ONCOS-102 plus pemetrexed and platinum chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: a randomized phase 2 study investigating clinical outcomes and the tumor microenvironment

T-lymphocytes; Oncolytic viruses; Tumor microenvironmentLinfocitos T; Virus oncolíticos; Microambiente tumoralLimfòcits T; Virus oncolítics; Microambient tumoralBackground ONCOS-102, an oncolytic adenovirus expressing granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, can alter the tumor microenvironment to an immunostimulatory state. Combining ONCOS-102 with standard-of-care chemotherapy for malignant pleural mesothelioma (MPM) may improve treatment outcomes. Methods In this open-label, randomized study, patients with unresectable MPM received intratumoral ONCOS-102 (3×1011 virus particles on days 1, 4, 8, 36, 78, and 120) and pemetrexed plus cisplatin/carboplatin (from day 22), or pemetrexed plus cisplatin/carboplatin alone. The primary endpoint was safety. Overall survival (OS), progression-free survival, objective response rate, and tumor immunologic activation (baseline and day 36 biopsies) were also assessed. Results In total, 31 patients (safety lead-in: n=6, randomized: n=25) were enrolled. Anemia (15.0% and 27.3%) and neutropenia (40.0% and 45.5%) were the most frequent grade ≥3 adverse events (AEs) in the ONCOS-102 (n=20) and chemotherapy-alone (n=11) cohorts. No patients discontinued ONCOS-102 due to AEs. No statistically significant difference in efficacy endpoints was observed. There was a numerical improvement in OS (30-month OS rate 34.1% vs 0; median OS 20.3 vs 13.5 months) with ONCOS-102 versus chemotherapy alone in chemotherapy-naïve patients (n=17). By day 36, ONCOS-102 was associated with increased T-cell infiltration and immune-related gene expression that was not observed in the control cohort. Substantial immune activation in the tumor microenvironment was associated with survival at month 18 in the ONCOS-102 cohort. Conclusions ONCOS-102 plus pemetrexed and cisplatin/carboplatin was well tolerated by patients with MPM. In injected tumors, ONCOS-102 promoted a proinflammatory environment, including T-cell infiltration, which showed association with survival at month 18.This work was supported by Circio, the study sponsor (no grant number)

Human ex vivo prostate tissue model system identifies ING3 as an oncoprotein

Background: Although the founding members of the INhibitor of Growth (ING) family of histone mark readers, ING1 and ING2, were defined as tumour suppressors in animal models, the role of other ING proteins in cellular proliferation and cancer progression is unclear. Methods: We transduced ex vivo benign prostate hyperplasia tissues with inducible lentiviral particles to express ING proteins. Proliferation was assessed by H3S10phos immunohistochemistry (IHC). The expression of ING3 was assessed by IHC on a human prostate cancer tissue microarray (TMA). Gene expression was measured by DNA microarray and validated by real-time qPCR. Results: We found that ING3 stimulates cellular proliferation in ex vivo tissues, suggesting that ING3 could be oncogenic. Indeed, ING3 overexpression transformed normal human dermal fibroblasts. We observed elevated levels of ING3 in prostate cancer samples, which correlated with poorer patient survival. Consistent with an oncogenic role, gene-silencing experiments revealed that ING3 is required for the proliferation of breast, ovarian, and prostate cancer cells. Finally, ING3 controls the expression of an intricate network of cell cycle genes by associating with chromatin modifiers and the H3K4me3 mark at transcriptional start sites. Conclusions: Our investigations create a shift in the prevailing view that ING proteins are tumour suppressors and redefine ING3 as an oncoprotein

Les protéines ING2 et ING3 : identification de nouvelles fonctions et implication en cancérologie

ING2 and ING3 are tumor suppressor proteins belonging to the ING (INhibitor of Growth) family. Tumor suppressor roles have been extensively described since the discovery of its five different members. My thesis focused on the identification of new functions for ING2 and ING3 proteins. The first objective was to understand the role of ING2 protein in the mitochondrial compartment. We demonstrated that ING2 protein is imported into the internal mitochondrial fraction, and that the disulfide relay system was involved in this process. We identified an interaction between ING2 and TFAM in relation with mitochondrial DNA. Loss of ING2 expression alters the mitochondrial ultrastructure, and protects tumor cells from oxidative phosphorylation inhibition. We proposed a new « gatekeeper » tumor suppressive function for ING2, in connection with the metabolic adaptation of tumor cells. The second part of my work was dedicated to the description of ING2 expression status in lung cancer. We demonstrated the prognosis significance of ING2 expression in the different cell compartments. We then shown that loss of ING2 expression resulted in susceptibility to WEE1 inhibition. Our results suggest a transcriptional control of ING2 on the CHK1 protein, main activator of WEE1 kinase. We therefore establish for the first time a therapeutic vulnerability dependent on the expression of an ING protein in a tumor model. The last objective of my thesis was to explore the role of ING3 in the specific context of prostate cancer. Our results confers a new oncogenic role for ING3. Its origin is due to a complex transcriptional network depedent on ING3, involving genes that regulates the cell cycle and the response to androgens. We therefore propose to modify the initial name of the ING3 protein in favor of "INducer of Growth 3".Les protéines ING2 et ING3 sont des protéines suppressives de tumeurs appartenant à la famille des INGs (INhibitor of Growth). Cette famille comprend cinq membres, dont les rôles suppresseurs de tumeur sont de mieux en mieux décrits depuis leur découverte. Le travail de ma thèse a porté sur l’identification de nouvelles fonctions pour les protéines ING2 et ING3. Le premier axe de recherche était centré sur la compréhension du rôle de la protéine ING2 dans le compartiment mitochondrial. Nous avons démontré que la protéine ING2 était importée dans la fraction interne de la mitochondrie et que le système d’import par relais de ponts disulfures était impliqué. Nous avons identifié une interaction entre ING2 et TFAM en relation avec l’ADN mitochondrial. La perte de l’expression d’ING2 modifie l’ultrastructure mitochondriale et protège les cellules tumorales d’une inhibition de la phosphorylation oxydative. En conséquence, nous proposons une nouvelle fonction suppressive de tumeur « gatekeeper » pour ING2, en lien avec l’adaptation métabolique de la cellule tumorale. Le deuxième axe de mon travail s’est concentré sur l’établissement du statut d’expression d’ING2 dans les cancers bronchiques. Nous avons pu démontrer l’importance pronostique de l’expression de la protéine ING2 dans les différents compartiments cellulaires. Puis nous avons démontré que la perte d’expression de ING2 entrainait une sensibilité à l’inhibition de WEE1. Nos résultats suggèrent l’existence d’un contrôle transcriptionnel de ING2 sur la protéine CHK1, activateur principal de la kinase WEE1. Nous établissons donc pour la première fois l’existence d’une vulnérabilité thérapeutique dépendante de l’expression d’une protéine ING dans un modèle tumoral. Le dernier axe de ma thèse s’articulait autour de la meilleure compréhension du rôle de ING3 dans le contexte spécifique du cancer prostatique. Nos travaux confèrent un rôle oncogénique à la protéine ING3 dont l’origine est liée au contrôle d’un réseau transcriptionnel complexe intéressant des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et la réponse aux androgènes. Ainsi, nous proposons de modifier le nom de la protéine ING3 au profit de l’appellation « INducer of Growth 3 »

Les protéines ING2 et ING3 : identification de nouvelles fonctions et implication en cancérologie

ING2 and ING3 are tumor suppressor proteins belonging to the ING (INhibitor of Growth) family. Tumor suppressor roles have been extensively described since the discovery of its five different members. My thesis focused on the identification of new functions for ING2 and ING3 proteins. The first objective was to understand the role of ING2 protein in the mitochondrial compartment. We demonstrated that ING2 protein is imported into the internal mitochondrial fraction, and that the disulfide relay system was involved in this process. We identified an interaction between ING2 and TFAM in relation with mitochondrial DNA. Loss of ING2 expression alters the mitochondrial ultrastructure, and protects tumor cells from oxidative phosphorylation inhibition. We proposed a new « gatekeeper » tumor suppressive function for ING2, in connection with the metabolic adaptation of tumor cells. The second part of my work was dedicated to the description of ING2 expression status in lung cancer. We demonstrated the prognosis significance of ING2 expression in the different cell compartments. We then shown that loss of ING2 expression resulted in susceptibility to WEE1 inhibition. Our results suggest a transcriptional control of ING2 on the CHK1 protein, main activator of WEE1 kinase. We therefore establish for the first time a therapeutic vulnerability dependent on the expression of an ING protein in a tumor model. The last objective of my thesis was to explore the role of ING3 in the specific context of prostate cancer. Our results confers a new oncogenic role for ING3. Its origin is due to a complex transcriptional network depedent on ING3, involving genes that regulates the cell cycle and the response to androgens. We therefore propose to modify the initial name of the ING3 protein in favor of "INducer of Growth 3".Les protéines ING2 et ING3 sont des protéines suppressives de tumeurs appartenant à la famille des INGs (INhibitor of Growth). Cette famille comprend cinq membres, dont les rôles suppresseurs de tumeur sont de mieux en mieux décrits depuis leur découverte. Le travail de ma thèse a porté sur l’identification de nouvelles fonctions pour les protéines ING2 et ING3. Le premier axe de recherche était centré sur la compréhension du rôle de la protéine ING2 dans le compartiment mitochondrial. Nous avons démontré que la protéine ING2 était importée dans la fraction interne de la mitochondrie et que le système d’import par relais de ponts disulfures était impliqué. Nous avons identifié une interaction entre ING2 et TFAM en relation avec l’ADN mitochondrial. La perte de l’expression d’ING2 modifie l’ultrastructure mitochondriale et protège les cellules tumorales d’une inhibition de la phosphorylation oxydative. En conséquence, nous proposons une nouvelle fonction suppressive de tumeur « gatekeeper » pour ING2, en lien avec l’adaptation métabolique de la cellule tumorale. Le deuxième axe de mon travail s’est concentré sur l’établissement du statut d’expression d’ING2 dans les cancers bronchiques. Nous avons pu démontrer l’importance pronostique de l’expression de la protéine ING2 dans les différents compartiments cellulaires. Puis nous avons démontré que la perte d’expression de ING2 entrainait une sensibilité à l’inhibition de WEE1. Nos résultats suggèrent l’existence d’un contrôle transcriptionnel de ING2 sur la protéine CHK1, activateur principal de la kinase WEE1. Nous établissons donc pour la première fois l’existence d’une vulnérabilité thérapeutique dépendante de l’expression d’une protéine ING dans un modèle tumoral. Le dernier axe de ma thèse s’articulait autour de la meilleure compréhension du rôle de ING3 dans le contexte spécifique du cancer prostatique. Nos travaux confèrent un rôle oncogénique à la protéine ING3 dont l’origine est liée au contrôle d’un réseau transcriptionnel complexe intéressant des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et la réponse aux androgènes. Ainsi, nous proposons de modifier le nom de la protéine ING3 au profit de l’appellation « INducer of Growth 3 »

Les protéines ING2 et ING3 : identification de nouvelles fonctions et implication en cancérologie

ING2 and ING3 are tumor suppressor proteins belonging to the ING (INhibitor of Growth) family. Tumor suppressor roles have been extensively described since the discovery of its five different members. My thesis focused on the identification of new functions for ING2 and ING3 proteins. The first objective was to understand the role of ING2 protein in the mitochondrial compartment. We demonstrated that ING2 protein is imported into the internal mitochondrial fraction, and that the disulfide relay system was involved in this process. We identified an interaction between ING2 and TFAM in relation with mitochondrial DNA. Loss of ING2 expression alters the mitochondrial ultrastructure, and protects tumor cells from oxidative phosphorylation inhibition. We proposed a new « gatekeeper » tumor suppressive function for ING2, in connection with the metabolic adaptation of tumor cells. The second part of my work was dedicated to the description of ING2 expression status in lung cancer. We demonstrated the prognosis significance of ING2 expression in the different cell compartments. We then shown that loss of ING2 expression resulted in susceptibility to WEE1 inhibition. Our results suggest a transcriptional control of ING2 on the CHK1 protein, main activator of WEE1 kinase. We therefore establish for the first time a therapeutic vulnerability dependent on the expression of an ING protein in a tumor model. The last objective of my thesis was to explore the role of ING3 in the specific context of prostate cancer. Our results confers a new oncogenic role for ING3. Its origin is due to a complex transcriptional network depedent on ING3, involving genes that regulates the cell cycle and the response to androgens. We therefore propose to modify the initial name of the ING3 protein in favor of "INducer of Growth 3".Les protéines ING2 et ING3 sont des protéines suppressives de tumeurs appartenant à la famille des INGs (INhibitor of Growth). Cette famille comprend cinq membres, dont les rôles suppresseurs de tumeur sont de mieux en mieux décrits depuis leur découverte. Le travail de ma thèse a porté sur l’identification de nouvelles fonctions pour les protéines ING2 et ING3. Le premier axe de recherche était centré sur la compréhension du rôle de la protéine ING2 dans le compartiment mitochondrial. Nous avons démontré que la protéine ING2 était importée dans la fraction interne de la mitochondrie et que le système d’import par relais de ponts disulfures était impliqué. Nous avons identifié une interaction entre ING2 et TFAM en relation avec l’ADN mitochondrial. La perte de l’expression d’ING2 modifie l’ultrastructure mitochondriale et protège les cellules tumorales d’une inhibition de la phosphorylation oxydative. En conséquence, nous proposons une nouvelle fonction suppressive de tumeur « gatekeeper » pour ING2, en lien avec l’adaptation métabolique de la cellule tumorale. Le deuxième axe de mon travail s’est concentré sur l’établissement du statut d’expression d’ING2 dans les cancers bronchiques. Nous avons pu démontrer l’importance pronostique de l’expression de la protéine ING2 dans les différents compartiments cellulaires. Puis nous avons démontré que la perte d’expression de ING2 entrainait une sensibilité à l’inhibition de WEE1. Nos résultats suggèrent l’existence d’un contrôle transcriptionnel de ING2 sur la protéine CHK1, activateur principal de la kinase WEE1. Nous établissons donc pour la première fois l’existence d’une vulnérabilité thérapeutique dépendante de l’expression d’une protéine ING dans un modèle tumoral. Le dernier axe de ma thèse s’articulait autour de la meilleure compréhension du rôle de ING3 dans le contexte spécifique du cancer prostatique. Nos travaux confèrent un rôle oncogénique à la protéine ING3 dont l’origine est liée au contrôle d’un réseau transcriptionnel complexe intéressant des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et la réponse aux androgènes. Ainsi, nous proposons de modifier le nom de la protéine ING3 au profit de l’appellation « INducer of Growth 3 »

ING2 and ING3 proteins : identification of new functions and implication in oncology

Les protéines ING2 et ING3 sont des protéines suppressives de tumeurs appartenant à la famille des INGs (INhibitor of Growth). Cette famille comprend cinq membres, dont les rôles suppresseurs de tumeur sont de mieux en mieux décrits depuis leur découverte. Le travail de ma thèse a porté sur l’identification de nouvelles fonctions pour les protéines ING2 et ING3. Le premier axe de recherche était centré sur la compréhension du rôle de la protéine ING2 dans le compartiment mitochondrial. Nous avons démontré que la protéine ING2 était importée dans la fraction interne de la mitochondrie et que le système d’import par relais de ponts disulfures était impliqué. Nous avons identifié une interaction entre ING2 et TFAM en relation avec l’ADN mitochondrial. La perte de l’expression d’ING2 modifie l’ultrastructure mitochondriale et protège les cellules tumorales d’une inhibition de la phosphorylation oxydative. En conséquence, nous proposons une nouvelle fonction suppressive de tumeur « gatekeeper » pour ING2, en lien avec l’adaptation métabolique de la cellule tumorale. Le deuxième axe de mon travail s’est concentré sur l’établissement du statut d’expression d’ING2 dans les cancers bronchiques. Nous avons pu démontrer l’importance pronostique de l’expression de la protéine ING2 dans les différents compartiments cellulaires. Puis nous avons démontré que la perte d’expression de ING2 entrainait une sensibilité à l’inhibition de WEE1. Nos résultats suggèrent l’existence d’un contrôle transcriptionnel de ING2 sur la protéine CHK1, activateur principal de la kinase WEE1. Nous établissons donc pour la première fois l’existence d’une vulnérabilité thérapeutique dépendante de l’expression d’une protéine ING dans un modèle tumoral. Le dernier axe de ma thèse s’articulait autour de la meilleure compréhension du rôle de ING3 dans le contexte spécifique du cancer prostatique. Nos travaux confèrent un rôle oncogénique à la protéine ING3 dont l’origine est liée au contrôle d’un réseau transcriptionnel complexe intéressant des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et la réponse aux androgènes. Ainsi, nous proposons de modifier le nom de la protéine ING3 au profit de l’appellation « INducer of Growth 3 ».ING2 and ING3 are tumor suppressor proteins belonging to the ING (INhibitor of Growth) family. Tumor suppressor roles have been extensively described since the discovery of its five different members. My thesis focused on the identification of new functions for ING2 and ING3 proteins. The first objective was to understand the role of ING2 protein in the mitochondrial compartment. We demonstrated that ING2 protein is imported into the internal mitochondrial fraction, and that the disulfide relay system was involved in this process. We identified an interaction between ING2 and TFAM in relation with mitochondrial DNA. Loss of ING2 expression alters the mitochondrial ultrastructure, and protects tumor cells from oxidative phosphorylation inhibition. We proposed a new « gatekeeper » tumor suppressive function for ING2, in connection with the metabolic adaptation of tumor cells. The second part of my work was dedicated to the description of ING2 expression status in lung cancer. We demonstrated the prognosis significance of ING2 expression in the different cell compartments. We then shown that loss of ING2 expression resulted in susceptibility to WEE1 inhibition. Our results suggest a transcriptional control of ING2 on the CHK1 protein, main activator of WEE1 kinase. We therefore establish for the first time a therapeutic vulnerability dependent on the expression of an ING protein in a tumor model. The last objective of my thesis was to explore the role of ING3 in the specific context of prostate cancer. Our results confers a new oncogenic role for ING3. Its origin is due to a complex transcriptional network depedent on ING3, involving genes that regulates the cell cycle and the response to androgens. We therefore propose to modify the initial name of the ING3 protein in favor of "INducer of Growth 3"

Danazol Treatment for Telomere Diseases

International audienceBackground - Genetic defects in telomere maintenance and repair cause bone marrow failure, liver cirrhosis, and pulmonary fibrosis, and they increase susceptibility to cancer. Historically, androgens have been useful as treatment for marrow failure syndromes. In tissue culture and animal models, sex hormones regulate expression of the telomerase gene. Methods - In a phase 1-2 prospective study involving patients with telomere diseases, we administered the synthetic sex hormone danazol orally at a dose of 800 mg per day for a total of 24 months. The goal of treatment was the attenuation of accelerated telomere attrition, and the primary efficacy end point was a 20% reduction in the annual rate of telomere attrition measured at 24 months. The occurrence of toxic effects of treatment was the primary safety end point. Hematologic response to treatment at various time points was the secondary efficacy end point. Results - After 27 patients were enrolled, the study was halted early, because telomere attrition was reduced in all 12 patients who could be evaluated for the primary end point; in the intention-to-treat analysis, 12 of 27 patients (44%; 95% confidence interval [CI], 26 to 64) met the primary efficacy end point. Unexpectedly, almost all the patients (11 of 12, 92%) had a gain in telomere length at 24 months as compared with baseline (mean increase, 386 bp [95% CI, 178 to 593]); in exploratory analyses, similar increases were observed at 6 months (16 of 21 patients; mean increase, 175 bp [95% CI, 79 to 271]) and 12 months (16 of 18 patients; mean increase, 360 bp [95% CI, 209 to 512]). Hematologic responses occurred in 19 of 24 patients (79%) who could be evaluated at 3 months and in 10 of 12 patients (83%) who could be evaluated at 24 months. Known adverse effects of danazol--elevated liver-enzyme levels and muscle cramps--of grade 2 or less occurred in 41% and 33% of the patients, respectively. Conclusions - In our study, treatment with danazol led to telomere elongation in patients with telomere diseases. (Funded by the National Institutes of Health; ClinicalTrials.gov number, NCT01441037.)

Exploiting ING2 Epigenetic Modulation as a Therapeutic Opportunity for Non-Small Cell Lung Cancer

International audienc

Pneumocystis in metastatic lung cancer, a pragmatic approach in support of prophylaxis

International audienceLung cancer prognosis has improved in the last decade, including in patients with brain metastasis. However, few of these patients who receive corticosteroids have a primary prophylaxis for pneumonia (PJP). We report the case of an 80-year-old man diagnosed with non-small cell lung cancer and concomitant symptomatic brain metastases, treated with 50 mg/day of prednisolone without any prophylaxis, who presented an acute PJP. After 72 hours of unsuccessful treatment of PJP, the patient died. In our review of this case and the existing literature, we emphasise the importance of a wide use of prophylaxis for PJP, especially in advanced lung cancer treated with corticosteroid therapy. We discuss this issue and report current evidence for primary prophylaxis by trimethoprim-sulfamethoxazole

Safety of Extended-Interval Dosing Strategy of Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced NSCLC

International audienc