Genomic Predictors of Asthma Phenotypes and Treatment Response

Asthma is a complex respiratory disease considered as the most common chronic condition in children. A large genetic contribution to asthma susceptibility is predicted by the clustering of asthma and allergy symptoms among relatives and the large disease heritability estimated from twin studies, ranging from 55 to 90%. Genetic basis of asthma has been extensively investigated in the past 40 years using linkage analysis and candidate-gene association studies. However, the development of dense arrays for polymorphism genotyping has enabled the transition toward genome-wide association studies (GWAS), which have led the discovery of several unanticipated asthma genes in the last 11 years. Despite this, currently known risk variants identified using many thousand samples from distinct ethnicities only explain a small proportion of asthma heritability. This review examines the main findings of the last 2 years in genomic studies of asthma using GWAS and admixture mapping studies, as well as the direction of studies fostering integrative perspectives involving omics data. Additionally, we discuss the need for assessing the whole spectrum of genetic variation in association studies of asthma susceptibility, severity, and treatment response in order to further improve our knowledge of asthma genes and predictive biomarkers. Leveraging the individual's genetic information will allow a better understanding of asthma pathogenesis and will facilitate the transition toward a more precise diagnosis and treatment

Factores genéticos de susceptibilidad y gravedad del asma: estudio de genes candidatos y de la influencia del trasfondo genético poblacional

A pesar del efecto notable del ambiente en el desarrollo del asma, son muchas y muy diversas las evidencias que apuntan a la existencia de un componente genético importante en la susceptibilidad a esta enfermedad. En España, se ha estimado que existe una prevalencia de síntomas asmáticos en torno al 5%, aunque se observa una variación considerable entre las distintas comunidades autónomas, siendo Canarias la que ostenta una mayor prevalencia (17%). En esta tesis doctoral se realizó un estudio de la estructura genética poblacional en España y su posible efecto en la localización de loci de susceptibilidad a enfermedades complejas y se analizó la asociación de una docena de genes candidatos con asma en individuos de la población española. Inicialmente se estudió cómo podría afectar a los resultados del estudio la presencia de estructura poblacional en España. Para ello, se seleccionaron 93 marcadores genéticos informativos de ascendencia en poblaciones del noroeste y el sureste de Europa (EuroAIMs), que también mostraron ser útiles para distinguir entre poblaciones norteafricanas y europeas. Esto permitió estimar la influencia norteafricana en un 5% en la población peninsular, un valor significativamente menor que el obtenido para la población canaria (17%). Además, se observó una gran variación para esas estimas en individuos canarios, oscilando entre 0% y 96% de mezcla norteafricana. Asimismo, se demostró que esta distribución desigual de influencia norteafricana en la población española podría sesgar los estudios de asociación de tipo caso-control realizados con individuos sin relación de parentesco, y que estos efectos podrían minimizarse usando un conjunto reducido de EuroAIMs. Por último, estos marcadores se emplearon para estudiar la posible relación entre la alta prevalencia del asma en Canarias y la ascendencia norteafricana, no encontrándose asociación entre estos factores. A continuación se realizó el estudio de asociación entre variantes comunes en varios genes candidatos con el asma (IL4R, IL13-IL4, ADAM33, MS4A2, LTA-TNF, ADRB2, CD14 e IRAK3). Para ello, se estudiaron más de 224 polimorfismos en asociación con la susceptibilidad al asma y al asma atópico, analizando aproximadamente 1900 muestras de individuos españoles (607 individuos asmáticos caracterizados clínicamente y 1271 controles). Esto permitió llevar a cabo una replicación de la asociación de variantes génicas de IRAK3, en la que se encontraron los mismos SNPs, alelos de riesgo y haplotipos que en un estudio anterior realizado en individuos italianos, señalando la importancia de este gen en la susceptibilidad al asma en poblaciones europeas. Además, entre los genes candidatos más robustos de susceptibilidad al asma, se encontró la asociación de IL4R, ADAM33, MS4A2, y LTA-TNF con asma y de IL13-IL4 con el asma atópico, tanto de variantes asociadas en estudios previos, como de otros polimorfismos nunca antes asociados. Sin embargo, la asociación de los genes ADRB2 y CD14 no fue validada en la muestra empleada. Un análisis posterior demostró que algunas de las variantes asociadas ejercían un mayor efecto en determinados rangos de edad de diagnóstico de la enfermedad. Además, si bien no mostró valor diagnóstico, la acumulación de variantes de riesgo en varios genes mostró una fuerte asociación con el desarrollo de asma y asma atópico, y una relación inversa con la edad de diagnóstico de la enfermeda

Quiste renal hiperdenso. Presentación de un caso

Parejo al aumento de las exploraciones radiológicas ha ocurrido el escubrimiento de quistes renales que, en ocasiones, no cumplen los criterios de benignidad o malignidad. Dentro de esta lesiones se encuentran los quistes hiperdensos, los cuales constituyen un reto para todos los responsables del diagnóstico y tratamiento de estos pacientes. Por tales razones se decidió la presentación del caso de una paciente de 23 años de edad, con antecedentes de sicklemia, que acudió al cuerpo de guardia del Hospital General Universitario Dr. Gustavo Aldereguía Lima, por sufrir dolor lumbar en lado izquierdo, de tipo cólico, que no se aliviaba con analgésicos. Mediante estudio por tomografía axial computadoriada, simple y con contraste endovenoso, se le diagnosticó un quiste renal hiperdenso tipo II, según la clasificación de Bosniak

African Ancestry Is Associated with Asthma Risk in African Americans

Asthma is a common complex condition with clear racial and ethnic differences in both prevalence and severity. Asthma consultation rates, mortality, and severe symptoms are greatly increased in African descent populations of developed countries. African ancestry has been associated with asthma, total serum IgE and lower pulmonary function in African-admixed populations. To replicate previous findings, here we aimed to examine whether African ancestry was associated with asthma susceptibility in African Americans. In addition, we examined for the first time whether African ancestry was associated with asthma exacerbations.After filtering for self-reported ancestry and genotype data quality, samples from 1,117 self-reported African-American individuals from New York and Baltimore (394 cases, 481 controls), and Chicago (321 cases followed for asthma exacerbations) were analyzed. Genetic ancestry was estimated based on ancestry informative markers (AIMs) selected for being highly divergent among European and West African populations (95 AIMs for New York and Baltimore, and 66 independent AIMs for Chicago). Among case-control samples, the mean African ancestry was significantly higher in asthmatics than in non-asthmatics (82.0±14.0% vs. 77.8±18.1%, mean difference 4.2% [95% confidence interval (CI):2.0-6.4], p<0.0001). This association remained significant after adjusting for potential confounders (odds ratio: 4.55, 95% CI: 1.69-12.29, p = 0.003). African ancestry failed to show an association with asthma exacerbations (p = 0.965) using a model based on longitudinal data of the number of exacerbations followed over 1.5 years.These data replicate previous findings indicating that African ancestry constitutes a risk factor for asthma and suggest that elevated asthma rates in African Americans can be partially attributed to African genetic ancestry

Simultaneous purifying selection on the ancestral MC1R allele and positive selection on the melanoma-risk allele V60L in South Europeans

In humans, the geographical apportionment of the coding diversity of the pigmentary locus melanocortin-1 receptor (MC1R) is, unusually, higher in Eurasians than in Africans. This atypical observation has been interpreted as the result of purifying selection due to functional constraint on MC1R in high UV-B radiation environments. By analyzing 3,142 human MC1R alleles from different regions of Spain in the context of additional haplotypic information from the 1000 Genomes (1000G) Project data, we show that purifying selection is also strong in southern Europe, but not so in northern Europe. Furthermore, we show that purifying and positive selection act simultaneously on MC1R. Thus, at least in Spain, regions at opposite ends of the incident UV-B radiation distribution show significantly different frequencies for the melanoma-risk allele V60L (a mutation also associated to red hair and fair skin and even blonde hair), with higher frequency of V60L at those regions of lower incident UV-B radiation. Besides, using the 1000G south European data, we show that the V60L haplogroup is also characterized by an extended haplotype homozygosity (EHH) pattern indicative of positive selection. We, thus, provide evidence for an adaptive value of human skin depigmentation in Europe and illustrate how an adaptive process can simultaneously help to maintain a disease-risk allele. In addition, our data support the hypothesis proposed by Jablonski and Chaplin (Human skin pigmentation as an adaptation to UVB radiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:8962-8968), which posits that habitation of middle latitudes involved the evolution of partially depigmented phenotypes that are still capable of suitable tanning.This works was supported by the former Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación, project CGL2008-04066/BOS to S.A.; by the Dpt. Educacion, Universidades e Investigación of the Basque Government, project IT542-10; by program UFI11/09 by the University of the Basque Country, by "Programa de Investigacion Cientifica de la Universidad de La Laguna" (boc-a- 2010-255-7177), and by grants from the Health Institute “Carlos III” (FIS PI08/1383, FIS PI11/00623) to C.F. and co-financed by the European Regional Development Funds, “A way of making Europe” from the European Union. M.P.Y. was supported by a postdoctoral fellowship from Fundación Ramón Areces. We thank the Spanish Banco Nacional de AND (BNADN) (http://www.bancoadn.org/) for providing us with DNA samples from all over Spain. We also thank the Spanish Agencia Estatal de Meteorología (AEMET) (http://www.aemet.es/) for kindly providing us with the UV-B radiation data

Compuestos hidrofílicos en los filtrados de cultivos de Fusarium oxysporum f. sp. cubense GCV [01210] inducen protección a hojas de plantas de banano frente al principal componente fitotóxico del patógeno

Panama disease caused by Fusarium oxysporum f. sp. cubense (Foc), is among the most important diseases in Musa spp. Foc is a necrotrophic fungus, their phytotoxins play a role in disease development. Previously culture filtrate (FCC) 15 days incubation with differential phytotoxic activity against two Musa cultivars was obtained. From this, the main fraction with nonspecific phytotoxic activity against both cultivars was purified. In this study, the biological activity of the aqueous phase and the main phytotoxic fraction purified from organic extract of Fusarium oxysporum f. sp. cubense VCG [01210] Race 1 FCC was determined on banana leaves of cv. `Gros Michel' (susceptible) and `FHIA-01' (resistant). Foc FCC phytotoxic effect was confirmed. The aqueous phase showed no phytotoxic activity on both cultivars, while the simultaneous application of the aqueous phase with the main phytotoxic fraction induced a differential response of tissues in susceptible and resistant cultivars evaluated. The results indicated that the compounds present in the aqueous phase are required to induce the protection of leaf tissue against phytotoxic main component of the pathogen. Key words: culture filtrate, Panama disease, resistant, susceptibleEl Mal de Panamá, causado por Fusarium oxysporum f. sp. cubense (Foc) , se encuentra entre las enfermedades más importante de Musa spp. Foc es un hongo necrotrófico, sus fitotoxinas juegan un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad. Previamente se obtuvo un filtrado de cultivo (FCC) de 15 días de incubación con actividad fitotóxica diferencial frente a dos cultivares de Musa. A partir de este se purificó la principal fracción con actividad fitotóxicano específica frente a ambos cultivares. En el presente trabajo se determinó la actividad biológica de la fase acuosa y de la principal fracción fitotóxica purificada del extracto orgánico del FCC de Fusarium oxysporum f. sp. cubense GCV [01210] raza 1 sobre hojas de bananos cv. `Gros Michel' (susceptible) y `FHIA-01' (resistente). Se corroboró el efecto fitotóxico del FCC de Foc. La fase acuosa no mostró actividad fitotóxica sobre ambos cultivares, mientras que la aplicación simultánea de la fase acuosa con la fracción fitotóxica principal indujo una respuesta diferencial de los tejidos en los cultivares susceptible y resistente evaluados. Los resultados indicaron que los compuestos presentes en la fase acuosa se requieren para inducir la protección de los tejidos foliares frente al principal componente fitotóxico del patógeno. Palabras clave: filtrado de cultivo, Mal de Panamá, resistente, susceptibl