CTO crossing system avoids heat accumulation at the tip of the active guidewire and can di erentiate tissues based on their elasticity. Di erent experiments were proposed to evaluate the preliminary safety and e cacy performance of the CTO crossing system. The safety pro le of the technology was evaluated by looking at the endothelial cell response when exposed to the active guidewire with mechanical energy delivery. An in-vivo study on healthy pigs was also used to evaluate the technical handling of the active guidewire. In addition, safety was assessed by looking at adverse events during the procedure and histology analysis of the treated arteries. E cacy was evaluated by measuring the output pressure in water near the distal tip of the active guidewire. Crossing ability was also assessed on the bench using surrogate materials and ex-vivo CTO specimens. Promising safety and e cacy results were demonstrated and motivated to continue the development of this unique technology.Les maladies vasculaires périphériques et coronariennes touchent des millions de personnes dans le monde. Les occlusions totales chroniques (CTO), qui représentent un blocage complet des artères, sont l'une des conséquences de ces maladies cardiovasculaires. Une CTO peut être observée dans les jambes et dans les artères coronaires. Une CTO située dans les coronaires peut causer l'angine de poitrine tandis qu'une CTO périphérique peut causer une claudication pouvant conduire jusqu'à une amputation du membre inférieur. Les principales causes menant à un échec d'une procédure de recanalisation percutanée d'une CTO sont la présence de calcification, une tortuosité sévère des artères, la présence d'un cap proximal convexe, la longueur de l'occlusion ainsi qu'un échec précédent. L'absence d'un appareil simple, efficace et sécuritaire pour la recanalisation percutanée d'une CTO a motivé les présents travaux de recherche. L'objectif principal des travaux de recherche présentés ici consiste à concevoir, développer et fabriquer un appareil facilitant la recanalisation des occlusions totales chroniques via la transmission d'ondes mécaniques dans un l guide. Les objectifs secondaires consistent à évaluer les résultats préliminaires liés à l'e cacité et la sécurité d'un tel appareil. L'appareil proposé a deux principales composantes : (i) le générateur d'ondes de choc (ou console) et (ii) le fil guide actif. La console utilise des transducteurs piézoélectriques pour convertir les signaux électriques des amplificateurs en ondes mécaniques. Ces ondes sont ensuite amplifiées en se propageant dans le ré ecteur parabolique et le guide dispersif. Un mécanisme de connexion est ajouté à la console pour faciliter la transmission des ondes mécaniques vers le fil guide actif. Le design et la construction du fil guide actif sont similaires à ceux des fils guides conventionnels. Les ondes mécaniques transmises le long du fil guide actif créent un effet marteau piqueur et un mouvement de fluide devant le fil qui favorisent ces performances. De plus, le système proposé ne génère aucune chaleur au bout du fil et a la capacité de différencier les tissus en fonction de leur élasticité. Plusieurs expériences ont été proposées afin d'évaluer les performances préliminaires de l'appareil de recanalisation. Le profil de sécurité de la technologie a été évalué en analysant la réponse des cellules de l'endothélium suite à une exposition au fil guide actif et à l'énergie des ondes mécaniques. Une étude animale sur des cochons sains a aussi été conduite a n d'évaluer les effets adverses associés à l'appareil et d'analyser les artères coronariennes traitées avec le fil guide actif. L'efficacité de l'appareil a été évaluée en mesurant la pression dans l'eau tout près du bout du fil guide actif. Des tests ont aussi été effectués afin d'évaluer les performances de recanalisation de l'appareil sur des matériaux analogues aux calcifications vasculaires et sur des vraies CTOs ex-vivo. Des résultats prometteurs ont été obtenus tant d'un point de vue de l'efficacité que de la sécurité de l'appareil

Conception d'un générateur miniaturisé d'ondes mécaniques

De nos jours, les maladies cardiaques représentent la première cause de décès dans le monde. Parmi ces maladies, les occlusions coronariennes occupent un rôle important. Aussi, 10 à 15 % de la population souffre de calculs urinaires et ces pourcentages augmentent d'année en année dans les pays industrialisés. Considérant ces données et le fait que les outils médicaux actuels ne permettent pas de répondre à l'ensemble des besoins exigés par ces domaines, il existe une opportunité intéressante pour le développement d'appareils mieux adaptés. Le présent mémoire a pour but de démontrer le potentiel technologique d'un générateur miniaturisé d'ondes mécaniques comme futur dispositif médical dans les domaines de la lithotritie intracorporelle et de la cardiologie d'intervention. Le générateur proposé exploite les ondes acoustiques (profil de pression) pour briser les calculs urinaires ou traverser les occlusions coronariennes. Le concept présenté vise à être plus efficace, plus sécuritaire et moins dispendieux que les appareils actuels. Pour parvenir à générer le profil de pression désiré à l'extrémité d'une longue et mince tige, un processus d'amplification exploitant la focalisation des ondes dans un solide et la dispersion dans un guide d'ondes est utilisé. Ce processus nécessite une étape préliminaire de calibration qui permet de caractériser les propriétés acoustiques des milieux de propagation (concentrateur et guide dispersif). Tirant profit du retournement temporel, il est ensuite possible de concentrer spatialement et de compresser temporellement le signal de calibration pour former le profil de pression désiré. Le gain combiné de ces méthodes permettent de respecter les requis fixés pour l'appareil. Le prototype fabriqué est composé d'une source acoustique convergente, d'un guide d'ondes dispersif ainsi que d'un réducteur de section. La source acoustique comprend sept transducteurs piézoélectriques couplés sur la surface extérieure d'un concentrateur en aluminium 6061-T6 de forme semi-sphérique. Chaque transducteur est identique et possède une fréquence centrale de 695 kHz. Une tige de 3.2 mm de diamètre et 1.8 m du même alliage est fixée au concentrateur. Cette dernière représente le guide dispersif. Enfin, un réducteur de section permet de réduire le diamètre d'émission à 1.6 mm. Les performances du prototype ont été caractérisées en mesurant le profil de pression émis dans l'eau à l'extrémité du réducteur de section. La forme du signal mesurée correspond bien à celle désirée, c'est-à-dire un pulse gaussien à la fréquence de résonance des transducteurs. Des pics de pression à 160 bar et -100 bar ont aussi été obtenus dans l'eau.De plus, des essais sur une pierre artificielle ont permis de mettre en évidence un taux de pénétration d'environ 1 mm/min, et ce, pour une fréquence de tirs de 5 Hz. Une forme de cavitation a aussi pu être observée. Malgré le fait qu'il reste plusieurs défis à relever avant de présenter un appareil fonctionnel, les résultats obtenus sont encourageants et confirment le potentiel associé à la technologie développée pour les domaines ciblés

Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery

A major challenge in human genetics is to devise a systematic strategy to integrate disease-associated variants with diverse genomic and biological datasets to provide insight into disease pathogenesis and guide drug discovery for complex traits such as rheumatoid arthritis (RA)1. Here, we performed a genome-wide association study (GWAS) meta-analysis in a total of >100,000 subjects of European and Asian ancestries (29,880 RA cases and 73,758 controls), by evaluating ~10 million single nucleotide polymorphisms (SNPs). We discovered 42 novel RA risk loci at a genome-wide level of significance, bringing the total to 1012–4. We devised an in-silico pipeline using established bioinformatics methods based on functional annotation5, cis-acting expression quantitative trait loci (cis-eQTL)6, and pathway analyses7–9 – as well as novel methods based on genetic overlap with human primary immunodeficiency (PID), hematological cancer somatic mutations and knock-out mouse phenotypes – to identify 98 biological candidate genes at these 101 risk loci. We demonstrate that these genes are the targets of approved therapies for RA, and further suggest that drugs approved for other indications may be repurposed for the treatment of RA. Together, this comprehensive genetic study sheds light on fundamental genes, pathways and cell types that contribute to RA pathogenesis, and provides empirical evidence that the genetics of RA can provide important information for drug discovery

Conception d'un générateur miniaturisé d'ondes mécaniques

De nos jours, les maladies cardiaques représentent la première cause de décès dans le monde. Parmi ces maladies, les occlusions coronariennes occupent un rôle important. Aussi, 10 à 15 % de la population souffre de calculs urinaires et ces pourcentages augmentent d'année en année dans les pays industrialisés. Considérant ces données et le fait que les outils médicaux actuels ne permettent pas de répondre à l'ensemble des besoins exigés par ces domaines, il existe une opportunité intéressante pour le développement d'appareils mieux adaptés. Le présent mémoire a pour but de démontrer le potentiel technologique d'un générateur miniaturisé d'ondes mécaniques comme futur dispositif médical dans les domaines de la lithotritie intracorporelle et de la cardiologie d'intervention. Le générateur proposé exploite les ondes acoustiques (profil de pression) pour briser les calculs urinaires ou traverser les occlusions coronariennes. Le concept présenté vise à être plus efficace, plus sécuritaire et moins dispendieux que les appareils actuels. Pour parvenir à générer le profil de pression désiré à l'extrémité d'une longue et mince tige, un processus d'amplification exploitant la focalisation des ondes dans un solide et la dispersion dans un guide d'ondes est utilisé. Ce processus nécessite une étape préliminaire de calibration qui permet de caractériser les propriétés acoustiques des milieux de propagation (concentrateur et guide dispersif). Tirant profit du retournement temporel, il est ensuite possible de concentrer spatialement et de compresser temporellement le signal de calibration pour former le profil de pression désiré. Le gain combiné de ces méthodes permettent de respecter les requis fixés pour l'appareil. Le prototype fabriqué est composé d'une source acoustique convergente, d'un guide d'ondes dispersif ainsi que d'un réducteur de section. La source acoustique comprend sept transducteurs piézoélectriques couplés sur la surface extérieure d'un concentrateur en aluminium 6061-T6 de forme semi-sphérique. Chaque transducteur est identique et possède une fréquence centrale de 695 kHz. Une tige de 3.2 mm de diamètre et 1.8 m du même alliage est fixée au concentrateur. Cette dernière représente le guide dispersif. Enfin, un réducteur de section permet de réduire le diamètre d'émission à 1.6 mm. Les performances du prototype ont été caractérisées en mesurant le profil de pression émis dans l'eau à l'extrémité du réducteur de section. La forme du signal mesurée correspond bien à celle désirée, c'est-à-dire un pulse gaussien à la fréquence de résonance des transducteurs. Des pics de pression à 160 bar et -100 bar ont aussi été obtenus dans l'eau.De plus, des essais sur une pierre artificielle ont permis de mettre en évidence un taux de pénétration d'environ 1 mm/min, et ce, pour une fréquence de tirs de 5 Hz. Une forme de cavitation a aussi pu être observée. Malgré le fait qu'il reste plusieurs défis à relever avant de présenter un appareil fonctionnel, les résultats obtenus sont encourageants et confirment le potentiel associé à la technologie développée pour les domaines ciblés

Characterization of calcified plaques retrieved from occluded arteries and comparison with potential artificial analogues

Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide. This disease includes chronic total occlusion (CTO), which is a complete blockage of an artery. Unlike partial occlusions, CTOs are difficult to cross percutaneously using conventional guidewires (thin and flexible wires) because of the fibrotic and calcified nature of the blockage. The lack of data regarding the mechanical properties of CTO limits the development of new technologies in the field of percutaneous coronary intervention (PCI) and percutaneous peripheral intervention (PPI). In this study, calcified plaques retrieved from occluded arteries are analyzed in order to better understand their mechanical properties and to help propose an artificial analogue. Calcified plaques samples were collected from the superficial femoral artery wall within one hour following a lower limb amputation surgery. These samples were studied to determine their composition and mechanical properties. The same characterization procedures were performed on various potential artificial analogues. These analogues include three plaster materials and dense hydroxyapatite blocks. The results were then compared with those of the calcified plaques in order to determine the more favorable analogue. This mechanical analysis and the proposal of a potential analogue for the calcified plaques found in occluded arteries could benefit the development of new technologies and devices in the field PCI and PPI.</jats:p

Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery

A major challenge in human genetics is to devise a systematic strategy to integrate disease-associated variants with diverse genomic and biological data sets to provide insight into disease pathogenesis and guide drug discovery for complex traits such as rheumatoid arthritis (RA)(1). Here we performed a genome-wide association study meta-analysis in a total of >100,000 subjects of European and Asian ancestries (29,880 RA cases and 73,758 controls), by evaluating similar to 10 million single-nucleotide polymorphisms. We discovered 42 novel RA risk loci at a genome-wide level of significance, bringing the total to 101 (refs 2-4). We devised an in silico pipeline using established bioinformatics methods based on functional annotation(5), cis-acting expression quantitative trait loci(6) and pathway analyses(7-9)-as well as novel methods based on genetic overlap with human primary immunodeficiency, haematological cancer somatic mutations and knockout mouse phenotypes-to identify 98 biological candidate genes at these 101 risk loci. We demonstrate that these genes are the targets of approved therapies for RA, and further suggest that drugs approved for other indications may be repurposed for the treatment of RA. Together, this comprehensive genetic study sheds light on fundamental genes, pathways and cell types that contribute to RA pathogenesis, and provides empirical evidence that the genetics of RA can provide important information for drug discovery

New data and an old puzzle: the negative association between schizophrenia and rheumatoid arthritis

A long-standing epidemiological puzzle is the reduced rate of rheumatoid arthritis (RA) in those with schizophrenia (SZ) and vice versa. Traditional epidemiological approaches to determine if this negative association is underpinned by genetic factors would test for reduced rates of one disorder in relatives of the other, but sufficiently powered data sets are difficult to achieve. The genomics era presents an alternative paradigm for investigating the genetic relationship between two uncommon disorders.status: publishe