Pharmacoepidemiology of benzodiazepines and its association with hip-femur fractures: a methodological evaluation

Premio Extraordinario de Doctorado de la UAH en el año académico 2013-2014Objetivo: El objetivo general de este trabajo de investigación es evaluar la asociación entre el uso de benzodiacepinas (BZD) y las fracturas de cadera/fémur, bajo un punto de vista metodológico, comparando los resultados obtenidos con diferentes diseños de estudios, y analizando la consistencia de los métodos empleados, como parte del proyecto Europeo PROTECT (http://www.imi-protect.eu/). Metodología: Utilizando la misma fuente de datos BIFAP, una base de datos nacional de atención primaria, se realizaron dos diseños tradicionales, un estudio de cohorte y un caso-control anidado (NCC) para investigar la posible asociación entre BZD y fármacos relacionados y fracturas de cadera/fémur. Los resultados de estos diseños se compararon entre ellos y también con los obtenidos en dos diseños más novedosos de sólo casos: un estudio de casos cruzados (CXO) y uno de series de casos auto-controlados (SCCS). La población en el estudio de cohorte estaba formada por pacientes de 18 años o más, con al menos un año de registro con el médico, que no habían usado BZD o fármacos relacionados en los seis meses previos a la entrada del estudio (1ª receta de BZD), considerándose así "nuevos" usuarios, y sin fractura de cadera/fémur en los 12 meses antes de entrar para asegurar casos "incidentes" durante el periodo de estudio: 1/01/2001-31/12/2009. Para el NCC, los casos seleccionados en el estudio de cohorte se emparejaron con un máximo de cuatro controles por sexo, edad y tiempo de seguimiento dentro del periodo de estudio usando un muestreo por densidad de incidencia. Para los diseños de sólo casos, la población se seleccionó de toda la base de datos. Se consideró que tenían el evento de interés aquellos pacientes con un registro de una nueva fractura de cadera/fémur identificada con el código CIAP-2, L75 durante el periodo de estudio. La exposición se midió por prescripciones de BZD o fármacos relacionados. El tiempo de seguimiento total de cada paciente se dividió según su estado de exposición en periodos de uso actual, uso reciente, uso pasado o no uso (periodo anterior a la 1ª receta de BZD en el periodo de estudio, para los diseños de sólo casos). Una extensa lista de potenciales confusores (co-medicación, co-morbilidades y variables de estilos de vida) se fueron añadiendo progresivamente a los modelos, primero se incluyó sólo la edad y finalmente todas las co-variables en un modelo completo. Para evaluar el riesgo de tener una fractura de cadera/fémur asociada con BZD o fármacos relacionados en el estudio de cohorte, se hizo un análisis de riesgos proporcionales de Cox actualizando las variables confusoras cada 182 días. En el NCC y en el CXO se hizo una regresión logística condicional, y finalmente, una regresión de Poisson condicional en el SCCS. En este último diseño se investigó la posible dependencia de la exposición con el evento, separando un periodo de 30 días previo a la exposición de la categoría de referencia. Todos los análisis se hicieron con Stata v11®. Resultados: El uso actual de BZD y fármacos relacionados se asoció en todos los diseños con la fractura de cadera/fémur, sin embargo los estudios tradicionales (cohorte y NCC) dieron estimadores de riesgo más bajos (HR=1.17, 1.07-1.28 y OR= 1.19, 1.06-1.32) que los obtenidos con los diseños de sólo casos (ORCXO = 1.47, 1.29-1.67 e IRRSCCS= 1.64, 1.48-1.81, respectivamente). El riesgo en el SCCS se obtuvo cuando el periodo de pre-exposición fue separado de la categoría de referencia. El uso concomitante de ansiolíticos e hipnóticos, presentó el mayor riesgo de fractura en todos los diseños, (HR=1.21, 1.01-1.43; ORNCC=1.48, 1.20-1.84; ORCXO=3.03, 2.30-4.00; IRRSCCS=2.22, 1.75-2.82) comparado con el uso de ansiolíticos o hipnóticos por separado. Respecto a la duración de tratamiento con BZD, no se observó riesgo en el primer mes de tratamiento (HR=0.98, 0.83-1.15; ORNCC=1.03, 0.82-1.30; IRRSCCS=1.11, 0.96-1.29). En el estudio de cohorte se vio que altas dosis de BZD estaban relacionadas con un mayor riesgo, pero no se observó diferencia en cuanto a la vida media. Conclusiones: El uso de BZD y fármacos relacionados aumenta moderadamente el riesgo de fracturas de cadera/fémur, esto fue un hallazgo constante en los cuatro diseños empleados. Los diseños de sólo casos dieron estimadores de riesgo mayores que los obtenidos en los diseños tradicionales, lo que se podría interpretar como un mejor control por factores de confusión que son difíciles de medir en los tradicionales. El riesgo de tener una fractura de cadera/fémur fue mayor cuando ansiolíticos e hipnóticos se tomaban concomitantemente. No se observó una tendencia clara de riesgo asociado a la duración del tratamiento, en particular, no se encontró efecto al principio del tratamiento. El uso de BZD estaba condicionado a la fractura de cadera/fémur lo que puede suponer un sesgo importante en el diseño SCCS. Este sesgo puede ser corregido cuando el periodo de pre-exposición asociado con un aumento de riesgo se identifica y se separa del periodo de referencia

Variedades locales de maíz de Cantabria

136 Pags., con Figs., Tabls., Fots., Fichas.En las últimas décadas está desapareciendo gran parte de la biodiversidad agrícola mundial generada a lo largo de la historia de la agricultura. Esta pérdida de recursos fitogenéticos está relacionada principalmente con la sustitución masiva de multitud de variedades tradicionales por variedades comerciales genéticamente uniformes y con la progresiva unificación de hábitos culturales y alimenticios de la población mundial. Este proceso conocido como erosión genética, merma peligrosamente el patrimonio disponible para la selección natural y para la selección dirigida por parte de agricultores y técnicos. A su vez, esta tendencia genera un aumento de la vulnerabilidad de los cultivos agrícolas actuales, a los cambios ambientales y a la aparición de nuevas plagas y enfermedades.En este contexto, la conservación de los recursos fitogenéticos locales está permitiendo la recuperación del cultivo de especies o variedades tradicionales que vuelven a ser valoradas en la actualidad (por ejemplo en sistemas de agricultura ecológica) o que podrían serlo en el futuro ante un cambio ideológico en las prioridades productivas. Así mismo, esta conservación puede favorecer la seguridad alimentaria frente a la aparición de nuevas plagas o enfermedades o frente a cambios en las condiciones ambientales, a la vez que aumenta la disponibilidad de los recursos necesarios en el futuro para la mejora genética de los cultivos. No hay que olvidar que estos recursos fitogenéticos locales forman parte de nuestro patrimonio sociocultural y pueden ser importantes para el desarrollo sostenible de las generaciones venideras.En Cantabria, las condiciones climáticas y orográficas han permitido la existencia de un importante patrimonio relacionado con los recursos fitogenéticos, tanto dentro de las especies silvestres como de las variedades agrícolas tradicionales. Aunque una buena parte de esta diversidad ya se ha perdido, los inventarios nacionales del Centro de Recursos Fitogenéticos (CRF-INIA), accesibles vía Internet (http://wwwx.inia.es/webcrf/), conservan registradas 812 entradas prospectadas en Cantabria. Buena parte de ellas, en concreto 379 entradas, pertenecen al género Zea, es decir, el maíz, lo que nos da una idea de la implantación y diversidad del cultivo en la región en el pasado. Parte de estas entradas, en concreto 72, prospectadas en distintas localidades de Cantabria en las décadas de los sesenta, setenta y ochenta del siglo pasado, y cultivadas en el Centro de Investigación y Formación Agrarias (CIFA) de Muriedas en el año 2010, son las que se presentan en esta publicación, acompañadas de una descripción morfológica y fotografías actuales, como muestra del patrimonio genético agrícola de nuestra región, con el objetivo final de ampliar su conocimiento y puesta en valor.Este trabajo se ha realizado en el marco del proyecto regional del Gobierno de Cantabria “Caracterización de variedades locales de maiz de Cantabria” y del proyecto RF2010-00004-C04-01, financiado por el INIA, Programa Nacional de Recursos y Tecnología Agroalimentarias.Peer reviewe

Do case-only designs yield consistent results across design and different databases? A case study of hip fractures and benzodiazepines.

BACKGROUND: The case-crossover (CXO) and self-controlled case series (SCCS) designs are increasingly used in pharmacoepidemiology. In both, relative risk estimates are obtained within persons, implicitly controlling for time-fixed confounding variables. OBJECTIVES: To examine the consistency of relative risk estimates of hip/femur fractures (HFF) associated with the use of benzodiazepines (BZD) across case-only designs in two databases (DBs), when a common protocol was applied. METHODS: CXO and SCCS studies were conducted in BIFAP (Spain) and CPRD (UK). Exposure to BZD was divided into non-use, current, recent and past use. For CXO, odds ratios (OR; 95%CI) of current use versus non-use/past were estimated using conditional logistic regression adjusted for co-medications (AOR). For the SCCS, conditional Poisson regression was used to estimate incidence rate ratios (IRR; 95%CI) of current use versus non/past-use, adjusted for age. To investigate possible event-exposure dependence the relative risk in the 30 days prior to first BZD exposure was also evaluated. RESULTS: In the CXO current use of BZD was associated with an increased risk of HFF in both DBs, AORBIFAP = 1.47 (1.29-1.67) and AORCPRD = 1.55 (1.41-1.70). In the SCCS, IRRs for current exposure was 0.79 (0.72-0.86) in BIFAP and 1.21 (1.13-1.30) in CPRD. However, when we considered separately the 30-day pre-exposure period, the IRR for current period was 1.43 (1.31-1.57) in BIFAP and 1.37 (1.27-1.47) in CPRD. CONCLUSIONS: CXO designs yielded consistent results across DBs, while initial SCCS analyses did not. Accounting for event-exposure dependence, estimates derived from SCCS were more consistent across DBs and designs

Interconsulta y psiquiatría de enlace: estudio descriptivo de las interconsultas a psicología clínica

Introducción: Entre las especialidades médicas es cada vez más reconocida la valoración por el equipo de interconsulta y psiquiatría de enlace de las repercusiones psicosociales de la enfermedad en el paciente hospitalizado. El objetivo de este estudio es analizar descriptivamente la intervención del psicólogo clínico en las interconsultas de un hospital general. Material y métodos: Se analizan retrospectivamente a un año, con medidas de tendencia central, las interconsultas recibidas en la unidad de interconsulta y psiquiatría de enlace dirigidas a psicología clínica. Resultados: Se registran un total de 131 interconsultas hospitalarias a psicología clínica. La mayoría desde la propia unidad de psiquiatría de enlace, por el psiquiatra referente interconsultor del caso (35,9 %). Con altas prevalencias de pacientes sin trastorno psiquiátrico (28 %) o con trastornos adaptativos (43 %). En la mayoría de casos se realizan entre 2 (26 %) y 3 (19 %) visitas durante el ingreso hospitalario. Al cierre de la interconsulta por psicología clínica, son altables a domicilio sin necesidad de soporte por salud mental el 40 % de los casos. Conclusiones: La figura del psicólogo clínico, con pocas intervenciones, valida recursos personales que favorecen la salud mental del paciente hospitalizado. Se requiere más investigación que pueda ayudar a planificar recursos y concretar el ámbito de intervención del psicólogo clínico en la interconsulta hospitalari

Caracterización morfológica de poblaciones locales de maíz (Zea mays L.) de Cantabria

2 Pags., 1 Tabl. Trabajo en forma de póster presentado al VII Seminario de Mejora Genética Vegetal, incluido dentro del VI Congreso de Mejora Genética de Plantas (Gijón, 11-13 de septiembre de 2012)Una de las premisas fundamentales en la ejecución de un programa de mejora genética es la existencia de variabilidad. El uso de poblaciones locales puede ampliar la base genética del maíz (Zea mayz L.) para zonas de clima templado. Por ello se justifica la continua caracterización y evaluación de germoplasma conservado en Bancos de Germoplasma y prospecciones que aún se realizan en determinadas áreas. La Comunidad Autónoma de Cantabria es una región en la que aún existen variedades locales cultivadas, no sólo de maíz sino también de otras especies. Existen trabajos previos de evaluación de un número reducido de poblaciones maíz en esta región, detectando una importante variabilidad (Alvarez y Lasa, 1990). El objetivo de este trabajo ha sido la caracterización y agrupación de un conjunto representativo de poblaciones locales de maíz de Cantabria, así como la identificación de los genotipos adaptados para su inclusión en programas de mejora genética de este cultivo.Peer reviewe

Do case-only designs yield consistent results between them and across different databases (DB)? Hip fractures associated with Benzodiazepines (BZD) as a case study

Background: The case crossover (CXO) and selfcontrolled case series designs (SCCS) are increasingly used in pharmacoepidemiology. In both designs relative risk estimates are obtained within persons rather than between persons thus implicitly controlling for fixed confounding variables. Objectives: To examine the consistency of relative risk estimates of hip/femur fractures (HF) associated with the use of BZD across case-only designs and across two different DB, when same protocol and analytical methods are applied. Methods: CXO and SCCS studies were carried out in BIFAP (Spain) and CPRD (UK). For the CXO, exposure to BZD was divided into non-use, current (up to 30 days after the end of last supply), and recent (1-60 days after). A case moment with four control moments (each 90 days apart) were defined from index date (HF); odds ratios (OR; 95%CI) of current use vs. non-use were estimated using conditional logistic regression with adjustment for co-medications (AOR). For the SCCS, exposure to BZD was divided similarly, but current use was subdivided into:1-30; 31-60; 61-182; 183-365; and >365 days. A conditional Poisson regression was used to estimate incidence rate ratios (IRR; 95%CI) of current use as compared to non-use, adjusted for age. To investigate possible event-exposure dependence we also evaluated the relative risk excluding a pre-exposure time of 30 days. Results: In the CXO current use of BZD was associated with an increased risk of HF in both DB, BIFAP [crude OR= 1.70 (1.50-1.92); AOR= 1.47 (1.29-1.67)] and CPRD [crude OR= 1.75 (1.60-1.92); AOR= 1.55 (1.41-1.67)]. In the SCCS IRRs for the first current period was 0.79 (0.68-0.92) in BIFAP and 1.42 (1.27-1.59) in CPRD. However, when we removed the 30 day pre-exposure period from non-use, the IRR for first current period was 1.40 (1.21-1.62) in BIFAP and 1.59 (1.42-1.78) in CPRD. Conclusions: CXO designs yielded consistent results across DB, while SCCS did not. However, once we accounted for the event-exposure dependence, estimates derived from SCCS were more consistent across DBs and with CXO results

Risk of hip fractures associated with benzodiazepines: Applying common protocol to a multi-database nested case-control study. The protect project

Background: The association between benzodiazepines (BZD) and hip fractures has been estimated in several observational studies although diverse methodologies and definitions have hampered comparability. Objectives: To evaluate the discrepancies in the risk estimates of hip/femur fractures associated with BDZs across different databases and to assess the impact of different matching strategies. Methods: A case control study nested in a cohort of BZD users, examining their association with the risk of hip/ femur fracture between 2001 and 2009, was performed within 3 databases, the BIFAP (Spain), the CPRD (UK) and the Mondriaan (Netherlands) database. A risk set sampling matching was performed using two strategies: 1) controls matched by age (up to ± 2 years), sex and time in the cohort (up to ± 6 months) and 2) controls selected with the smallest Manhattan distance according same matching factors. Co-morbidity and co-medication adjusted OR and (95% confidence intervals) were estimated for current use (up to 30 days after last supply) vs. past (>60 days after current use) using conditional logistic regression models. Sensitivity analysis was performed in CPRD including matching by general practice (GP). Results: Adjusted ORs (matching 1) for current use were 1.14 (1.03-1.27) in BIFAP; 1.32 (1.22-1.42) in CPRD, and 1.34 (0.63-2.82) in Mondriaan. Matching 2 resulted in ORs of 1.09 (1.03-1.27), 1.29 (1.17-1.42) and 1.28 (0.60-2.71) in BIFAP, CPRD and Mondriaan respectively. In CPRD, adding GP-practice as a matching factor to matching strategy 1 increased the OR to 1.46 (1.35-1.59). Conclusions: By applying a common protocol, the estimated risk of hip/femur fractures associated to BZD was consistent between studies. The different matching strategies did not influence the risk estimates substantially, however the inclusion of GP-practice as matching factor should be carefully considered in further studies

Exposure to benzodiazepines (anxiolytics, hypnotics and related drugs) in seven European electronic healthcare databases : a cross-national descriptive study from the PROTECT-EU Project

PURPOSE: Studies on drug utilization usually do not allow direct cross-national comparisons because of differences in the respective applied methods. This study aimed to compare time trends in BZDs prescribing by applying a common protocol and analyses plan in seven European electronic healthcare databases. METHODS: Crude and standardized prevalence rates of drug prescribing from 2001-2009 were calculated in databases from Spain, United Kingdon (UK), The Netherlands, Germany and Denmark. Prevalence was stratified by age, sex, BZD type [(using ATC codes), i.e. BZD-anxiolytics BZD-hypnotics, BZD-related drugs and clomethiazole], indication and number of prescription. RESULTS: Crude prevalence rates of BZDs prescribing ranged from 570 to 1700 per 10 000 person-years over the study period. Standardization by age and sex did not substantially change the differences. Standardized prevalence rates increased in the Spanish (+13%) and UK databases (+2% and +8%) over the study period, while they decreased in the Dutch databases (-4% and -22%), the German (-12%) and Danish (-26%) database. Prevalence of anxiolytics outweighed that of hypnotics in the Spanish, Dutch and Bavarian databases, but the reverse was shown in the UK and Danish databases. Prevalence rates consistently increased with age and were two-fold higher in women than in men in all databases. A median of 18% of users received 10 or more prescriptions in 2008. CONCLUSION: Although similar methods were applied, the prevalence of BZD prescribing varied considerably across different populations. Clinical factors related to BZDs and characteristics of the databases may explain these differences. Copyright © 2015 John Wiley & Sons, Ltd

Subcutaneous anti-COVID-19 hyperimmune immunoglobulin for prevention of disease in asymptomatic individuals with SARS-CoV-2 infection: a double-blind, placebo-controlled, randomised clinical trialResearch in context

Summary: Background: Anti-COVID-19 hyperimmune immunoglobulin (hIG) can provide standardized and controlled antibody content. Data from controlled clinical trials using hIG for the prevention or treatment of COVID-19 outpatients have not been reported. We assessed the safety and efficacy of subcutaneous anti-COVID-19 hyperimmune immunoglobulin 20% (C19-IG20%) compared to placebo in preventing development of symptomatic COVID-19 in asymptomatic individuals with SARS-CoV-2 infection. Methods: We did a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, in asymptomatic unvaccinated adults (≥18 years of age) with confirmed SARS-CoV-2 infection within 5 days between April 28 and December 27, 2021. Participants were randomly assigned (1:1:1) to receive a blinded subcutaneous infusion of 10 mL with 1 g or 2 g of C19-IG20%, or an equivalent volume of saline as placebo. The primary endpoint was the proportion of participants who remained asymptomatic through day 14 after infusion. Secondary endpoints included the proportion of individuals who required oxygen supplementation, any medically attended visit, hospitalisation, or ICU, and viral load reduction and viral clearance in nasopharyngeal swabs. Safety was assessed as the proportion of patients with adverse events. The trial was terminated early due to a lack of potential benefit in the target population in a planned interim analysis conducted in December 2021. ClinicalTrials.gov registry: NCT04847141. Findings: 461 individuals (mean age 39.6 years [SD 12.8]) were randomized and received the intervention within a mean of 3.1 (SD 1.27) days from a positive SARS-CoV-2 test. In the prespecified modified intention-to-treat analysis that included only participants who received a subcutaneous infusion, the primary outcome occurred in 59.9% (91/152) of participants receiving 1 g C19-IG20%, 64.7% (99/153) receiving 2 g, and 63.5% (99/156) receiving placebo (difference in proportions 1 g C19-IG20% vs. placebo, −3.6%; 95% CI -14.6% to 7.3%, p = 0.53; 2 g C19-IG20% vs placebo, 1.1%; −9.6% to 11.9%, p = 0.85). None of the secondary clinical efficacy endpoints or virological endpoints were significantly different between study groups. Adverse event rate was similar between groups, and no severe or life-threatening adverse events related to investigational product infusion were reported. Interpretation: Our findings suggested that administration of subcutaneous human hyperimmune immunoglobulin C19-IG20% to asymptomatic individuals with SARS-CoV-2 infection was safe but did not prevent development of symptomatic COVID-19. Funding: Grifols