Treatment of invasive fungal infections in clinical practice: a multi-centre survey on customary dosing, treatment indications, efficacy and safety of voriconazole

Invasive fungal infections are frequent and often deadly complications in patients with malignant hematological diseases. Voriconazole is a third generation triazole antifungal with broad activity against most clinically relevant fungal pathogens. Clinical practice often deviates from insights gained from controlled randomized trials. We conducted a multi-centre survey to evaluate efficacy, safety, treatment indications and dosing of voriconazole outside clinical trials. Patients receiving voriconazole were documented via electronic data capturing. An analysis was conducted after submission of 100 episodes from September 2004 to November 2005. Voriconazole was administered for suspected or proven invasive fungal infection (IFI) (57%), as empirical treatment in patients with fever of unknown origin (21%) and secondary (19%) as well as primary (3%) prophylaxis of IFI. Investigators’ assessment of fungal infection often diverted from EORTC/MSG 2002 criteria. A favorable response was reported in 61.4% for suspected or proven IFI and 52.4% for empirical treatment. Mortality was 15%, 26.7% of which was attributable to IFI. Breakthrough fungal infections occurred in four (21.1%) patients with voriconazole as secondary prophylaxis. Toxicity and adverse events comprised elevated liver enzymes and visual disturbances. Although indications frequently deviated from clinical evidence and legal approval, voriconazole showed efficacy and safety, comparable to major controlled clinical trials. Data from this survey demonstrate the difficulty of putting drugs to their approved use in IFI

Zielgruppenspezifische Beratung für Gesundheitsberufe und Arbeitgebende von Gesundheitsbetrieben

Beratung im Kontext Lebenslangen Lernens gewinnt aufgrund individualisierter Berufs- und Bildungsbiografien an Bedeutung. Im Strategiepapier zur Gestaltung des Lernens im Lebenslauf wurde den deutschen Hochschulen u.a. die Weiterentwicklung der Bildungsberatungsangebote für kleineund mittlere Unternehmen empfohlen (BMBF, 2008). Den hohen Stellenwert begleitender Beratungsangebote bestätigten auch Ergebnisse der Projektfortschrittsanalyse 2018 der 2. Wettbewerbsrunde des Bund-Länder-Wettbewerbs „Aufstieg durch Bildung: offene Hochschulen“, dernicht-traditionell Studierende bzw. Berufstätige, Angehörige mit Familienpflichten und Berufsrückkehrende im Rahmen wissenschaftlicher Weiterbildung adressiert (Nickel, Schulz & Thiele, 2019). An dieser Stelle setzt das Teilvorhaben der Universität Osnabrück (Förderkennzeichen: 16OH21027) des vom BMBF geförderten Verbundprojekts „Kompetenzentwicklung von Gesundheitsfachpersonal im Kontext des Lebenslangen Lernens (KeGL)“ an. Die Ergebnisse derMulti-Methoden-Studie ermittelten einen geringen Bekanntheitsgrad von hochschulischen Zertifikatsangeboten, die auf die Gestaltung zielgruppenspezifischer Informations- undBeratungswege hinwiesen. Darüber hinaus wurden Beratungsangebote, z.B. zur Vereinbarkeit der Angebote mit Familie und Beruf, eingefordert. Die Mehrzahl der Arbeitgebenden betrachtete die Zertifikatsangebote ausschließlich als Angebote für akademische Gesundheitsberufe und ordnetedie bereits etablierten fachpraktischen Weiterbildungsangebote den beruflich qualifizierten Gesundheitsberufen zu. Aus den Ergebnissen wurden zielgruppenspezifische Assessmentinstrumenteund Beratungsangebote für Gesundheitsberufe sowie für Arbeitgebende von Gesundheitsbetrieben abgeleitet, mit dem Ziel, den Bekanntheitsgrad, die Akzeptanz und erfolgreiche Teilnahme zu fördern

Genetic screens identify a context-specific PI3K/p27Kip1 node driving extrahepatic biliary cancer

Biliary tract cancer ranks among the most lethal human malignancies, representing an unmet clinical need. Its abysmal prognosis is tied to an increasing incidence and a fundamental lack of mechanistic knowledge regarding the molecular basis of the disease. Here, we show that the Pdx1-positive extrahepatic biliary epithelium is highly susceptible toward transformation by activated PIK3CAH1047R but refractory to oncogenic KrasG12D. Using genome-wide transposon screens and genetic loss-of-function experiments, we discover context-dependent genetic interactions that drive extrahepatic cholangiocarcinoma (ECC) and show that PI3K signaling output strength and repression of the tumor suppressor p27Kip1 are critical context-specific determinants of tumor formation. This contrasts with the pancreas, where oncogenic Kras in concert with p53 loss is a key cancer driver. Notably, inactivation of p27Kip1 permits KrasG12D-driven ECC development. These studies provide a mechanistic link between PI3K signaling, tissue-specific tumor suppressor barriers, and ECC pathogenesis, and present a novel genetic model of autochthonous ECC and genes driving this highly lethal tumor subtype

Effect of aliskiren on post-discharge outcomes among diabetic and non-diabetic patients hospitalized for heart failure: insights from the ASTRONAUT trial

Aims The objective of the Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT) was to determine whether aliskiren, a direct renin inhibitor, would improve post-discharge outcomes in patients with hospitalization for heart failure (HHF) with reduced ejection fraction. Pre-specified subgroup analyses suggested potential heterogeneity in post-discharge outcomes with aliskiren in patients with and without baseline diabetes mellitus (DM). Methods and results ASTRONAUT included 953 patients without DM (aliskiren 489; placebo 464) and 662 patients with DM (aliskiren 319; placebo 343) (as reported by study investigators). Study endpoints included the first occurrence of cardiovascular death or HHF within 6 and 12 months, all-cause death within 6 and 12 months, and change from baseline in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) at 1, 6, and 12 months. Data regarding risk of hyperkalaemia, renal impairment, and hypotension, and changes in additional serum biomarkers were collected. The effect of aliskiren on cardiovascular death or HHF within 6 months (primary endpoint) did not significantly differ by baseline DM status (P = 0.08 for interaction), but reached statistical significance at 12 months (non-DM: HR: 0.80, 95% CI: 0.64-0.99; DM: HR: 1.16, 95% CI: 0.91-1.47; P = 0.03 for interaction). Risk of 12-month all-cause death with aliskiren significantly differed by the presence of baseline DM (non-DM: HR: 0.69, 95% CI: 0.50-0.94; DM: HR: 1.64, 95% CI: 1.15-2.33; P < 0.01 for interaction). Among non-diabetics, aliskiren significantly reduced NT-proBNP through 6 months and plasma troponin I and aldosterone through 12 months, as compared to placebo. Among diabetic patients, aliskiren reduced plasma troponin I and aldosterone relative to placebo through 1 month only. There was a trend towards differing risk of post-baseline potassium ≥6 mmol/L with aliskiren by underlying DM status (non-DM: HR: 1.17, 95% CI: 0.71-1.93; DM: HR: 2.39, 95% CI: 1.30-4.42; P = 0.07 for interaction). Conclusion This pre-specified subgroup analysis from the ASTRONAUT trial generates the hypothesis that the addition of aliskiren to standard HHF therapy in non-diabetic patients is generally well-tolerated and improves post-discharge outcomes and biomarker profiles. In contrast, diabetic patients receiving aliskiren appear to have worse post-discharge outcomes. Future prospective investigations are needed to confirm potential benefits of renin inhibition in a large cohort of HHF patients without D

HSI2/VAL1 PHD-like domain promotes H3K27 trimethylation to repress the expression of seed maturation genes and complex transgenes in Arabidopsis seedlings

This article studies the novel mutant allele hsi2-4, isolated in a genetic screen to identify Arabidopsis mutants with consitutively elevated expression of a glutathione S-transferase F8:luciferase reporter gene in Arabidopsis

Phenylalanine ammonia-lyase (PAL) from tobacco (Nicotiana tabacum): characterization of the four tobacco PAL genes and active heterotetrameric enzymes

Article on phenylalanine ammonia-lyase (PAL) from tobacco (Nicotiana tabacum) and characterization of the four tobacco PAL genes and active heterotetrameric enzymes

Zielgruppenspezifische Beratung für Gesundheitsberufe und Arbeitgebende von Gesundheitsbetrieben

Beratung im Kontext Lebenslangen Lernens gewinnt aufgrund individualisierter Berufs- und Bildungsbiografien an Bedeutung. Im Strategiepapier zur Gestaltung des Lernens im Lebenslauf wurde den deutschen Hochschulen u.a. die Weiterentwicklung der Bildungsberatungsangebote für kleine und mittlere Unternehmen empfohlen (BMBF, 2008). Den hohen Stellenwert begleitender Beratungsangebote bestätigten auch Ergebnisse der Projektfortschrittsanalyse 2018 der 2. Wettbewerbsrunde des Bund-Länder-Wettbewerbs „Aufstieg durch Bildung: offene Hochschulen“, der nicht-traditionell Studierende bzw. Berufstätige, Angehörige mit Familienpflichten und Berufsrückkehrende im Rahmen wissenschaftlicher Weiterbildung adressiert (Nickel, Schulz & Thiele, 2019). An dieser Stelle setzt das Teilvorhaben der Universität Osnabrück (Förderkennzeichen: 16OH21027) des vom BMBF geförderten Verbundprojekts „Kompetenzentwicklung von Gesundheitsfachpersonal im Kontext des Lebenslangen Lernens (KeGL)“ an. Die Ergebnisse der Multi-Methoden-Studie ermittelten einen geringen Bekanntheitsgrad von hochschulischen Zertifikatsangeboten, die auf die Gestaltung zielgruppenspezifischer Informations- und Beratungswege hinwiesen. Darüber hinaus wurden Beratungsangebote, z.B. zur Vereinbarkeit der Angebote mit Familie und Beruf, eingefordert. Die Mehrzahl der Arbeitgebenden betrachtete die Zertifikatsangebote ausschließlich als Angebote für akademische Gesundheitsberufe und ordnete die bereits etablierten fachpraktischen Weiterbildungsangebote den beruflich qualifizierten Gesundheitsberufen zu. Aus den Ergebnissen wurden zielgruppenspezifische Assessmentinstrumente und Beratungsangebote für Gesundheitsberufe sowie für Arbeitgebende von Gesundheitsbetrieben abgeleitet, mit dem Ziel, den Bekanntheitsgrad, die Akzeptanz und erfolgreiche Teilnahme zu fördern. (DIPF/Orig.