Синтез і дослідження антимікробних властивостей 5-R,R’-амінометиленпохідних тіазолідин- 2,4-діону та 4-тіоксотіазолідин-2-ону

The study is devoted to the rational search of modern potential antimicrobial agents among of 4-thiazolidine(thi)ones. 5-R,R’-Enamin(thi)ones of thiazolidinone series have been tested for design and the initial screening of the antibacterial properties. The use of 5-ethoxymetylene derivatives of thiazolidine-2,4-dione and 4-thioxothiazolidin-2-one as effective “building blocks” for the synthesis of small libraries of bioactive compounds has been proposed. Nucleophilic substitution reactions between 5-ethoxymetylene derivatives and amino alcohols, the primary and secondary functionalized aromatic and heteroaromatic amines, heterocyclic amines (piperidine and substituted pyrazolines) have been studied. The pharmacological screening of the antimicrobial activity for the enamin(thi)ones synthesized on clinical isolates of staphylococci with different resistance mechanisms to protected β-lactams and multiresistance strains of E. coli and Ps. Aeruginosa has been performed. Compounds with a distinct antimicrobial effect have been identified. They can also increase the sensitivity of S. aureus and S. haemolyticus clinical strains to oxacillin, and can be used to create new combined antimicrobial chemotherapeutic agents. The “structure – antimicrobial activity” relationships for design and search for new antimicrobial agents have been analysed.Исследование посвящено рациональному поиску современных потенциальных противомикробных агентов среди производных 4-тиазолидин(ти)онов. Для дизайна и первичного скрининга антибактериальных свойств апробированы 5-R,R’-енамин(ти)оны тиазолидинового ряда. Предложено использование 5-этоксиметилентиазолидин-2,4-диона и 4-тиоксотиазолидин-2-она как эффективных «структурных блоков» для синтеза малых библиотек биологически активных соединений. Изучены реакции нуклеофильного замещения 5-этоксиметилентиазолидинов с аминоспиртами, функционализированными первичными и вторичными ароматическими и гетероароматическими аминами, гетероциклическими аминами (пиперидин и замещенные пиразолины). Проведен фармакологический скрининг противомикробной активности синтезированных енаминов на клинических изолятах стафилококков с различными механизмами резистентности к защищенным β-лактамам и полиантибиотикорезистентных штаммах E. coli и Ps. Aeruginosa. Идентифицированы соединения с выразительным противомикробным эффектом, способные повышать чувствительность клинических штаммов S. Aureus и S. haemolyticus к оксациллину, что может быть использовано при создании новых комбинированных противомикробных химиотерапевтических средств. Проанализирована зависимость связей «структура – противомикробное действие» для направленного дизайна и поиска новых противомикробных агентов.Дослідження присвячене раціональному пошуку сучасних потенційних антимікробних агентів серед похідних 4-тіазолідин(ті)онів. Здійснено спробу дизайну та первинного скринінгу антибактеріальних препаратів на основі 5-R,R’-єнамін(ті)онів тіазолідинового ряду. Запропоновано використання 5-етоксиметилентіазолідин-2,4-діону та 4-тіоксотіазолідин-2-ону як ефективних «структурних блоків» для синтезу малих бібліотек біологічно активних сполук. Вивчені реакції нуклеофільного заміщення 5-етоксиметилентіазолідинонів з аміноспиртами, функціоналізованими первинними і вторинними ароматичними та гетероароматичними амінами, гетероциклічними амінами (піперидин та заміщені піразоліни). Проведено фармакологічний скринінг антимікробної активності синтезованих єнамінів щодо клінічних ізолятів стафілококів з різними механізмами резистентності до захищених β-лактамів та поліантибіотикорезистентних штамів E. coli і Ps. Aeruginosa. Ідентифіковані сполуки з виразним антимікробним ефектом, здатні підвищувати чутливість клінічних штамів S. aureus і S. Haemolyticus до оксациліну, що може бути використано при створенні нових комбінованих антимікробних хіміотерапевтичних засобів. Проаналізовано залежність зв’язків «структура – антимікробна активність» для спрямованого дизайну та пошуку нових антибактеріальних і протигрибкових агентів

Synthesis of dichloroacetamides and study of their anti-tumor activity

Dichloroacetic acid and its derivatives exhibit the properties of metabolic cytoprotectors and apoptosis inducers. Nowadays evaluation of these derivatives is being conducted regarding the induction of immunogenic cell death. Therefore, the search for new derivatives of dichloroacetic acid as potential antitumor agents has a certain perspective and may be successful for the molecular design of «drug-like» structures. The aim of the work was the development of synthetic approaches to the obtaining of dichloroacetic acid amides and the primary screening of the antitumor activity of the synthesized compounds. Synthetic studies were conducted using reagents from the companies «Merck» (Darmstadt, Germany) and «Sigma-Aldrich» (Missouri, USA). 1H NMR spectra were measured on a Varian VXR-400 instrument, and LC-MS spectra on an Agilent 1100 Series LCMS instrument. The anticancer activity of the synthesized compounds was studied according to the international scientific program of the US National Cancer Institute – DTP (Developmental Therapeutic Program). Amides were synthesized based on acylation reactions of the corresponding substituted ethylamines and aminobenzoic acids with methyldichloroacetate and dichloroacetyl chloride. The use of two methods of acylation of amines allows obtaining the target compounds with sufficient purity and satisfactory yields (44–98%). The structure and purity of the synthesized compounds were confirmed by the methods of elemental analysis, LCMS spectrometry and 1H NMR spectroscopy. It was shown that dichloroacetyl chloride and methyl dichloroacetate are effective acylating agents, which was confirmed by the synthesis of a series of amides based on substituted ethylamines and aromatic amino acids. Moderate antitumor activity of dichloroacetamides was established on some melanoma, leukemia, and renal cancer cell lines. The highest activity was observed for 4-(2,2-dichloroacetylamino)-2-hydroxybenzoic acid, against which the mitotic activity of the LOX IMV melanoma line was 45.83%. Preliminary data on the antitumor activity indicate certain prospects for the search for anticancer agents in the group of dichloroarylacetamides in comparison with alkyl amides

Cтворення інноваційних лікарських засобів (підходи та методологія drug design) – одне з ключових питань сучасної фармацевтичної освіти

 The article is devoted to modern approaches to the creation of innovative drugs based on the so-called small molecules combined into the research system – drug design. The most common concepts and phasing of the processes of the innovative drug creation based on the concept “from idea – to a drug” are presented. The importance and role of the computer (in silico) methods in creating drugs reflected in CADD (computer assisted drug design) methods, for instance: QSAR-analysis, docking studies, molecular modeling, assessment of similarity and druglikeness, etc.) are discussed. Currently, being the permanent subject of interest of the scientific community, the approaches described are dominant in creating innovative drugs. Most of the major issues are integrated in training of pharmacy students (PharmD and MS levels in Western countries) within the discipline “Medicinal Chemistry” and are described in authoritative textbooks. At the same time, practically no attention is paid to these issues in Ukraine, and they are beyond the curricula for pharmacy students. There is the necessity of coverage of the current state of drug creation when training pharmacy students taking into account the principle of integrity of the pharmacy branch and based on the “from idea – to a drug” holistic concept mentioned. It allows to fill in the gaps between “western” and post-Soviet education systems (and/or their harmonization), especially in the context of teaching Pharmaceutical/Medicinal Chemistry. One of the possible solutions is our course “Computer Technology in Pharmacy” (for the 4th year students) covering the main milestones of drug design.В работе представлены современные подходы к созданию инновационных лекарственных средств на основе так называемых малых молекул (small molecules), которые объединены в систему исследований drug design (конструирование лекарств). Представлены самые распространенные концепции и этапность процессов создания инновационных лекарственных средств (ЛС) с использованием концепции «от идеи – к препарату». Показана значимость и роль компьютерных (in silico) методов в создании лекарственных средств, что отражено в приемах CADD (computer assisted drug design), например: QSAR- анализ, докинговые исследования, молекулярное моделирование, оценка сходства, druglikeness и т. д.). Рассмотренные подходы на современном этапе являются доминантными в создании инновационных ЛС и являются предметом постоянного интереса научного сообщества. Большинство основных моментов интегрированы в учебные курсы студентов-фармацевтов (на уровне PharmD и MS в западных странах) в рамках дисциплины Медицинская химия (Medicinal Chemistry) и представлены в авторитетных учебниках. В Украине же эти вопросы практически оставлены без внимания и за рамками учебных программ подготовки провизоров. Показана необходимость освещения современного состояния проблематики создания лекарственных средств при подготовке студентов-фармацевтов, учитывая принцип целостности фармацевтической отрасли и опираясь на упомянутую холистическую концепцию «от идеи – к препарату». Это позволит ликвидировать разногласия (и/или гармонизировать их) между «западной» и постсоветской системами образования, в том числе и в контексте преподавания медицинской/фармацевтической химии. Один из возможных вариантов решения такой ситуации является введенный нами курс «Компьютерные технологии в фармации» (для студентов 4-го курса), который дает возможность изучения общих подходов современного drug design.Представлені сучасні підходи до створення інноваційних лікарських засобів на основі малих молекул (small molecules), об’єднаних у систему досліджень – drug design (конструювання ліків). Представлені найпоширеніші концепції та етапність процесів створення інноваційних лікарських засобів з використанням концепції «від ідеї – до препарату». Показано важливість та роль комп’ютерних (in silico) методів у створенні лікарських засобів, що відображено у прийомах CADD (computer assisted drug design), наприклад: QSAR-аналіз, докінгові дослідження, молекулярне моделювання, оцінка подібності, лікоподібність тощо). Висвітлені підходи на сучасному етапі є домінантними у створенні інноваційних ЛЗ та є предметом постійного інтересу наукової спільноти. Більшість основних моментів є інтегрованою в навчальні курси студентів-фармацевтів (на рівні PharmD та MS у західних країнах) в рамках дисципліни Медична хімія (Medicinal Chemistry) та представлена в авторитетних підручниках. Натомість в Україні ці питання практично залишені поза увагою та начальною програмою підготовки провізорів. Показана необхідність висвітлення сучасного стану проблематики створення лікарських засобів при підготовці студентів-фармацевтів, враховуючи принцип цілісності фармацевтичної галузі та опираючись на згадану холістичну концепцію «від ідеї – до препарату». Це дозволить ліквідувати розбіжності (і/або гармонізувати їх) між «західною» та пострадянською системами освіти, зокрема і в контексті викладання медичної/фармацевтичної хімії. Один з можливих варіантів вирішення такої ситуації є запроваджений нами курс «Комп’ютерні технології у фармації» (для студентів 4-го курсу), який дає можливість вивчення загальних підходів сучасного drug design

Психотропні властивості потенційного антиконвульсанту 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2-(тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинону

Aim. To study the range of psychotropic properties of a new original compound of 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4 thiazolidinone with the anticonvulsant activity. Materials and methods. Adult nonlinear white mice of both sexes weighing 20-27 g were used in the experiments. The locomotor, exploratory, emotional activities were studied in the open field test. The elevated plus maze was used to study anxiety. The effect of the compound on depressive behavior was studied by the tail suspension test. The passive avoidance test was used to study memory. The influence of the compound on the skeletal muscle tone and coordination was studied in the rotarod test. Actoprotective properties were studied in a swimming test with a load of 10 % by weight of the animal. Results and discussion. In the previous studies, 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone showed a pronounced anticonvulsant effect in seizure models with different pathogenesis. In this study the related psychotropic effects of the test compound were studied. It was found that in intact mice 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone in the dose of 100 mg/kg by intragastrical administration did not affect the locomotor, exploratory, emotional activity and its vegetative support, anxiety, depressive activity (in contrast to the reference drug – a classic anticonvulsant sodium valproate, which showed depressive properties), and memory. The test compound did not have a negative effect on the skeletal muscle tone and coordination, but statistically significantly increased the physical endurance of animals, being only slightly inferior to the classic CNS stimulant caffeine. Conclusions. Thus, 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone in the dose of 100 mg/kg can be considered as a potential anticonvulsant without related psychotropic effects and with actoprotective properties.Цель работы. Изучить спектр психотропных свойств нового оригинального соединения с противосудорожной активностью 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинона. Материалы и методы. Исследование проведено на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-27 г. Локомоторную, ориентировочно-исследовательскую, эмоциональную активность изучали в тесте открытого поля, тревожность – в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, влияние соединения на депрессивное поведение – в тесте подвешивания за хвост, способность влиять на память – в тесте условной реакции пассивного избегания, влияние на тонус скелетных мышц и координацию движений – в тесте вращающегося стержня, актопротекторные свойства – в тесте плавания с нагрузкой 10 % от массы животного. Результаты и их обсуждение. Изучены сопутствующие психотропные эффекты 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинона, который в предыдущих исследованиях выявил выраженный антикон-вульсантный эффект на моделях судорог с различным механизмом развития. Установлено, что у интактных мышей 5-[(Z)-(4 нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4 тиазолидинон в дозе 100 мг/кг при внутрижелудочном введении не влияет на локомоторную, ориентировочно-исследовательскую, эмоциональную активность и ее вегетативное сопровождение, на тревожность, депрессивное поведение (в отличие от препарата сравнения классического антиконвульсанта вальпроата натрия, который проявил продепрессивные свойства), формирование памятного следа. Исследуемое соединение не оказывает негативного влияния на тонус скелетных мышц и координацию движений, однако статистически достоверно повышает физическую выносливость животных, лишь в виде тенденции уступая классическому стимулятору ЦНС кофеину. Выводы. Таким образом, 5-[(Z)-(4 нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинон в дозе 100 мг/кг может рассматриваться как потенциальный антиконвульсант без сопутствующих психотропных эффектов с актопротекторными свойствами.Мета роботи. Визначити спектр психотропних властивостей нової оригінальної сполуки з протисудомною активністю 5-[(Z)-(4 нітробензиліден)]-2-(тіазол-2 іліміно)-4 тіазолідинону. Матеріали та методи. Дослідження проведено на білих нелінійних мишах обох статей масою 20-27 г. Локомоторну, орієнтовно дослідницьку, емоційну активність вивчали в тесті відкритого поля, тривожність – у тесті піднесеного хрестоподібного лабіринту, вплив сполуки на депресивну поведінку – у тесті підвішування за хвіст, здатність впливати на пам’ять – у тесті умовної реакції пасивного уникнення, вплив на тонус скелетних м’язів і координацію рухів – у тесті стрижня, що обертається, актопротекторні властивості – у тесті плавання з навантаженням 10 % від маси тварини. Результати та їх обговорення. Вивчено супутні психотропні ефекти 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2 (тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинону, який у попередніх дослідженнях виявив виразний антиконвульсантний ефект на моделях судом з різним механізмом розвитку. Визначено, що в інтактних мишей 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2-(тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинон у дозі 100 мг/кг за внутрішньошлункового введення не впливає на локомоторну, орієнтовно-дослідницьку, емоційну активність та її вегетативний супровід, на тривожність, депресивну поведінку (на відміну від препарату порівняння класичного антиконвульсанту вальпроату натрію, який виявив продепресивні властивості), формування пам’ятного сліду. Досліджувана сполука не виявляє негативного впливу на тонус скелетних м’язів та координацію рухів, проте статистично достовірно підвищує фізичну витривалість тварин, лише тенденційно поступаючись класичному стимулятору ЦНС кофеїну. Висновки. Результати проведеного дослідження дозволяють виснувати, що 5-[(Z)-(4 нітробензиліден)]-2 (тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинон у дозі 100 мг/кг можна розглядати як потенційний антиконвульсант без супутніх психотропних ефектів з актопротекторними властивостями

Синтез похідних 4-тіазолідинону з використанням 2-(4-R-2-формілфенокси)-N-(R’-феніл)ацетамідів та їх протизапальна активність

The research is devoted to the rational design of new non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) using the 4-thiazolidinone “core”. A series of 2-(4-R-2-formylphenoxy)-N-(R’-phenyl)acetamides has been synthesized from salicylic aldehydes for structural modifications of basic heterocycles. The aldehydes obtained are active carbonyl agents and suitable “building blocks” for the focused synthesis of biologically active compounds. Ylidene derivatives of 2-thioxo-4-thiazolidinone and 2-(4-hydroxyphenyl)imino-4-thiazolidone have been synthesized in the Knoevenagel reaction conditions. The one-pot reaction between 3(5)-merkapto-1,2,4-triazoles, chloroacetic acid and the salicylic aldehyde derivatives synthesized have been used for the synthesis of 5-ylidene-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-one. Parameters of acute toxicity and the anti-exudative activity (carrageenin paw edema test) have been studied for the ylidene derivatives synthesized. It has been found that all compounds synthesized demonstrate the anti-exudative activity, and some “structure – acute toxicity – anti-exudative activity” relationships have been analyzed. Based on the results of in vivo studies the lead compound – 4-{2-[4-chloro-2-(6-oxothiazolo[3,2-b][1,2,4]triazole-5-ylidenemethyl)-phenoxy]- acetylamino}-benzoic acid ethyl ester that demonstrates the anti-exudative activity equivalent to the classic NSAID Diclofenac has been identified, it has a low level of toxicity and can be recommended for the profound study.Исследование посвящено рациональному дизайну новых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с использованием 4-тиазолидинонового «каркаса». Для структурной модификации целевого гетероцикла исходя из салициловых альдегидов синтезирован ряд 2-(4-R-2-формилфенокси)-N-(R’-фенил)ацетамидов, которые являются активными карбонильными соединениями и удобными «building blocks» для направленного синтеза биологически активных соединений. В условиях реакции Кнёвенагеля с 2-тиоксо-4-тиазолидиноном, 2-(4-гидроксифенил)имино-4-тиазолидиноном, а также при однореакторном взаимодействии 3(5)-меркапто-1,2,4-триазола, монохлоруксусной кислоты и синтезированных производных салициловых альдегидов получено группу соответствующих илиденпроизводных. Для синтезированных соединений проведены исследования параметров острой токсичности и антиэкссудативной активности с использованием каррагениновой модели воспалительного процесса. Установлено, что все синтезированные соединения демонстрируют противовоспалительное действие и проанализированы некоторые закономерности «структура – острая токсичность – антиэкссудативная активность». По результатам in vivo исследований идентифицировано соединение – лидер: этиловый эфир 4-{2-[4-хлор-2-(6-оксотиазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-5-илиденметил)-фенокси]-ацетиламино}-бензойной кислоты, которое демонстрирует антиэкссудативную активность, эквивалентную лекарственному средству «Диклофенак» на фоне низкой токсичности и может быть рекомендовано для углубленных исследований.Дослідження присвячено раціональному дизайну нових нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЗ) з використанням 4-тіазолідинонового «каркасу». Для структурної модифікації цільового гетероциклу синтезовано ряд 2-(4-R-2-формілфенокси)-N-(R’-феніл)ацетамідів, які є активними карбонільними сполуками, зручними «building blocks» для спрямованого синтезу біологічно активних сполук. В умовах реакції Кньовенагеля з 2-тіоксо-4-тіазолідиноном, 2-(4-гідроксифеніл)іміно-4-тіазолідиноном та при однореакторній взаємодії з 3(5)-меркапто-1,2,4-триазолом і монохлороцтовою кислотою та синтезованими похідними саліцилових альдегідів отримано групу відповідних іліденпохідних. Для синтезованих іліденових похідних проведені дослідження параметрів гострої токсичності та антиексудативної активності з використанням карагенінової моделі запального процесу. Встановлено, що всі синтезовані сполуки демонструють антиексудативну активність та проаналізовані деякі закономірності «структура – гостра токсичність – антиексудативна активність». За результатами in vivo досліджень ідентифіковано сполуку – лідер – етиловий естер 4-{2-[4-хлоро-2-(6-оксотіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-5-іліденметил)-фенокси]-ацетиламіно}- бензоатної кислоти, яка демонструє антиексудативну активність, еквівалентну лікарському засобу «Диклофенак» на фоні низької токсичності та може бути рекомендований для поглиблених досліджень

Донори Н2S у створенні інноваційних лікарських засобів

Fundamental studies have identified a new group of gaseous signaling molecules – the so-called gasotransmitters – NO, CO, and H2S, which are involved in the regulation of a large number of metabolic processes. The results of these studies allowed determining a new direction in medicinal/pharmaceutical chemistry – creation of hydrogen sulfide donor compounds as potential drugs. The article presents the main achievements in the search for new H2S donors: the main stages of H2S metabolism and its biological effects; the classes of compounds that can release hydrogen sulfide based on the nature of sulfur-containing functional groups as well as the mechanism of H2S releasing. Additionally, the characteristic of the most successful direction – creation of the so-called hybrid molecules is given. The latter are compounds bearing fragments of the well known drugs covalently bounded with groups being capable to release H2S.Фундаментальные исследования выделили новую группу газообразных веществ, так называемых «газотрансмиттеров» NO, CO, H2S, которые вовлечены в процеcсы регуляции большого количества метаболических процесов. Результаты таких исследований позволили выделить новое направление в медицинской/фармацевтической химии – создание соединений доноров сероводорода как потенциальных лекарственных средств. В работе представлены главные достижения в области поиска новых потенциальных доноров H2S: основные этапы метаболизма H2S и его биологические эффекты; классы соединений способных освобождать сероводород, соответственно природы функциональных серосодержащих групп и механизма выделения H2S. Отдельно охарактеризовано наиболее успешное направление – создание так называемых «гибридных молекул», которые содержат фрагменты известных лекарственных средств, ковалентно связанных с группами, которые так или иначе способны к выделению сероводородаФундаментальні дослідження виокремили нову групу газоподібних речовин, так званих «газотрансміттерів» NO, CO, H2S, залучених до процесів регуляції великої кількості метаболічних процесів. Результати таких досліджень дозволили окреслити новий напрямок у медичній/фармацевтичній хімії – створенні сполук донорів сірководню як потенційних лікарських засобів. У роботі представлені основні досягення в галузі пошуку потенційних донорів H2S: основні етапи метаболізму H2S та його біологічні ефекти; класи сполук, здатні вивільняти сірководень відповідно до природи функціональних сульфуровмісних груп та механізму виділення H2S. Окремо охарактеризовано найбільш успішний напрямок – створення так званих «гібридних молекул», що вміщуюють фрагменти відомих лікарських засобів, ковалентно зв’язаних з групами, що в той чи інший спосіб здатні вивільняти сірководень

Фармакофорна модель для скринінгу протистафілококової активності серед тіазолідинон-споріднених структур

Aim. To develop a pharmacophore model suitable for the antistaphylococcal activity screening among thiazolidinone, thiopyrano[2,3-d]thiazole and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives.Results and discussion. The best pharmacophore model in the series of models developed has a planar structure and consists of an aromatic ring (or cycle with π-bonds), a hydrophobic region, a projection of a hydrogen bond donor and two projections of a hydrogen bond acceptor. Its classification accuracy is 72.4 %. The diameter line of the model is formed by the projection of the hydrogen bond donor and the projection of the hydrogen bond acceptor, and its length is 8.05 Å. The analysis of conformations of active compounds consistent with the pharmacophore mode revealed two different ways of spatial arrangement of active molecules, in which the conditions of the pharmacophore model are fully met.Experimental part. The antistaphylococcal activity was determined by the agar diffusion method against methicillin-resistant strain of Staphylococcus aureus (MRSA) and evaluated by measuring the diameter of the microbial growth inhibition zone. The plates were incubated for 24 h at 37 °C. Compounds with the growth inhibition diameter of more than 7.5 mm were considered to be active. Computer processing of the results of the microbiological experiment and modeling of the probable pharmacophore were performed in the MOE software environment version 2007.09. The geometry of the compounds was optimized by molecular mechanics using the MMFF94x force field. Accuracy of classification was used as the main quality criterion of the pharmacophore model.Conclusions. The pharmacophore model developed can be used for virtual screening of the antistaphylococcal activity for the compounds similar to the training sample. When applying it to the in-home database of compounds the enrichment factor is EF = 2.05.Received: 27.09.2020 Revised: 23.10.2020 Accepted: 03.11.2020Мета. Розробити фармакофорну модель, придатну для скринінгу протистафілококової активності серед похідних тіазолідинону, тіопірано[2,3-d]тіазолу, тіазоло[4,5-b]піридину.Результати та їх обговорення. Найкраща фармакофорна модель у серії розроблених має планарну структуру і складається з ароматичного кільця (або циклу з π-зв’язками), гідрофобної області, проєкції донора водневого зв’язку та двох проєкцій акцептора водневого зв’язку. Її точність класифікації становить 72,4 %. Лінія діаметра моделі утворена проєкцією донора та проєкцією акцептора водневого зв’язку, а її довжина дорівнює 8,05 Å. Під час аналізу узгоджених з фармакофорною моделлю конформацій активних сполук виявлено два різні способи просторового розміщення активних молекул, за яких повною мірою виконуються умови фармакофорної моделі.Експериментальна частина. Протистафілококову активність визначали методом дифузії в агар щодо резистентного до метициліну штаму Staphylococcus aureus (MRSA) й оцінювали шляхом вимірювання діаметра зони інгібування мікробного зростання. Планшети інкубували протягом 24 год за 37 °С. Сполуки з діаметром затримки розмноження мікроорганізмів понад 7,5 мм вважали активними. Комп’ютерне оброблення результатів мікробіологічного експерименту та моделювання ймовірного фармакофора виконували в програмному середовищі MOE версії 2007.09. Геометрію сполук оптимізували методом молекулярної механіки з використанням силового поля MMFF94x. Точність класифікації використовували як основний критерій оцінювання якості фармакофорної моделі.Висновки. Розроблену фармакофорну модель можна використовувати для віртуального скринінгу протистафілококової активності споріднених із навчальною вибіркою сполук. Під час застосування цієї моделі до бази даних протестованих нами сполук з’ясували, що фактор збагачення складає EF = 2,05.Received: 27.09.2020 Revised: 23.10.2020 Accepted: 03.11.202

Thiazolidinone motif in anticancer drug discovery. Experience of DH LNMU medicinal chemistry scientific group

The aim was analysis of 4-thiazolidinones and related heterocyclic systems anticancer activity data and formation of some rational design directions of potential anticancer agents. Synthetic research carried out in Danylo Halytsky Lviv National Medical University (DH LNMU) allowed us to propose a whole number of new molecular design directions of biological active 4-thiazolidinones and related heterocyclic systems, as well as obtain directed library that numbers over 5000 of novel compounds. At the present time in vitro anticancer activity screening was carried out for more than 1000 compounds (US NCI protocol (Developmental Therapeutic Program), among them 167 compounds showed high antitumor activity level. For the purpose of optimization and rational design of highly active molecules with optimal «drug-like» characteristics and discovering of possible mechanism of action SAR, QSAR analysis and molecular docking were carried out. The ultimate aim of the project is creating of innovative synthetic drug with special mechanism of action and sufficient pharmacological and toxicological features. Some aspects of structure–activity relationships were determined and structure design directions were proposed. The series of active compounds with high anticancer activity and/or selectivity levels were selected. Key words: synthesis, 4-thia(imida)zolidinones, thiopyrano[2,3-d]thiazoles, anticancer activity, (Q)SAR.Метою роботи був аналіз результатів дослідження протипухлинної активності 4-азолідонів і споріднених гетероциклічних сполук та формування деяких напрямків раціонального дизайну потенційних протипухлинних агентів. Синтетичні дослідження, проведені у ЛНМУ імені Данила Галицького, дозволили запропонувати низку нових спрямувань молекулярного дизайну біологічно активних 4-тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем, а також одержати сфокусовану бібліотеку, яка нараховує понад 5000 нових сполук. На цей час здійснено in vitro скринінг протипухлинної активності понад 1000 сполук (US NCI протокол Developmental Therapeutic Program), з-поміж яких 167 ідентифіковано як такі, що мають високу протиракову активність. Для оптимізації і раціонального дизайну високоактивних молекул з оптимальними «лікоподібними» характеристиками та визначення можливого механізму біологічної дії проведено SAR- і QSAR-аналіз і молекулярний докінг. Кінцевою метою проекту є створення інноваційного синтетичного лікарського препарату з оригінальним механізмом дії та достатнім фармакологічним і токсикологічним профілем. Ключові слова: синтез, 4-тіа(іміда)золідинони, тіопірано[2, 3-d]тіазоли, протипухлинна активність, (Q)SAR.Цель работы состояла в анализе результатов исследования противоопухолевой активности 4-азолидонов и родственных гетероциклических систем и формировании некоторых направлений рационального дизайна потенциалных противоопухолевых агентов. Синтетические исследования, проведенные в ЛНМУ имени Данила Галицкого, позволили предложить ряд новых направлений молекулярного дизайна биологически активных 4-тиазолидинонов и родственных гетероциклических систем, а также получить сфокусированную библиотеку, насчитывающую более 5000 новых соединений. На данный момент осуществлен in vitro скрининг противоопухолевой активности (US NCI протокол Developmental Therapeutic Program) более 1000 соединений, позволивший идентифицировать 167 соединений с высоким противораковым эффектом. Для оптимизации и рационального дизайна высокоактивных молекул с оптимальными «drug-like» характеристиками и установления вероятного механизма биологического действия проведен SAR- и QSAR-анализ и молекулярный докинг. Конечная цель проекта – создание инновацинного синтетического лекарственного сресдтва с оригинальным механизмом действия, достаточным фармакологическим и токсикологическим профилем. Ключевые слова: синтез, 4-тиа(имида)золидиноны, тиопирано[2,3-d]тиазолы, противоопухолевая активность, (Q)SAR

СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ НОВИХ ПОХІДНИХ 5-АМІНОМЕТИЛЕН-2-ТІОКСОТІАЗОЛІДИН-4-ОНІВ

The aim of the work. Synthesis of 5-aminomethylene-2-thioxothiazolidine-4-ones derivatives as promising compounds for chemical transformations and pharmacological screening.Materials and methods. The key starting reagents synthesized by known methods from commercially available reagents. The NMR spectra of the synthesized compounds were taken on a Varian VXR-400 instrument, DMSO-d6 solvent, tetramethylsilane standard. LC-MS spectra were obtained on a Finnigan MAT INCOS-50 instrument. Elemental analysis for carbon, hydrogen and nitrogen content corresponds to the calculated (± 0.3%). The melting points were determined on a BŰCHI B-545 apparatus. The study of the antitripanosomal activity of compounds in vitro was carried out at the Museum National d'Histoire Naturelle (France) and consisted in the determination of IC50 on the strain Trypanosoma brucei brucei (TBB). The study of antimicrobial activity in vitro was carried out by diffusion into agar. Determination of the antitumor activity of synthesized compounds was carried out within the framework of the international scientific program DTP (Developmental Therapeutic Program) of the National Cancer Institute (NCI, Bethesda, Maryland, USA).Results and discussion. Based on the previously proposed synthetic approach to 5-R,R'-aminomethylene-4-thiazolidinones, series of 5-aminomethylene-2-thioxothiazolidine-4-one derivatives were obtained. An effective method for the synthesis of 5-aminomethylene-2-thioxothiazolidin-4-one was proposed based on the aminolysis of the corresponding 5-ethoxymethylene derivative under the action of ammonium hydrogen carbonate in an alcoholic medium. The reactivity of 5-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrazole-3-carboxylic acid in the aminolysis reaction with 5-ethoxymethylene-2-thioxothiazolidin-4-one was investigated for the first time. The structure of synthesized compounds were confirmed by a complex of NMR and mass spectrometric methods. In vitro antitripanosomal, antimicrobial and antitumor activities of synthesized compounds were studied.Conclusions. Some synthetic methods were proposed and raw of original derivatives of 5-aminomethylene-2-thioxothiazolidine-4-one as promising reagents for chemical transformations and potential objects for pharmacological screening are obtained. Hit-compounds have been identified for the design of potential antitripanosomal and antimicrobial agents.Мета роботи. Синтез нових похідних 5-амінометилен-2-тіоксотіазолідин-4-онів як перспективних сполук для хімічних перетворень та фармакологічного скринінгу.Матеріали і методи. Ключові вихідні реагенти синтезовані за відомими методиками із комерційно доступних реактивів. Спектри ПМР одержаних сполук знімались на приладі Varian VXR-400, розчинник DMSO-d6, стандарт - тетраметилсилан. LC-MS спектри отримані на приладі Finnigan MAT INCOS-50. Дані елементного аналізу на вміст карбону, гідрогену та нітрогену відповідають розрахованим (±0,3%). Температуру плавлення визначали на приладі BŰCHI B-545. Вивчення протитрипаносомної активності сполук in vitro проводилося в Національному музеї історії природи (Франція) та полягало у визначенні інгібуючої концентрації ІС50 сполук на штамі Trypanosoma brucei brucei (TBB). Дослідження протимікробної активності іn vitro проводилося методом дифузії в агар. Визначення протипухлинної активності синтезованих сполук виконувалось у рамках міжнародної наукової програми DTP (Developmental Therapeutic Program) Національного інституту раку (NCI, Бетезда, Меріленд, США).Результати й обговорення. На основі раніше запропонованого синтетичного підходу до 5-R,R'- амінометиленпохідних-4-тіазолідинонів отримано серію 5-амінометилен-2-тіоксотіазолідин-4-онів (5-амінометил- енроданінів). Вперше запропоновано ефективний метод синтезу 5-амінометилен-2-тіоксотіазолідин-4-ону, який базується на амінолізі відповідного 5-етоксиметилензаміщеного при дії гідрокарбонату амонію в спиртовому середовищі. Вперше досліджено реакційну здатність 5-феніл-3,4-дигідро-2Н-піразол-3-карбонової кислоти в реакції амінолізу з 5-етоксиметилен-2-тіоксотіазолідин-4-оном. Структура синтезованих сполук підтверджена комплексом методів ЯМР- та мас-спектрометрій. Досліджено in vitro антитрипаносомну, протимікробну та протипухлинну активність синтезованих сполук.Висновки. Запропоновано методи синтезу та отримано ряд оригінальних похідних з 5-амінометиленроданіновим каркасом як перспективних реагентів для хімічних перетворень та потенційних об’єктів для фармакологічного скринінгу. Ідентифіковано сполуки-хіти для дизайну потенційних антитрипаносомних та протимікробних агентів

Structure–anticancer activity relationships among 4-azolidinone-3-carboxylic acids derivatives

The aim of present research was investigation of anticancer activity of 4-azolidinone-3-carboxylic acids derivatives, and studies of structure–activity relationships (SAR) aspects. Methods. Organic synthesis; spectral methods; anticancer screening was performed according to the US NCI protocol (Developmental Therapeutic Program). Results. The data of new 4-thiazolidinone-3-alkanecarboxylic acids derivatives in vitro anticancer activity were described. The most active compounds which belong to 5-arylidene-2,4- thia(imida)zolidinone-3-alkanecarboxylic acids; 5-aryl(heteryl)idenerhodanine-3-succinic acids derivatives were selected. Determination of some SAR aspects which allowed to determine directions in lead- compounds structure optimization, as well as desirable molecular fragments for design of potential anticancer agents based on 4-azolidinone scaffold were performed. 5-Arylidenehydantoin-3-acetic acids amides were identified as a new class of significant selective antileukemic agents. Possible pharmacophore scaffold of 5-ylidenerhodanine-3-succinic acids derivatives was suggested. Conclusions. The series of active compounds with high anticancer activity and/or selectivity levels were selected. Some SAR aspects were determined and structure design directions were proposed