Nouvelles méthodes d’accès catalytiques et énantiosélectives aux cyclopropanes fluorés

The cyclopropane ring is present in many natural or non-natural bioactive compounds, whose biodisponibility and metabolic stability is increased by its structural rigidity. Besides, the fluorine atom displays singular properties due to its high electronegativity and its small size. This enables to modify the physico-chemical properties of molecules such as acidity, lipophilicity or solubility. As a consequence, fluorinated cyclopropanes represent interesting scaffolds since they combine the properties of cyclopropanes and fluorine atom. In this context, we were interested in the enantioselective synthesis of polyfunctionalized fluorinated cyclopropanes from fluorinated olefins and diazo compounds under rhodium catalysis. For this purpose, two types of diazo compounds were investigated: diacceptor and donor-acceptor. This methodology was further extended to the synthesis of chlorinated and brominated cyclopropanes. To highlight the versatility of these compounds, we then turned our attention to the synthesis of biorelevant targets, and more precisely aminoacids containing a fluorocyclopropane moiety. Indeed, their introduction into peptides could allow to modify their conformation and interactions with biological receptors. In that aim, the synthesis of an analogue of proline containg a fluorocyclopropane was developed. An analogue of leucine containing a fluorocyclopropane was also introduced in the minimum active sequence of neurotensin and shows a good selectivity for the NTS2 receptor. This opens up prospects for the development of new analgesics with less side effects. Finally, we examined the flow synthesis of diazo compounds. Nowadays, diazo compounds are scarcely used in the industry because they exhibit some toxicity, potential explosibility and instability, which restrict their storage. Flow chemistry may constitute an alternative to use them since their synthesis, purification and reaction is continuously made on small quantities at a time and do not require any manipulation from an operator. Hence, the hazards arising from the scale up of the cyclopropanation reaction are highly reduced.Le motif cyclopropanique est présent dans de nombreux composés bioactifs d'origine naturelle ou non-naturelle auxquels il confère une certaine rigidité structurale, qui permet d'augmenter leur biodisponibilité et leur stabilité métabolique. Par ailleurs, l'atome de fluor possède des propriétés particulières dues entre autres à sa forte électronégativité et sa petite taille. Cela permet de modifier les propriétés physico-chimiques des molécules qui le contiennent, telles que l'acidité, la lipophilie ou encore la solubilité. Par conséquent, les cyclopropanes fluorés représentent des motifs intéressants dans la mesure où ils combinent les propriétés des cyclopropanes et celles de l'atome de fluor. Dans ce contexte, nous nous sommes tout d'abord intéressés à la synthèse énantiosélective de cyclopropanes fluorés polyfonctionnalisés à partir d'oléfines fluorées et de composés diazos, par catalyse au rhodium. Pour cela, deux types de composés diazos ont été utilisés : les diaccepteurs et les donneur-accepteurs. Cette méthodologie a été étendue à la synthèse de cyclopropanes chlorés et bromés. Afin de mettre en valeur les composés ainsi obtenus, nous avons ensuite étudié la synthèse de molécules d'intérêt biologique, et plus précisément de mimes d'aminoacides contenant un cyclopropane fluoré. En effet, leur introduction dans des peptides pourrait permettre d'en modifier la conformation et l'interaction avec les récepteurs biologiques. Dans ce cadre, la synthèse d'un mime de proline contenant un cyclopropane fluoré a été développée. Par ailleurs, un mime de leucine contenant un cyclopropane fluoré a été introduit dans la séquence minimum active de la neurotensine et permet d'obtenir une bonne sélectivité pour le récepteur NTS2, ce qui ouvre des perspectives pour le développement de nouveaux analgésiques possédant moins d'effets secondaires. Pour terminer, nous avons examiné la synthèse de composés diazos en flux continu. A l'heure actuelle, ceux-ci sont peu utilisés dans l'industrie car ils présentent une certaine toxicité, une potentielle explosivité et une instabilité qui limite leur stockage. La chimie en flux continu constitue donc une alternative pour les utiliser, puisque leur synthèse, leur purification et leur mise en réaction se fait en continu sur de petites quantités à la fois et ne nécessite pas d'intervention de la part d'un opérateur. Ainsi, les risques présentés par la montée en échelle de la réaction de cyclopropanation précédemment développée sont fortement diminués

Nouvelles méthodes d’accès catalytiques et énantiosélectives aux cyclopropanes fluorés

The cyclopropane ring is present in many natural or non-natural bioactive compounds, whose biodisponibility and metabolic stability is increased by its structural rigidity. Besides, the fluorine atom displays singular properties due to its high electronegativity and its small size. This enables to modify the physico-chemical properties of molecules such as acidity, lipophilicity or solubility. As a consequence, fluorinated cyclopropanes represent interesting scaffolds since they combine the properties of cyclopropanes and fluorine atom. In this context, we were interested in the enantioselective synthesis of polyfunctionalized fluorinated cyclopropanes from fluorinated olefins and diazo compounds under rhodium catalysis. For this purpose, two types of diazo compounds were investigated: diacceptor and donor-acceptor. This methodology was further extended to the synthesis of chlorinated and brominated cyclopropanes. To highlight the versatility of these compounds, we then turned our attention to the synthesis of biorelevant targets, and more precisely aminoacids containing a fluorocyclopropane moiety. Indeed, their introduction into peptides could allow to modify their conformation and interactions with biological receptors. In that aim, the synthesis of an analogue of proline containg a fluorocyclopropane was developed. An analogue of leucine containing a fluorocyclopropane was also introduced in the minimum active sequence of neurotensin and shows a good selectivity for the NTS2 receptor. This opens up prospects for the development of new analgesics with less side effects. Finally, we examined the flow synthesis of diazo compounds. Nowadays, diazo compounds are scarcely used in the industry because they exhibit some toxicity, potential explosibility and instability, which restrict their storage. Flow chemistry may constitute an alternative to use them since their synthesis, purification and reaction is continuously made on small quantities at a time and do not require any manipulation from an operator. Hence, the hazards arising from the scale up of the cyclopropanation reaction are highly reduced.Le motif cyclopropanique est présent dans de nombreux composés bioactifs d'origine naturelle ou non-naturelle auxquels il confère une certaine rigidité structurale, qui permet d'augmenter leur biodisponibilité et leur stabilité métabolique. Par ailleurs, l'atome de fluor possède des propriétés particulières dues entre autres à sa forte électronégativité et sa petite taille. Cela permet de modifier les propriétés physico-chimiques des molécules qui le contiennent, telles que l'acidité, la lipophilie ou encore la solubilité. Par conséquent, les cyclopropanes fluorés représentent des motifs intéressants dans la mesure où ils combinent les propriétés des cyclopropanes et celles de l'atome de fluor. Dans ce contexte, nous nous sommes tout d'abord intéressés à la synthèse énantiosélective de cyclopropanes fluorés polyfonctionnalisés à partir d'oléfines fluorées et de composés diazos, par catalyse au rhodium. Pour cela, deux types de composés diazos ont été utilisés : les diaccepteurs et les donneur-accepteurs. Cette méthodologie a été étendue à la synthèse de cyclopropanes chlorés et bromés. Afin de mettre en valeur les composés ainsi obtenus, nous avons ensuite étudié la synthèse de molécules d'intérêt biologique, et plus précisément de mimes d'aminoacides contenant un cyclopropane fluoré. En effet, leur introduction dans des peptides pourrait permettre d'en modifier la conformation et l'interaction avec les récepteurs biologiques. Dans ce cadre, la synthèse d'un mime de proline contenant un cyclopropane fluoré a été développée. Par ailleurs, un mime de leucine contenant un cyclopropane fluoré a été introduit dans la séquence minimum active de la neurotensine et permet d'obtenir une bonne sélectivité pour le récepteur NTS2, ce qui ouvre des perspectives pour le développement de nouveaux analgésiques possédant moins d'effets secondaires. Pour terminer, nous avons examiné la synthèse de composés diazos en flux continu. A l'heure actuelle, ceux-ci sont peu utilisés dans l'industrie car ils présentent une certaine toxicité, une potentielle explosivité et une instabilité qui limite leur stockage. La chimie en flux continu constitue donc une alternative pour les utiliser, puisque leur synthèse, leur purification et leur mise en réaction se fait en continu sur de petites quantités à la fois et ne nécessite pas d'intervention de la part d'un opérateur. Ainsi, les risques présentés par la montée en échelle de la réaction de cyclopropanation précédemment développée sont fortement diminués

New catalytic and enantioselective methods to access fluorinated cyclopropranes

Le motif cyclopropanique est présent dans de nombreux composés bioactifs d'origine naturelle ou non-naturelle auxquels il confère une certaine rigidité structurale, qui permet d'augmenter leur biodisponibilité et leur stabilité métabolique. Par ailleurs, l'atome de fluor possède des propriétés particulières dues entre autres à sa forte électronégativité et sa petite taille. Cela permet de modifier les propriétés physico-chimiques des molécules qui le contiennent, telles que l'acidité, la lipophilie ou encore la solubilité. Par conséquent, les cyclopropanes fluorés représentent des motifs intéressants dans la mesure où ils combinent les propriétés des cyclopropanes et celles de l'atome de fluor. Dans ce contexte, nous nous sommes tout d'abord intéressés à la synthèse énantiosélective de cyclopropanes fluorés polyfonctionnalisés à partir d'oléfines fluorées et de composés diazos, par catalyse au rhodium. Pour cela, deux types de composés diazos ont été utilisés : les diaccepteurs et les donneur-accepteurs. Cette méthodologie a été étendue à la synthèse de cyclopropanes chlorés et bromés. Afin de mettre en valeur les composés ainsi obtenus, nous avons ensuite étudié la synthèse de molécules d'intérêt biologique, et plus précisément de mimes d'aminoacides contenant un cyclopropane fluoré. En effet, leur introduction dans des peptides pourrait permettre d'en modifier la conformation et l'interaction avec les récepteurs biologiques. Dans ce cadre, la synthèse d'un mime de proline contenant un cyclopropane fluoré a été développée. Par ailleurs, un mime de leucine contenant un cyclopropane fluoré a été introduit dans la séquence minimum active de la neurotensine et permet d'obtenir une bonne sélectivité pour le récepteur NTS2, ce qui ouvre des perspectives pour le développement de nouveaux analgésiques possédant moins d'effets secondaires. Pour terminer, nous avons examiné la synthèse de composés diazos en flux continu. A l'heure actuelle, ceux-ci sont peu utilisés dans l'industrie car ils présentent une certaine toxicité, une potentielle explosivité et une instabilité qui limite leur stockage. La chimie en flux continu constitue donc une alternative pour les utiliser, puisque leur synthèse, leur purification et leur mise en réaction se fait en continu sur de petites quantités à la fois et ne nécessite pas d'intervention de la part d'un opérateur. Ainsi, les risques présentés par la montée en échelle de la réaction de cyclopropanation précédemment développée sont fortement diminués.The cyclopropane ring is present in many natural or non-natural bioactive compounds, whose biodisponibility and metabolic stability is increased by its structural rigidity. Besides, the fluorine atom displays singular properties due to its high electronegativity and its small size. This enables to modify the physico-chemical properties of molecules such as acidity, lipophilicity or solubility. As a consequence, fluorinated cyclopropanes represent interesting scaffolds since they combine the properties of cyclopropanes and fluorine atom. In this context, we were interested in the enantioselective synthesis of polyfunctionalized fluorinated cyclopropanes from fluorinated olefins and diazo compounds under rhodium catalysis. For this purpose, two types of diazo compounds were investigated: diacceptor and donor-acceptor. This methodology was further extended to the synthesis of chlorinated and brominated cyclopropanes. To highlight the versatility of these compounds, we then turned our attention to the synthesis of biorelevant targets, and more precisely aminoacids containing a fluorocyclopropane moiety. Indeed, their introduction into peptides could allow to modify their conformation and interactions with biological receptors. In that aim, the synthesis of an analogue of proline containg a fluorocyclopropane was developed. An analogue of leucine containing a fluorocyclopropane was also introduced in the minimum active sequence of neurotensin and shows a good selectivity for the NTS2 receptor. This opens up prospects for the development of new analgesics with less side effects. Finally, we examined the flow synthesis of diazo compounds. Nowadays, diazo compounds are scarcely used in the industry because they exhibit some toxicity, potential explosibility and instability, which restrict their storage. Flow chemistry may constitute an alternative to use them since their synthesis, purification and reaction is continuously made on small quantities at a time and do not require any manipulation from an operator. Hence, the hazards arising from the scale up of the cyclopropanation reaction are highly reduced

Do clowns attenuate pain and anxiety undergoing botulinum toxin injections in children?

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Synthesis and Applications of Fluorocyclopropanes

International audienceThe combination of a fluorine atom and a cyclopropane ring, which both possess unique structural and chemical features, can generate new relevant scaffolds with potential interest for the synthesis of new bioactive compounds. In this review, we report the impressive progress recently devoted to the synthesis of fluorocyclopropanes especially using asymmetric methods and highlight some recent reported applications.1 Introduction2 Addition of Carbenes to Fluoroalkenes3 Addition of Fluorocarbenes to Alkenes4 Michael Initiated Ring Closure5 Nucleophilic Fluorination6 Applications to the Synthesis of Biorelevant Compounds7 Conclusio

Catalytic Enantioselective Synthesis of Halocyclopropanes

International audienceA catalytic asymmetric synthesis of halocyclopropanes is described. The developed method is based on a carbenoid cyclopropanation of 2-haloalkenes with tertbutyl a-cyano-a-diazoacetate using a chiral rhodium catalyst that permits access to a broad range of highly functionalized chiral halocyclopropanes (F, Cl, Br, and I) in good yields, moderate diastereoselectivity, and excellent enantiomeric ratios. The reported methodology represents the first general catalytic enantioselective approach to halocyclopropanes

Catalytic Enantioselective Cyclopropanation of α-Fluoroacrylates: An Experimental and Theoretical Study

International audienceHerein, we report the catalytic asymmetric synthesis of functionalized fluorocyclopropanes from α-fluoroacrylates. The method using Rh2((S)-TCPTTL)4 allowed the difficult reaction of an in situ-generated electrophilic Rh-carbene with an electron-poor α-fluoroacrylate. The desired fluorocyclopropanes were obtained in good yields, excellent dr and ee. Finally, the mechanism of this transformation was studied by density functional theory (DFT) calculations to explain the particular reactivity of the donor–acceptor diazo compounds with electron-deficient α-fluoroacrylates

Rhodium-Catalyzed Cyclopropanation of Fluorinated Ole ns: A Straightforward Route to Highly Functionalized Fluorocyclopropanes

International audienceAn efficient access to highly functionalized monofluorocyclopropanes is described. The developed methodology allowed straightforward access to a large panel of polysubstituted fluorinated cyclopropanes in good to excellent yields and good diastereoselectivities. The Rh-catalyzed cyclopropanation proved to be efficient on several fluorinated olefins and several diazo compounds. This method represents the first general route to complex fluorinated cyclopropanes

Progress toward the total synthesis of mirabalin isomers

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Additional file 1 of Global analysis of suppressor mutations that rescue human genetic defects

Additional file 1: Fig. S1. Literature curation process. Fig. S2. Suppressor genes are important for maintaining health and cellular fitness. Fig. S3. Overlap with other interaction networks. Fig. S4. Functional connections between query and suppressor genes. Fig. S5. General mechanistic classes of suppression. Fig. S6. Query gene knockout is associated with large variation in fitness across cell lines. Fig. S7. Suppressor gene prediction