Molecular mechanisms of TBX5-related conduction disorders

Hintergrund Herz-Kreislauferkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen. Mehr als 60% dieser Todesfälle sind auf den durch Arrhythmien ausgelösten plötzlichen Herztod zurückzuführen. Arrhythmien können sowohl durch chronische Herzerkrankungen als auch durch genetische Faktoren - besonders bei jüngeren Patienten - hervorgerufen werden. Einer dieser Faktoren ist der Transkriptionsfaktor T-box 5 (TBX5), der mit Arrhythmien assoziiert ist. Bisher hat sich die Forschung hauptsächlich auf die Rolle von TBX5 in der Entwicklungsbiologie und Erregungsleitung im Herzen konzentriert. Jedoch ist die Expression von TBX5 nicht nur im Kontext von genetischen Veränderungen, sondern auch in den kardialen Ventrikeln von Patienten oder Tiermodellen mit Herzinsuffizienz reduziert. Wegen dieser verminderten Expression im Arbeitsmyokard, stellten wir die Hypothese auf, dass TBX5 ebenfalls eine wichtige Rolle für die Homöostase des ventrikulären Arbeitsmyokards spielt. Methoden & Ergebnisse Um die Folgen des TBX5-Verlusts im Arbeitsmyokard zu untersuchen, generierten wir ein induzierbares TBX5-KO-Modell mit prädominanter ventrikulärer Spezifität (vTbx5KO). Dies hatte ein reduziertes Herzwachstum und eine diastolische Dysfunktion für die vTbx5KO zur Folge. Zudem zeigten die Mäuse eine verlangsamte Erregungsleistung, Arrhythmien wie atrioventrikulären Block und Kammertachykardien, die die Überlebenswahrscheinlichkeit der Mäuse auf 40% reduzierten, vermutlich durch das erhöhte Risiko eines plötzlichen Herztodes. Um den zugrundeliegenden molekularen Mechanismus zu untersuchen, führten wir eine integrierte Analyse der Chromatinbindung von TBX5 zusammen mit einer Transkriptomanalyse der fehlregulierten Transkripte durch. Diese Analyse zeigte 47 neue Zielgene von TBX5 in den adulten Ventrikeln. Die validierten Zielgene lassen sich drei Gruppen zuordnen: Gene, mit einer Funktion in der kardialen Elektrophysiologie (Gja1, Kcnj5, Kcng2, Cacna1g, Chrm2), Kardioprotektion (Fhl2, Gpr22, Fgf16) und Kontraktion (Fstl4, Cmya5, Emilin2, Pdlim4). Zur Evaluierung des therapeutischen Potentials einer Wiederherstellung der TBX5 Expression im Hinblick auf Arrhythmiereduzierung und Herztodprävention injizierten wir arrhythmische vTbx5KO-Mäuse mit TBX5-codierenden adeno-assozierten Viren. Tatsächlich konnte diese Transduktion die Expression von TBX5 und seiner Zielgene wiederherstellen und - noch wichtiger - die Erregungsweiterleitung normalisieren und das Arrhythmierisiko reduzieren. Schlussfolgerungen Diese Studie zeigt, dass TBX5 nicht nur in der Entwicklung und der Erregungsleitung eine essentielle Rolle spielt, sondern auch für die Homöostase des Arbeitsmyokards essentiell ist. Die Wiederherstellung der TBX5 Expression kann die Zielgenexpression und kardiale Elektrophysiologie normalisieren.Background Cardiovascular disease is a common cause of death. About 60 % of cardiovascular mortality is attributable to sudden cardiac death, mostly caused by arrhythmia. The origin of arrhythmia can be an underlying chronic cardiac disease, but genetic factors are involved as well, especially in younger patients. A genetic factor associated with arrhythmia is the transcription factor T-box 5 (TBX5). Most studies investigated TBX5 in the context of developmental processes or with respect to conduction properties of the heart. Interestingly, TBX5 expression is dysregulated not only due to genetic factors: Ventricular samples from patients or animal models with cardiomyopathy show lower TBX5 expression than controls. Because of this aberrant expression pattern in the working myocardium, we hypothesized, that TBX5 plays an important role for tissue homoeostasis of the ventricular working myocardium. Methods & Results To investigate the consequences of TBX5 loss in the working myocardium, we generated an inducible primarily ventricular TBX5 KO model (vTbx5KO). This led to reduced heart growth and diastolic dysfunction in the vTbx5KO. Moreover, the mice presented with impeded conduction marked by PR- and QRS-prolongation and arrhythmias characterized by atrioventricular block and ventricular tachycardia. The survival of the vTbx5KO mice was reduced to 40%, probably attributable to sudden cardiac death. For the determination of the underlying molecular mechanism, we performed integrative chromatin occupancy and transcriptome analysis. This analysis revealed 47 targets of TBX5 in the adult ventricle. More profound analysis on a subset of genes identified three clusters of novel targets implicated in cardiac electrophysiology (Gja1, Kcnj5, Kcng2, Cacna1g, Chrm2), cardioprotection (Fhl2, Gpr22, Fgf16) and contraction (Fstl4, Cmya5, Emilin2, Pdlim4). Furthermore, we aimed to evaluate the therapeutic potential of restoration of TBX5 expression to revert arrhythmia and prevent sudden cardiac death. For this purpose, adeno-associated virus (AAV) encoding TBX5 were injected in vTbx5KO mice, that already suffered from arrhythmia. Indeed, the AAV led to a restoration of TBX5 and its target genes and more importantly to a normalisation of conduction and reduced arrhythmic propensity. Conclusions This study showed that beyond its role in the developing and adult conduction system, TBX5 is required for tissue homoeostasis and electrical signal propagation of the working myocardium. Its restoration after TBX5 loss can normalise target gene expression and cardiac electrophysiology.2021-08-3

Synthesis of Heat Exchanger Networks Taking into Account Cost and Dynamic Considerations

AbstractIn this work an approach is presented for the synthesis of near cost optimal heat exchanger networks with a high controllability. The presented methodology is based on a sequential approach utilizing different algorithms and mathematical models. The procedure is carried out in three steps. A genetic algorithm is used to produce a high diversity of promising structures that suffice the needs for cost reduction and controllability characteristics. For selected structures controllability evaluations are carried out, which are mainly based on relative gain array and condition number assessments. Therefore, a linear model is utilized which was further used to calculate the area adjustments and nominal bypasses for complete disturbance rejection for perfect control. As a last step simplified mathematical solution models are used to further extend insight gained for decision-making. These models are used to carry out dynamic simulations for testing the impact of different possible decentralized feedback control structure designs developed by previous methods. The application of the developed approach will be shown using an example from literature

RobPer: An R Package to Calculate Periodograms for Light Curves Based on Robust Regression

An important task in astroparticle physics is the detection of periodicities in irregularly sampled time series, called light curves. The classic Fourier periodogram cannot deal with irregular sampling and with the measurement accuracies that are typically given for each observation of a light curve. Hence, methods to fit periodic functions using weighted regression were developed in the past to calculate periodograms. We present the R package RobPer which allows to combine different periodic functions and regression techniques to calculate periodograms. Possible regression techniques are least squares, least absolute deviations, least trimmed squares, M-, S- and τ -regression. Measurement accuracies can be taken into account including weights. Our periodogram function covers most of the approaches that have been tried earlier and provides new model-regression-combinations that have not been used before. To detect valid periods, RobPer applies an outlier search on the periodogram instead of using fixed critical values that are theoretically only justified in case of least squares regression, independent periodogram bars and a null hypothesis allowing only normal white noise. Finally, the package also includes a generator to generate artificial light curves

Effect of stratification on relative permeability

CER56ATC25.December, 1956.Technical note 393.Journal of petroleum technology, 1956

Jet SIFT-ing: a new scale-invariant jet clustering algorithm for the substructure era

We introduce a new jet clustering algorithm named SIFT (Scale-Invariant Filtered Tree) that maintains the resolution of substructure for collimated decay products at large boosts. The scale-invariant measure combines properties of kT and anti-kT by preferring early association of soft radiation with a resilient hard axis, while avoiding the specification of a fixed cone size. Integrated filtering and variable-radius isolation criteria block assimilation of soft wide-angle radiation and provide a halting condition. Mutually hard structures are preserved to the end of clustering, automatically generating a tree of subjet axis candidates. Excellent object identification and kinematic reconstruction for multi-pronged resonances are realized across more than an order of magnitude in transverse energy. The clustering measure history facilitates high-performance substructure tagging, which we quantify with the aid of supervised machine learning. These properties suggest that SIFT may prove to be a useful tool for the continuing study of jet substructure.Comment: 29 pages, 23 figures, 5 tables, and 5 films (ancillary files

Verbesserung der räumlichen Abbildung von hydrologischen Prozessen im Modell SWAT

This dissertation aims at improving the spatial representation of basin hydrology and flow processes in the SWAT model.Die vorliegende Dissertation stellt die methodischen Grundlage zur räumlich differenzierten Modellierung mit dem Modell SWAT dar

Three-phase relative permeability

CER56ATC24.November, 1956.Technical note 375.Journal of petroleum technology, 1956.The results of three-phase relative permeability tests on nine water-wet consolidated Berea sandstone samples are presented as composite ternary diagrams showing iso-perms of oil, water and gas. Capillary pressure control was exercised over flow of gas and oil in the presence of water. The water saturations ranged from 17 to 71 percent pore volume. A method of calculating both the oil and water permeability's of a three-phase system from the easily measured gas relative permeability is presented

Das Schlernstadium und der Klimaablauf der Späteiszeit im nördlichen Alpenraum

Auf Grund zahlreicher eigener Beobachtungen und der wichtigsten Literatur wird versucht, ein Bild vom Klimaablauf der Späteiszeit im nördlichen Alpenraum an Hand der geomorphologischen Erscheinungen zu entwerfen. Danach wird der kräftige Kälterückfall der Jüngeren Tundrenzeit in Mitteleuropa durch die Schlernmoränen der Alpen dargestellt, denen im Gegensatz zu den verschiedenen Bühlphasen die Bedeutung eines echten Stadiums mit Vorstoßcharakter zuerkannt werden muß. Mit dem Rückzug der Gletscher nach dem Schlernstadium beginnt in den Alpen die Postglazialzeit. Es ist daher nicht richtig, das Schlernstadium mit den folgenden Rückzugslagen zu einer Schluß Vereisung im Sinne Ampferers zusammenzufassen. Dem Schlernstadium entspricht eine Reihe von morphologischen Erscheinungen innerhalb der Endmoränen und unterhalb der Niederterrassenniveaus der letzten Würmvereisung, die aus den kaltklimatischen Bedingungen des spätglazialen Kälterückfalls erklärt werden müssen. Offenbar ist die Jüngere Tundrenzeit nicht nur durch die Pollenanalyse, sondern unter bestimmten Voraussetzungen auch geomorphologisch nachweisbar. Diesen Erscheinungen sollte daher bei künftigen Untersuchungen ein besonderes Augenmerk zugewandt werden.researc