Search for bioactive compounds from medicinal plants used as antimalarials : the study of Momordica balsamina L.

Tese de doutoramento, Farmácia (Química Farmacêutica e Terapêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2010The main goal of this dissertation was to search for new antimalarial compounds from plants used in traditional medicine. For the purpose, the claimed antimalarial properties of fifty eight extracts from fifteen plants, used in traditional medicine against malaria and/or fever, mainly in Mozambique, were evaluated against the 3D7 Plasmodium falciparum strain. The highest activity was shown by Momordica balsamina L. (Cucurbitaceae), which was selected for further studies. Bioassay-guided fractionation of the methanol extract of M. balsamina led to the isolation of fourteen new cucurbitane-type triterpenoids, along with five known cucurbitacins and one megastigmane-type nor-isoprenoid. In order to obtain a higher homologous series of compounds required for structure-activity relationships, karavilagenin C and balsaminol F were esterified using several acylating agents, yielding twenty new derivatives, named karavoates A - R, triacetylbalsaminol F and tribenzoylbalsaminol F, respectively. The chemical structures of compounds were deduced from their physical and spectroscopic data (IR, UV, MS, HRMS, 1H and 13C NMR and 2D NMR experiments - COSY, HMQC, HMBC and NOESY experiments). Some of the new compounds feature unusual oxidation patterns, reported for the first time in cucurbitane triterpenoids from plant sources, such as at C-29 (balsaminagenins A, B, balsaminols A - D, and balsaminapentaol) and C-12 (cucurbalsaminols A, B, and C). Moreover, balsaminapentaol has a 23,24-diol system coupled with an exocyclic double bond in the side chain, never found before in cucurbitane-type triterpenoids. Compounds were evaluated for their antimalarial activity against the chloroquine-sensitive (3D7) and chloroquine-resistant (Dd2) P. falciparum strains. Most of them displayed antimalarial activity. Among the natural compounds, the glycoside derivatives and karavilagenin E revealed the highest activity against both strains of P. falciparum tested, displaying IC50 < 9 μM. A strong increase in the activity was found for the majority of alkanoyl ester derivatives of karavilagenin C and balsaminol F. Triacetylbalsaminol F, and karavoates B, D, and E displayed IC50 values similar to those obtained with chloroquine, particularly against the resistant strain (IC50 ≤ 0.6 μM). However, a significant decrease of activity was observed when both positions, C-3 and C-23 of the parent compounds, were esterified with aroyl or cinnamoyl chlorides, highlighting the influence of molecular esteric effects on the antimalarial activity. Moreover, the substitution pattern of ring B seems also to play an important role in the antiplasmodial activity of compounds. The preliminary toxicity toward human cells of compounds was also investigated on breast cancer cell line, and the selectivity index was calculated. Compounds were also evaluated for their ability as MDR reversers in both cancer cells and resistant bacteria strains. In cancer cells, the anti-MDR activity was carried out in human MDR1 gene-transfected mouse lymphoma cells, by flow cytometry. Most of the compounds exhibited a strong activity when compared with the one of the positive control, verapamil, in a non-toxic concentration. Karavilagenin C showed the strongest activity, at a low concentration. Structureactivity relationships will be discussed. The presence of free hydroxyl groups at C-3 and C-23 seems to be crucial for the reversing activity. Moreover, in the checkerboard model of combination chemotherapy, the interaction between doxorubicin and most of the compounds synergistically enhanced the effect of the anticancer drug. Some of the results obtained by flow cytometry were corroborated by using a real-time fluorometric method that employs ethidium bromide. Some of the compounds were also able to inhibit, significantly, the efflux of ethidium bromide by methicillinresistant Staphylococcus aureus highly resistant to oxacillin (MRSA COLoxa), and Enterococcus faecalis ATCC29212 strains. A good correlation between MRSA COLoxa reversal activity and the topological polar surface area of compounds was found. Momordica balsamina; Cucurbitane-type triterpenoids; Antimalarial activity; Plasmodium falciparum; Multidrug resistance; P-glycoprotein; MDR modulators.Esta dissertação teve como principal objectivo o isolamento de compostos com actividade antimalárica a partir de plantas usadas na medicina tradicional. Nesse sentido, foram avaliadas as propriedades antimaláricas de cinquenta e oito extractos provenientes de quinze plantas, usadas na sua maioria em Moçambique para o tratamento da malaria e/ou febres associadas, usando a estirpe sensível 3D7 de Plasmodium falciparum. A espécie Africana Momordica balsamina L. (Cucurbitaceae) demonstrou a melhor actividade, sendo escolhida para estudos posteriores. Do fraccionamento bio-guiado do extracto metanólico da espécie M. balsamina resultaram catorze novos compostos com o esqueleto do cucurbitano, juntamente com cinco compostos conhecidos com o mesmo esqueleto e um nor-isoprenóide com o esqueleto do megastigmano. De modo a obter um número de compostos que possibilitasse a realização de estudos de relação estrutura-actividade, os compostos karavilagenina C e balsaminol F, isolados em maiores quantidades da planta, foram esterificados. Do balsaminol F, por acilação em C-3/C-7/C-23 com anidrido acético ou cloreto de benzoílo, obtiveram-se os derivados triacilados, designados por triacetilbalsaminol F e tribenzoilbalsaminol F, respectivamente. Do mesmo modo, a karavilagenina C foi esterificada com vários anidridos/cloretos de ácido, originando dezoito novos compostos (monoésteres em C-23 e diésteres em C-3/C-23) designados de karavoatos A - R. Os compostos foram isolados utilizando técnicas cromatográficas (cromatografia em coluna, cromatografia preparativa em camada fina e cromatografia líquida de alta resolução). A caracterização estrutural foi estabelecida com base nas suas características físicas e dados espectroscópicos (IV, UV, MS, HRMS e RMN unidimensional- 1H, 13C, DEPT e bidimensional- COSY, HMQC, HMBC e NOESY). Alguns dos compostos apresentaram particularidades estruturais identificadas pela primeira vez em compostos com o esqueleto do cucurbitano, isolados a partir de plantas, nomeadamente no padrão de oxidação em C-29 (balsaminageninas A, B; balsaminois A - D e balsaminapentaol) e em C-12 (cucurbalsaminois A - C). O composto balsaminapentaol apresentou igualmente, na cadeia lateral, um sistema 23,24-diol vicinal a uma dupla ligação exocíclica, identificado pela primeira vez em compostos com o esqueleto do cucurbitano. A actividade antimalárica dos compostos obtidos foi avaliada, in vitro, em dois clones de P. falciparum, um sensível 3D7 e um resistente Dd2. A maioria dos compostos demonstrou actividade antimalárica. Dos compostos isolados, as melhores actividades foram observadas para os derivados glicosilados e karavilagenina E (IC50 < 9 μM). No que diz respeito aos ésteres, verificou-se um aumento pronunciado da actividade antimalárica para a maioria dos ésteres alifáticos da karavilagenina C e triacetilbalsaminol F. Com efeito, os derivados triacetilbalsaminol F e karavoatos B, D e E demonstraram uma actividade antimalárica (IC50 ≤ 0.6 μM) comparável à obtida com a cloroquina, principalmente na estirpe resistente de P. falciparum. Contudo, verificou-se que, quando ambas as posições C-3 e C-23 da karavilagenina C são substituídas por grupos aroílo ou cinamoílo, é observada uma diminuição significativa da actividade antimalárica. O mesmo sucedeu no caso do derivado tribenzoílado do balsaminol F. Estes resultados evidenciam a importância de efeitos estéreos na actividade antimalárica deste grupo de compostos. É também de salientar que o padrão de substituição no anel B parece influenciar a actividade. Foi realizado um ensaio preliminar de citotoxicidade em células humanas tumorais de mama (MCF-7). Os valores de IC50 obtidos neste ensaio permitiram o cálculo do índice de selectividade (razão entre a citotoxicidade e a actividade antimalárica) para todos os compostos. Os compostos foram também avaliados no que diz respeito à sua capacidade como reversores de multirresistência em células cancerígenas. Alguns compostos foram também testados em estirpes bacterianas resistentes. Deste modo, estudou-se a actividade anti-MDR em células de linfoma de rato transfectadas com o gene humano MDR1. Neste ensaio avaliou-se, por citometria de fluxo, a acumulação intracelular de rodamina-123, um substrato fluorescente análogo da doxorrubicina. A maioria dos compostos, numa concentração não citotóxica, demonstrou uma potente capacidade inibitória da actividade da glicoproteína-P quando comparada com a do verapamil, usado como controlo positivo. Dos compostos avaliados, a karavilagenina C demonstrou ser o mais activo, quando testado em concentrações baixas. O estudo realizado permitiu retirar algumas conclusões sobre a relação estrutura-actividade dos compostos. É de salientar a importância da presença de grupos hidroxilo livres nas posições C-3 e C-23 para a actividade. A lipofilia e a presença de grupos funcionais com capacidade para estabelecer ligações de hidrogénio foram também evidenciadas como características fundamentais para a actividade reversora da glicoproteína-P. Foram também avaliados os efeitos antiproliferativos in vitro de alguns destes triterpenos em combinação com a doxorrubicina. Todos os compostos, à excepção da balsaminagenina C que mostrou um efeito aditivo, demonstraram um efeito sinérgico sobre a actividade da doxorrubicina. Alguns dos resultados de actividade anti-MDR obtidos no ensaio com a rodamina-123 foram confirmados, utilizando um método fluorimétrico em tempo real que analisa a acumulação de brometo de etídio, um substrato fluorescente. A avaliação de alguns compostos como modeladores de resistência de estirpes bacterianas Gram-positivas e Gram-negativas foi igualmente realizada. Dos compostos testados, o balsaminol E, o balsaminosido A e a karavilagenina C inibiram significativamente o efluxo de brometo de etídio na estirpe de Staphylococcus aureus resistente à meticilina e adaptada à oxaciclina (MRSA COLoxa) e na de Enterococcus faecalis ATCC29212. É de salientar a correlação obtida entre a actividade reversora da estirpe MRSA COLoxa e a área de superfície polar dos compostos testados. Momordica balsamina; Triterpenos; Cucurbitano; Actividade antimalárica; Plasmodium falciparum, Multirresistência, Glicoproteína-P; Modeladores de multirresistência.This thesis was conducted at the Medicinal Chemistry Group of the Research Institute for Medicines and Pharmaceutical Sciences (iMed.UL), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa. The financial support was provided by Fundação para a Ciência e a Tecnologia (SFH/BD/22321/2005)

Imagem do corpo e problemas comportamentais em adolescentes vítimas de abuso sexual

O estudo tem como objectivo avaliar a percepção da imagem do corpo e os problemas comportamentais em adolescentes vítimas de abuso sexual infantil (VASI), Negligência (VN) e não vítimas de violência (NVV). Participaram no estudo 33 adolescentes do sexo feminino, entre os 11- 18 anos (M=15,21, SD=2,325). Destas, 22 estão institucionalizadas, onde 11 sofreram abusos sexuais e 11 negligência. As restantes residem com a família. Na recolha de dados utilizou-se o Questionário sobre Imagem do Corpo, de Bruchon-Schweitzer, o YSR, de Achenbach, e uma Ficha de caracterização elaborada para o estudo. Na análise dos dados utilizou-se estatística não paramétrica. Os resultados sugerem que a violência tem efeitos negativos na percepção da imagem do corpo e nos problemas comportamentais, onde as vítimas de violência têm uma visão mais negativa do seu corpo comparativamente com as NVV, expressando sentimentos de repugnância em relação ao mesmo. Entre as vítimas não se verificaram diferenças estatisticamente significativas nos resultados, talvez devido à multiplicidade e complexidade do fenómeno e/ou a amostra ser proveniente de contextos de risco. Contudo, os resultados sugerem que as VASI são mais agitadas, irritadas e frustradas que as VN. Enquanto estas apresentam níveis mais elevados de ansiedade e depressão

Sleep patterns, eating behavior and the risk of noncommunicable diseases

© 2023 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Sleep is extremely important for the homeostasis of the organism. In recent years, various studies have been carried out to address factors related to sleep patterns and their influence on food choices, as well as on the onset of chronic noncommunicable diseases. The aim of this article is to provide a scientific literature review on the possible role of sleep patterns on eating behavior and the risk of noncommunicable diseases. A search was performed on Medline (PubMed interface) using several keywords (e.g., "Factors Influencing Sleep" OR "Sleep and Chronic Diseases"). Articles published between 2000 and the present date that relate sleep to cyclic metabolic processes and changes in eating behavior were selected. Changes in sleep patterns are increasingly detected today, and these modifications are mainly caused by work and lifestyle conditions as well as a growing dependence on electronic devices. Sleep deprivation and the resultant short sleep duration lead to an increased appetite via an increase in the hunger hormone (ghrelin) and a decrease in the satiety hormone (leptin). Nowadays, sleep is undervalued, and thus often impaired, with consequences for the performance of various body systems. Sleep deprivation alters physiological homeostasis and influences eating behavior as well as the onset of chronic diseases.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Dual-stage triterpenoids from an African medicinal plant targeting the malaria parasite

Sixteen triterpenoids (1–16), previously isolated from the aerial parts of the African medicinal plant Momordica balsamina or obtained by derivatization, were evaluated for their activity against liver stages of Plasmodium berghei, measuring the luminescence intensity in Huh-7 cells infected with a firefly lucif erase-expressing P. berghei line, PbGFP-Luccon. Toxicity of compounds (1–16) was assessed on the same cell line through the fluorescence measurement of cell confluency. The highest activity was displayed by a derivative bearing two acetyl residues, karavoate B (7), which led to a dose-dependent decrease in the P. berghei infection rate, exhibiting a very significant activity at the lowest concentration employed (1 lM) and no toxicity towards the Huh-7 cells. It is noteworthy that, in previous studies, this compound was found to be a strong inhibitor of blood-stages of Plasmodium falciparum, thus displaying a dual-stage antimalarial activity.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

In vivo evaluation of isolated triterpenes and semi-synthetic derivatives as antimalarial agents

The triterpenes balsaminoside B (1) and karavilagenin C (2) were isolated from the African medicinal plant Momordica balsamina L. Karavoates B (3) and D (4) were synthesized by diacylation of 2 with acetic and propionic anhydrides, respectively. In previous work, derivatives 3 and 4 exhibited submicromolar median inhibitory concentrations (IC50) in vitro against Plasmodium falciparum Welch (human malaria parasite) strains 20 to 25 times lower than those of natural product 2. The main objective of the present study was to explore structure-in vivo antimalarial activity relationships (SAR) for compounds 1-4 in Plasmodium berghei Vincke and Lips NK65-infected mice in the 4 day suppressive test. Semi-synthetic derivatives 3 and 4 exhibited greater in vivo antimalarial activity than isolates 1 and 2. Orally and subcutaneously administered karavoate B exhibited the greatest in vivo antimalarial activity (55.2-58.1% maximal suppression of parasitemia at doses of 50 mg kg-1 day-1). Diacylation of natural isolate 2 with short chain carboxylic acid moieties yielded derivatives with enhanced maximal in vivo parasitemia suppression for both routes of administration. Maximal in vivo parasite suppression by diacetyl derivative 3 was roughly double that of natural precursor 2. © 2015 Published by Elsevier Masson SAS

Imagem do corpo e problemas comportamentais em adolescentes vítimas de abusos sexuais

O estudo tem como objectivo avaliar a percepção da imagem do corpo e os problemas comportamentais em adolescentes vítimas de abuso sexual infantil, de Negligência e não vítimas de violência (NW). A amostra englobou 33 adolescentes do sexo feminino, entre os 11- 18 anos (M=15,21, SD=2,325). Destas, 22 estão institucionalizadas, onde 11 sofreram abusos sexuais e 11 negligência. As restantes residem com a família. Na recolha de dados utilizou-se o Questionário sobre Imagem do Corpo, de Bruchon-Schweitzer, o YSR, de Achenbach, e uma Ficha de caracterização, criada para o estudo, sobre os abusos. Na análise dos dados utilizou-se estatística não paramétrica. Os resultados sugerem que as adolescentes vítimas de violência avaliam e percepcionam o corpo mais negativamente que as adolescentes NW. Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas na percepção da imagem do corpo e problemas comportamentais entre vítimas de violência. Esta parece influenciar a imagem corporal e os problemas comportamentais. Contudo, os resultados não são representativos. /ABSTRACT: The study aims to assess the perception of body image and behavior problems in adolescent victims of child sexual abuse, neglect and not victims of violence (NW). The sample comprised 33 adolescent females between 11-18 years (M= 15.21, SD = 2.325). Of these, 22 are institutionalized, where 11 had suffered sexual abuse and 11 neglect. The remaining living with the family. ln data collection we used the Questionnaire on Body lmage in Bruchon¬ Schweitzer, the YSR, Achenbach, and characterization of a sheet, created for the study, about the abuse. ln analyzing the data we used nonparametric statistical. The results suggest that adolescents who are victims of violence and assess the body more negatively perceived that adolescents NW. There were no statistically significant differences in perception of body image and behavior problems among victims of violence. This appears to influence body image and behavior problems. However, the results are not representative

Imagem do corpo e problemas comportamentais em adolescentes vítimas de abuso sexual infantil

The study aims to assess the perception of body image and behavior problems in adolescent victims of child sexual abuse (VCSA), neglect (VN) and not victims of violence (NVV). The study involved 33 female adolescents, between 11 to 18 years (M = 15.21, SD = 2.325). Of these, 22 are institutionalized, where 11 had suffered sexual abuse and neglect 11. The rest live with their family. In data collection we used the Questionnaire on Body Image in Bruchon-Schweitzer, the YSR, Achenbach of, and characterize a sheet created for the study. In analyzing the data we used non- parametric statistics. The results suggest that violence has negative effects on the perception of body image and behavioral problems, where victims of violence have a more negative view of his body, compared with the NVV, expressing feelings of disgust over themselves. There were no statistically significant differences in the results among the victims of violence, perhaps due to the multiplicity and complexity of the phenomenon and the sample come from risk contexts. However, the results suggest that the VCSA are more agitated, angry and frustrated that the VN. While these higher levels of anxiety and depressionO estudo tem como objectivo avaliar a percepção da imagem do corpo e os problemas com- portamentais em adolescentes vítimas de abuso sexual infantil (VASI), Negligência (VN) e não víti- mas de violência (NVV). Participaram no estudo 33 adolescentes do sexo feminino, entre os 11- 18 anos (M=15,21, SD=2,325). Destas, 22 estão institucionalizadas, onde 11 sofreram abusos sexuais e 11 negligên- cia. As restantes residem com a família. Na recolha de dados utilizou-se o Questionário sobre Imagem do Corpo, de Bruchon-Schweitzer, o YSR, de Achenbach, e uma Ficha de caracterização elaborada para o estudo. Na análise dos dados utilizou-se estatística não paramétrica. Os resultados sugerem que a violência tem efeitos negativos na percepção da imagem do corpo e nos problemas comportamentais, onde as vítimas de violência têm uma visão mais negativa do seu corpo comparativamente com as NVV, expressando sentimentos de repugnância em relação ao mesmo. Entre as vítimas não se verificaram diferenças estatisticamente significativas nos resulta- dos, talvez devido à multiplicidade e complexidade do fenómeno e/ou a amostra ser proveniente de contextos de risco. Contudo, os resultados sugerem que as VASI são mais agitadas, irritadas e frus- tradas que as VN. Enquanto estas apresentam níveis mais elevados de ansiedade e depressão