An Investigation into the Solid State Properties of Olanzapine and Paroxetine HCl and their Solid Dispersion Systems

Tese de doutoramento em Farmácia, na especialidade de Tecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraPhysical characterisation of pharmaceutical solids is an integral aspect of the drug development process and has attracted increased attention over the past decades. Each active pharmaceutical ingredient (API), may exist in different crystalline forms (polymorphs), incorporate water in their structure (pseudopolymorphs) or be converted, intentionally or not, to an amorphous state. As consequence of all this variety of forms, a full toolbox of characterisation techniques is nowadays available, combining high resolution thermoanalytical techniques with highly precise diffraction methods and advanced computational resources. The work presented in this thesis aimed to provide an in-depth understanding of the physicochemical properties of single drug molecules (olanzapine and paroxetine HCl) and final formulated systems in varying physical states including different crystalline entities and amorphous systems. In this work, a combination of thermal (standard differential scanning calorimetry (DSC), modulated temperature DSC (MTDSC), thermogravimetric analysis (TGA) and hot stage microscopy (HSM)), diffraction (X-ray powder diffraction (XRPD) combined, in some studies, with variable humidity (VH) or temperature (VT)) and spectroscopic techniques (attenuated total reflectance–Fourier transform infrared (ATR-FTIR)) were extensively used. Dynamic vapour sorption (DVS), Karl Fischer titration (KFT) and scanning electron microscopy (SEM) were as well of great importance. Dissolution performance and physical stability studies were also evaluated. At first, a thorough investigation into the solid state of paroxetine HCl was performed. Aspects such as the interaction with water and the interconversion between the two crystalline forms, Form I and II, were fully explored. This enabled to successfully clarifying the nature, location and bonding strength of the water molecules in the crystalline structure of paroxetine HCl Form II (Chapter 3). These findings allowed proper recognition of Form II as a non-stoichiometric hydrate with unusual behaviour, and challenges the previous designation as an anhydrous form with a hygroscopic nature. On the other hand, the specific conditions that led to the dehydration of Form I were fully investigated (Chapter 4). The dehydration of Form I was found to require both ultra-dry environment and high temperatures. As a consequence of this process a new anhydrous form of paroxetine HCl has been identified. After this structural characterisation, studies were conducted on the conversion of paroxetine HCl to an amorphous state, either alone (Chapter 5) or molecularly dispersed in polyvinylpyrrolidone vinyl-acetate (PVPVA, Chapter 6). Chapter 5 provided a detailed thermal characterisation using thermodynamic and kinetic parameters of amorphous paroxetine HCl prepared via melt quenching method. The results obtained were then correlated with the stability of this form over storage. In Chapter 6, parameters such as the initial hydration state of the drug (paroxetine Forms I and II) and the methodology used (spray drying (SD) and hot melt extrusion (HME)) were found not only to influence the dissolution rate of the prepared systems but also its physical stability. Finally, the acquired knowledge in the preparation of solid dispersion systems was applied to a Biopharmaceutical Classification System (BCS) Class 2 drug (olanzapine, OLZ) using HME as the selected technology and considering the influence of different polymeric carriers (Chapter 7). This study showed an interesting interplay between the extrusion temperature, drug loading, drug physical state and polymer chemistry that can be further applied to other poorly soluble APIs. To conclude, the research carried out and detailed within this thesis aims to contribute to a better understanding of the complex solid state characterisation of pharmaceutical drugs and formulated systems prepared via solid dispersion methods. To the end, this work has identified several issues and possible areas for future research in the pharmaceutical field.A caracterização física de fármacos e excipientes é um aspecto integrante do processo de desenvolvimento de medicamentos e tem atraído crescente atenção ao longo das últimas décadas. Cada fármaco (active pharmaceutical ingredient (API)) ou mesmo excipiente, pode existir em diferentes formas cristalinas (polimorfos), incorporar água na sua estrutura (pseudopolimorfos) ou ser convertido, de forma intencional ou não, num estado amorfo. Em consequência desta variedade possível de formas, um conjunto de técnicas de caracterização encontra-se hoje em dia disponível, combinando técnicas termoanalíticas de alta resolução com métodos de difração de alta precisão e recursos computacionais avançados. O trabalho apresentado nesta tese teve como objetivo proporcionar uma compreensão profunda das propriedades físico-químicas de fármacos (olanzapina e cloridrato de paroxetina) e produtos finais em vários estados físicos, incluindo diferentes entidades cristalinas e sistemas amorfos. Neste trabalho, uma combinação de técnicas térmicas (calorimetria de varrimento diferencial (DSC), com ou sem modelação de temperatura (MTDSC)), análise termogravimétrica (TGA) e microscopia de platina aquecida (HSM)), difração (difração de raios X de pó (XRPD) combinada, em alguns estudos, com variação de humidade (VH) ou temperatura (VT)) e técnicas espectroscópicas (espectroscopia de infravermelho (ATR-FTIR)) foram amplamente utilizadas. Dynamic vapour sorption (DVS), Karl Fischer (KFT) e microscopia eletrónica de varrimento (SEM) foram também de grande importância. Finalmente, ensaios de dissolução e estudos de estabilidade física foram ainda conduzidos em casos específicos. Numa primeira fase, foi desenvolvido um estudo pormenorizado sobre o estado sólido do cloridrato de paroxetina. Aspectos tais como a interação com a água e a interconversão entre as duas formas cristalinas do cloridrato de paroxetina, Formas I e II, foram cuidadosamente exploradas. Este estudo permitiu clarificar a natureza, localização e força de ligação das moléculas de água na estrutura cristalina da Forma II do cloridrato de paroxetina (Capítulo 3). Estes resultados permitiram assim identificar a Forma II como um hidrato não estequiométrico com um comportamento peculiar e excluir a sua prévia designação enquanto forma anidra com uma natureza higroscópica. Por outro lado, as condições específicas capazes de promover a desidratação da Forma I foram também estudadas (Capítulo 4). Verificou-se que a desidratação desta forma exige um ambiente extremamente seco e altas temperaturas. Em consequência deste processo uma nova forma anidra do cloridrato de paroxetina foi identificada. Após a caracterização estrutural das duas formas cristalinas do cloridrato de paroxetina, foram ainda realizados estudos sobre a conversão deste fármaco num estado amorfo, quer individualmente (Capítulo 5) ou disperso a nível molecular em polivinilpirrolidona vinil-acetato (PVPVA, Capítulo 6). O Capítulo 5 apresenta uma caracterização detalhada, com recurso a parâmetros termodinâmicos e cinéticos, da forma amorfa do cloridrato de paroxetina preparada por fusão e rápido arrefecimento. Os resultados obtidos foram em seguida correlacionados com a estabilidade física observada experimentalmente. Em continuação, o trabalho apresentado no Capítulo 6 concluiu que parâmetros, tais como o estado inicial de hidratação das duas formas da paroxetina e a metodologia usada para preparar as dispersões sólidas (spray drying (SD) e extrusão a quente (HME)), influenciam não só a velocidade de dissolução dos sistemas preparados, mas também a sua estabilidade e tendência para recristalização. Finalmente, o conhecimento adquirido na preparação de sistemas de dispersão sólida foi aplicado a um fármaco (olanzapina, OLZ) pertencente à Classe 2 do Sistema de Classificação Biofarmacêutico (BCS) usando HME como tecnologia selecionada e considerando a influência de diferentes polímeros (Capítulo 7). Este estudo revelou uma interessante relação entre a temperatura de extrusão, dosagem e estado físico do fármaco e ainda estrutura química do polímero. Os resultados obtidos neste estudo visam contribuir para um melhor entendimento das estratégias possíveis usadas no melhoramento da velocidade de dissolução de outros fármacos pouco solúveis. A título de conclusão, o estudo conduzido e apresentado detalhadamente nesta tese pretende contribuir para uma melhor compreensão da caracterização complexa do estado sólido de fármacos e sistemas farmacêuticos preparados através de métodos de dispersão sólida. Finalmente, este trabalho identificou vários problemas e possíveis áreas de investigação futura no domínio farmacêutico.FCT - SFRH/BD/46697/200

ESTUDO DE CASO NA ESCOLA MUNICIPAL CASTRO ALVES: DESAFIOS E AVANÇOS DA SALA DE RECURSOS MULTIFUNCIONAL

Este estudo propõe-se uma análise e reflexão a cerca da inclusão dos alunos com deficiência, matriculados na sala de recursos multifuncionais da Escola Municipal Castro Alves, no município de Ibipitanga – Estado da Bahia. A inclusão de alunos que apresentam algum tipo de deficiência vem provocando na comunidade escolar e na sociedade, uma possível mudança de pensamentos frente a este novo modelo de escola, onde os alunos devem estar incluídos nas salas de aulas, do ensino regular. Essa nova proposta de educação faz com que a escola reflita sobre os princípios desse novo padrão, que vai desde a convivência com este público em um espaço até uma renovação na organização de todo o trabalho pedagógico na Instituição Escolar. No que se refere ao Atendimento Educacional Especializado, é de grande relevância para o desenvolvimento deste aluno na escola. Desse modo, todos os sujeitos, inclusive as crianças e jovens com deficiência, devem garantir o direito ao acesso e permanência na escola e de qualidade. Este estudo é resultado de uma experiência que buscou refletir sobre a importância do Atendimento Educacional Especializado como apoio a inclusão escolar de alunos com deficiência na Instituição Escolar. Pela importância da temática foi preciso dialogar com Mantoan (1997), Carvalho (1997), Correia (1997), Paula (2007), entre outros. O estudo evidenciou que na inclusão escolar não basta socializar, é primordial à implementação de ações efetivas que visem à superação das dificuldades e ampliação do saber, assim compete à escola, pois, precisa compreender que a inclusão é resultado de um movimento que assume a educação como um direito humano fundamental e a base para uma sociedade mais justa e solidária

Motivação para a Mudança em Doentes Alcoólicos

Este estudo tem como objectivo identificar os estádios de motivação em que se encontram os indivíduos com problemas relacionados com o álcool, quando se encontram internados para tratamento. Pretende-se ainda verificar se existe correlação entre o grau de dependência e o estádio em que se encontra o indivíduo. A população em estudo é composta por 40 indivíduos do sexo masculino, encontrando-se todos na primeira semana de tratamento. Para analisar a amostra, os instrumentos utilizados foram um questionário sóciodemográfico, o questionário AUDIT que avalia o grau de dependência alcoólica, e os questionários RCQ e o EEM que avalia os estádios de motivação para a mudança. Este é um estudo quantitativo descritivo correlacional. Os resultados obtidos foram de que os indivíduos se encontravam no estádio de contemplação e que o grau dependência influenciava o estádio de mudança dos mesmos. / The main goal of this study is to identify the motivation stage in which the individuals with alcohol related problems are, while they were hospitalized. We also aim to verify if there is a correlation between the dependency level and the individual’s stage. Our sample has 40 male individuals that were in the first week of treatment. In order to analyze this sample, we have used a socio-demographic questionnaire, the AUDIT, as a tool that assesses the level of alcohol dependency, the RCQ e o EEM that evaluates the motivation stages to change. This is a quantitative descriptive correlational study. As results were obtained that individuals were in the contemplation stage and the dependence level influenced the stage of change of the individuals

Balanced Scorecard. Dificuldades sentidas na implementação.

Mestrado em Gestão de Sistemas de Informação.Esta dissertação teve como objectivo encontrar os Factores Críticos de Sucesso (FCS) subjacentes à implementação de um projecto de Balanced Scorecard. Para que fosse possível identificar os Factores Críticos de Sucesso foram efectuadas consultas através da revisão bibliográfica disponível sobre o tema de modo a encontrar os indicadores que constituem os mesmos. Pretendeu-se perceber se os indivíduos que fizeram parte dessas implementações nas organizações identificadas tiveram em conta esses FCS para determinar se o projecto foi ou não um sucesso. Para tal foi aplicado um questionário à amostra de 12 indivíduos, de 5 organizações em Portugal que iniciaram um projecto de Balanced Scorecard ou projectos similares de implementação de KPFs em que se pretende identificar os FCS implementados. Como não foi encontrada uma escala (questionário) testada na literatura científica, teve que se construir um questionário de raiz com base em múltiplos artigos que se encontram referenciados no Anexo n desta dissertação. A partir deles cnaram-se as dimensões e indicadores respectivos para a construção do questionário. Pelo facto da amostra ser reduzida, decidiu-se complementar a nossa análise com entrevistas para enriquecer a nossa base informacional. As entrevistas serviram para avaliar a percepção de cada entrevistado relativamente ao sucesso do projecto. Esta percepção foi codificada com uma variável que assume os valores sucesso ou insucesso. Obteve-se assim, uma abordagem mista conjugando uma análise qualitativa e quantitativa, devido ao limitado número da amostra.This dissertation had the objective of finding the Criticai Success Factors (CSF) thal are related to a successflil implementation ofa Balanced Scorecard Project In order to identiiy the Criticai Success Factors, there were made deep consultaíions to the existing bibliography about this subject in order to find out which indicaíors constitute the CSF. It was also intended to understand if the individuais that were involved in those Project implementations within the organizations took into account those CSF to determine if the project was successfui or not For that purpose, a questionnaire was applied to our sample of 12 individuais of 5 organizations in Portugal that initiated the implementation of a Balanced Scorecard or similar projects based on KPFs implementations where it is intended to identify the CSF that were implemented. As there was not found a scale (questionnaire) in the scientific literature, we had to build one ffom scratch based in that literature that is detailed in the Annex II of this • dissertation. From this literature dimensions and indicators were creaíed, for the construction of the questionnaire. Because the sample was reduced, it was decided to complement our analysis with an interview in order to increase our informational base. The interviews served to evaluate the perception of each interviewed about the success of the project This perception was codified with a variable that assumes the values of success and no success. It was conducted a mixed approach by conjugaíing a qualitative and quantitative analysis due to the reduced number of the sample.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

ATUAÇÃO PEDAGÓGICA DOCENTE PARA A INCLUSÃO DE ALUNOS COM DEFICIÊNCIA NA ESCOLA REGULAR DE IBIPITANGA/BA

Este artigo consiste em um relato de experiência vivenciada pela autora nas escolas da rede de ensino nomunicípio de Ibipitanga/BA, no período de maio de 2015 a maio de 2016, considerando uma problemática emdiscussão nas últimas décadas, tendo em mente as novas exigências impostas pela educação inclusiva. Sendoassim, o objetivo é relatar a experiência como professora e coordenadora pedagógica da educação especialno processo de implementação da política de educação especial na perspectiva de educação inclusiva, nomunicípio de Ibipitanga, no que se refere ao tratamento de alunos com deficiência em salas de aula do ensinocomum. Os resultados desse procedimento evidenciaram a falta de preparo dos professores e a necessidadesentida pelos mesmos de aprender a lidar com estes alunos

ATUAÇÃO PEDAGÓGICA DOCENTE PARA A INCLUSÃO DE ALUNOS COM DEFICIÊNCIA NA ESCOLA REGULAR DE IBIPITANGA/BA

Este artigo consiste em um relato de experiência vivenciada pela autora nas escolas da rede de ensino nomunicípio de Ibipitanga/BA, no período de maio de 2015 a maio de 2016, considerando uma problemática emdiscussão nas últimas décadas, tendo em mente as novas exigências impostas pela educação inclusiva. Sendoassim, o objetivo é relatar a experiência como professora e coordenadora pedagógica da educação especialno processo de implementação da política de educação especial na perspectiva de educação inclusiva, nomunicípio de Ibipitanga, no que se refere ao tratamento de alunos com deficiência em salas de aula do ensinocomum. Os resultados desse procedimento evidenciaram a falta de preparo dos professores e a necessidadesentida pelos mesmos de aprender a lidar com estes alunos

Marked socioeconomic inequalities in hip fracture incidence rates during the Bone and Joint Decade (2000-2010) in Portugal: age and sex temporal trends in a population based study

Background: Socioeconomic factors may influence changes in hip fracture (HF) incidence over time. We analysed HF temporal trends during the Bone and Joint Decade in Portugal (BJD-Portugal), 2000–2010, by regional socioeconomic status (SES), sex and age. Methods: We selected registers of patients aged 50+ years with HF (International Classification of Diseases, V.9—Clinical Modification, ICD9-CM) caused by traumas of low/moderate energy, from the National Hospital Discharge Database. Annual time series of age-specific incidence rates were calculated by sex and regional SES (deprived, medium, affluent). Generalised additive models were fitted to identify shape/turning points in temporal trends. Results: We selected 96 905 HF (77.3% in women). Women were older than men at admission (81.2±8.5 vs 78.2±10.1 years-old, p<0.001). For women 65–79 years, a continuously decreasing trend (1.7%/year) only in affluent and increasing trends (3.3–3.4%/year) after 2006/2007 in medium and deprived was observed. For men, trends were stable or increased in almost all age/SES groups (only two decreasing periods). For the oldest women, all SES present similar trends: turning points around 2003 (initiating decreasing periods: 1.8–2.9%/year) and around 2007 (initiating increasing periods: 3.7–3.3%/year). Conclusions: There were SES-sex-age inequalities in temporal trends during BJD-Portugal: marked SES inequalities among women aged 65–79 years (a persistent, decreasing trend only in the affluent) vanished among the oldest women; the same was not observed in men, for them, there were almost no declining periods; women aged ≥80 years, presented increasing trends around 2007, as in most deprived/age/sex groups. Despite some successful periods of decreasing trends, incidence rates did not improve overall in almost all age groups and both sexes.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Spatial epidemiology: New approaches to old questions

Spatial Epidemiology is used to describe, quantify and explain the geographical variations of diseases, to evaluate the association between the incidence of diseases and potential risk factors and to identify spatial clusters of diseases. This article goes through the main aspects of spatial epidemiology, starting with an explanation of the importance of mapping health data, an historical perspective of the development of the discipline, a description of spatial data types, some methods of spatial statistics, and the importance of Geographical Information Systems (GIS) in the analysis of spatially-referenced data. Some applications of GIS regarding oral health are presented.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Epidemiologia das fracturas do fémur em Portugal - Fracturas do colo do fémur versus fracturas de outras localizações não especificadas do fémur

Um aumento na ocorrência de fracturas atribuídas à osteoporose tem vindo a ser reportado em diversos países. As fracturas do colo do fémur são frequentemente estudadas, no entanto pouco se sabe de outras fracturas que também podem ser relacionadas com a osteoporose. O objectivo principal deste estudo é comparar a incidência das fracturas do colo do fémur atribuíveis à osteoporose com as que acontecem nas mesmas condições noutras localizações não especificadas do fémur. Foi utilizada a base de dados do Instituto de Gestão Informática e Financeira da Saúde, no período de 2000 a 2002. Do total de internamentos por fractura do fémur foram seleccionados os registos relativos a fracturas de baixa energia em indivíduos com mais de 50 anos, e analisadas separadamente as fracturas no colo do fémur (códigos 820 e derivados da Classificação Internacional de Doenças, 9ª Revisão, Modificação Clínica CID9) das fracturas de localizações não classificadas em outra parte, ou de localizações não especificadas do fémur (CID9-MC: 821 e derivados). Calcularam-se as letalidades e as taxas de incidência do período, por faixa etária e sexo, e efectuou-se uma análise das variáveis idade, dias e custo de internamento e destino após saída. Apenas 7,6% das fracturas do fémur seleccionadas foram codificadas como 821.x, todas as restantes foram codifica das como 820.x. Em ambos os grupos as fracturas são mais frequentes nas mulheres (acima de 75%) e apresentam um aumento exponencial com a idade. Os custos são mais elevados nas fracturas 820.x que também apresentam as taxas de letalidade mais elevadas.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Espaços e Actores da Ciência em Portugal (XVIII-XX)

Reunir um conjunto de estudos interdisciplinares e internacionais que possam construir um arco de inteligibilidade transnacional entre a prática da ciência em Portugal - Europa - América, numa perspectiva de analisar o eixo do Atlântico como plataforma de trocas de saberes científicos, espaço de comunicabilidade científica e institucional nos séculos XVIII, XIX e XX