Kokemuksia nuorten tieto- ja neuvontapalveluiden vaikutuksista ja toimintaperiaatteiden merkityksestä

Tarkastelen tässä tutkimuksessa nuorten tieto- ja neuvontapalveluita käyttäneiden nuorten kokemuksia palveluiden vaikutuksista ja näkemyksiä toimintaperiaatteiden merkityksestä. Tarkastelen vaikutuksia sen pohjalta miten nuoret ovat kokeneet nuorten tieto- ja neuvontapalvelun tarjoaman tiedon ja neuvonnan vaikuttaneen heidän elämäntilanteeseen tai muuttaneen sitä. Toimintaperiaatteiden tarkasteluni perustuu nuorten näkemyksiin informaalin oppimisympäristön ja nuorten tieto- ja neuvontapalveluiden eurooppalaisten periaatteiden merkityksestä. Käytän tutkimuksessa tapaustutkimuksellista tutkimusstrategiaa. Tapaustutkimuksella koetan saada yksityiskohtaista tietoa nuorten kokemuksista nuorten tieto- ja neuvontapalveluiden vaikutuksista ja näkemyksiä toimintaperiaatteiden merkityksistä. Hankin tutkimusaineiston haastattelemalla 12 nuorta kolmelta eri paikkakunnalta. Haastatteluihin osallistuneet nuoret ovat käyttäneet nuorten tieto- ja neuvontapalveluja yhden tai useamman kerran erilaisissa elämäntilanteissa ja asioissa. Haastatteluhetkellä nuoret olivat 16-25 -vuotiaita. Tutkimuksen teoreettisessa osuudessa käsittelen nuorten tieto- ja neuvontapalveluiden institutionaalisia julkilausuttuja tavoitteellisia sisältöjä sekä käytäntöjä. Kytken nuorten tieto- ja neuvontapalveluiden sisällöt ja käytännöt teoreettisiin käsitteisiin sekä niistä nouseviin näkökulmiin informaalin oppimisen ja oppimisympäristön teorian kautta. Nuoret kuvaavat nuorten tieto- ja neuvontapalveluiden vaikutuksiksi erilaisia oppimisen kokemuksia. Tutkimukseen osallistuneet nuoret kertovat oppineensa päätöksentekotaitoja, tiedonhaku ja -hallintataitoja, arjen- ja taloudenhallintaa, sosiaalisia vuorovaikutus- ja työnhakutaitoja. Nuoret kertovat, että heidän käytettyä nuorten tieto- ja neuvontapalvelua on heidän elämäntilanteessaan tapahtunut jonkinlainen muutos. Lähes kaikki haastatellut nuoret kertovat, että ovat saamansa tiedon ja neuvonnan perusteella pystyneet itsenäisesti ratkaisemaan elämäänsä liittyvän ongelmatilanteen. Nuorille on merkityksellisestä, ettei heidän puolestaan tehdä asioista ja he saavat itse päätöksiä. Nuorille on tärkeää, että he saavat asioida palvelussa, kun heistä parhaalle tuntuu eikä asiointi edellytä välttämättä erillistä ajanvarausta. Usea haastateltu kokee tärkeäksi, ettei heitä leimata nuorten tieto- ja neuvontapalvelussa ongelmaksi vaan liikkeelle lähdetään nuoren omasta tilanteesta ja lähtökohdista. Nuorten tieto- ja neuvontapalvelun vahvuudeksi nähdään informaalin oppimisen näkökulma palveluiden järjestämisessä. Haastatteluissa korostuu nuorten tarve aikuisesta kuuntelijasta ja keskustelijasta, myös iloisissa asioissa. Positiivista merkitystä annetaan mahdollisuudelle tavata palveluissa vertaisia ja sille, että palvelut pääasiassa tuntuvat olevan kodinomaisia

The complexity of integrins in cancer and new scopes for therapeutic targeting

Cancer is a complex disease and progresses within a dynamically evolving extracellular matrix that controls virtually every aspect of the tumour and tumour-associated cells. Interactions with the extracellular microenvironment are predominately mediated by a family of cell-surface transmembrane receptors called integrins. Integrin–matrix engagement leads to the formation of adhesion plaques, consisting of signalling and adaptor proteins, at the plasma membrane that link the extracellular matrix to the regulation of the cell cytoskeleton. In this review, we will highlight exciting data that identify new roles for integrins and integrin-dependent signalling in cancer away from the plasma membrane, discuss the implications of integrin-dependent regulation of Met and ErbB2 growth factor receptors and highlight the role of specific integrins in different stages of cancer development including maintenance of cancer stem cells.</p

Arviointitutkimus ammatillisen KIILA-kuntoutuksen nykytilasta ja kehittämistarpeista : Loppuraportti

KIILA-kuntoutus käynnistettiin vuonna 2016 TYK-kuntoutuksen ja ASLAK-kuntoutuksen lakkauttamisen jälkeen osittain korvaamaan niitä, osittain tuomaan uutta Kelan tarjoamaan työikäisten ammatilliseen kuntoutukseen. Tarkoituksena oli vastata paremmin työelämän muuttuviin tarpeisiin ja kehittää kuntoutusta aikaisempaa avomuotoisempaan ja asiakaslähtöisempään suuntaan. Tiiviimpi kuntoutusyhteistyö työnantajan ja työterveyshuollon kanssa koettiin tuolloin välttämättömäksi. KIILA-kuntoutuksen tavoitteena on parantaa työkykyä ja tukea pysymistä työelämässä. Se on tarkoitettu työssä oleville henkilöille, jotka ovat joko vakituisessa työssä tai toistuvasti määräaikaisina samassa työpaikassa tai toimivat yrittäjinä. Kuntoutukseen sisältyy kuntoutujan tilanteen arviointi, ryhmäjaksot, yksilölliset jaksot ja päätösjakso. Kuntoutuksen jaksot toteutetaan yhteensä 1–1,5 vuoden aikana. Kuntoutusta toimeenpannaan valtakunnallisesti noin 30:ssä eri kuntoutusyksikössä. Kuntoutussäätiön toteuttaman tutkimushankkeen tarkoitus oli selvittää, miten ammatillisen KIILA-kuntoutuksen toimintamalli on toiminut ja toimii ja mitä kehitettävää siinä voisi olla. Tutkimuksen kohderyhmänä ovat ammattilaiset eikä sitä kohdennettu suoraan yksittäisiin kuntoutujiin. Tarkennettuna tutkimuksen kohderyhmänä ovat 1) KIILA-kuntoutuksen palveluntuottajat, 2) Kiila-kuntoutusta hakevat ja siihen osallistuvat työterveyshuollot, 3) KIILA-kuntoutukseen osallistuneiden kuntoutujien työpaikkojen edustajat sekä 4) KIILA-kuntoutusta hakeneet liitot ja yhdistykset. Tutkimus oli asetelmaltaan ja metodeiltaan monimenetelmällinen ja moninäkökulmainen. KIILA-kuntoutus nähdään kokonaisuudessaan tarpeellisena ja toimivana ammatillisen kuntoutuksen muotona työelämässä oleville. KIILA-kuntoutuksen eri muodot, eli työpaikkakohtainen ryhmäkuntoutus ja ammattialakohtainen ryhmä- ja yksilökuntoutus, nähtiin kaikki tarpeellisina palvelumuotoina, jotka antavat mahdollisuuden soveltaa kuntoutusmallia erilaisiin tilanteisiin ja kuntoutujille soveltuviksi. KIILA-kuntoutuksessa erityisen toimivaa on, että se on räätälöitävissä kuntoutujien ja työpaikkojen moninaisiin tilanteisiin ja tarpeisiin. Mitään KIILA-kuntoutuksen kuuluvaa menetelmää ei koettu yleisesti hyödyttömäksi, vaan niiden muokkaus ja jousto eri tilanteissa olivat keskeisimpiä kehityskohtia. Kuntoutukseen yleisesti liittyvä ajoitusongelma koskettaa siis myös KIILAa. KIILA-kuntoutukseen tullaan kuntoutuksen valintakriteereistä huolimatta toisinaan liian myöhäisessä vaiheessa, jolloin työkykyongelmat ovat kasvaneet jo verrattain suuriksi. Yhteistyön kehittämiseen eri toimijoiden kesken olisi edelleen panostettava ja saatava enemmän sekä kuntoutujat että työnantajat sitoutumaan KIILA-kuntoutuksen prosessiin alusta alkaen. KIILA-kuntoutuksessa toimivien viestin mukaan olisi myös tehostettava yleistä markkinointia ja tiedottamista työpaikoille eli tehtävä KIILA-kuntoutus tunnetuksi ja tutuksi.nonPeerReviewe

Inactivation of mouse transmembrane prolyl 4-hydroxylase increases blood brain barrier permeability and ischemia-induced cerebral neuroinflammation

Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylases (HIF-P4Hs) regulate the hypoxic induction of > 300 genes required for survival and adaptation under oxygen deprivation. Inhibition of HIF-P4H-2 has been shown to be protective in focal cerebral ischemia rodent models, while that of HIF-P4H-1 has no effects and inactivation of HIF-P4H-3 has adverse effects. A trans membrane prolyl 4-hydroxylase (P4H-TM) is highly expressed in the brain and contributes to the regulation of HIF, but the outcome of its inhibition on stroke is yet unknown. To study this, we subjected WT and P4htm(-/- )mice to permanent middle cerebral artery occlusion (pMCAO). Lack of P4H-TM had no effect on lesion size following pMCAO, but increased inflam-matory microgliosis and neutrophil infiltration was observed in the P4htm-/- cortex. Furthermore, both the permeability of blood brain barrier and ultrastructure of cerebral tight junctions were compromised in P4htm(-/-) mice. At the molecular level, P4H-TM deficiency led to increased expression of proinflammatory genes and robust activation of protein kinases in the cortex, while expression of tight junction proteins and the neuroprotective growth factors erythropoietin and vascular endothelial growth factor was reduced. Our data provide the first evidence that P4H-TM inactivation has no protective effect on infarct size and increases inflammatory microgliosis and neutrophil infiltration in the cortex at early stage after pMCAO. When considering HIF-P4H inhibitors as potential therapeutics in stroke, the current data support that isoenzyme-selective inhibitors that do not target P4H-TM or HIF-P4H-3 would be preferred.Peer reviewe

Inactivation of mouse transmembrane prolyl 4-hydroxylase increases blood brain barrier permeability and ischemia-induced cerebral neuroinflammation

Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylases (HIF-P4Hs) regulate the hypoxic induction of > 300 genes required for survival and adaptation under oxygen deprivation. Inhibition of HIF-P4H-2 has been shown to be protective in focal cerebral ischemia rodent models, while that of HIF-P4H-1 has no effects and inactivation of HIF-P4H-3 has adverse effects. A trans membrane prolyl 4-hydroxylase (P4H-TM) is highly expressed in the brain and contributes to the regulation of HIF, but the outcome of its inhibition on stroke is yet unknown. To study this, we subjected WT and P4htm(-/- )mice to permanent middle cerebral artery occlusion (pMCAO). Lack of P4H-TM had no effect on lesion size following pMCAO, but increased inflam-matory microgliosis and neutrophil infiltration was observed in the P4htm-/- cortex. Furthermore, both the permeability of blood brain barrier and ultrastructure of cerebral tight junctions were compromised in P4htm(-/-) mice. At the molecular level, P4H-TM deficiency led to increased expression of proinflammatory genes and robust activation of protein kinases in the cortex, while expression of tight junction proteins and the neuroprotective growth factors erythropoietin and vascular endothelial growth factor was reduced. Our data provide the first evidence that P4H-TM inactivation has no protective effect on infarct size and increases inflammatory microgliosis and neutrophil infiltration in the cortex at early stage after pMCAO. When considering HIF-P4H inhibitors as potential therapeutics in stroke, the current data support that isoenzyme-selective inhibitors that do not target P4H-TM or HIF-P4H-3 would be preferred.Peer reviewe

MASTL is enriched in cancerous and pluripotent stem cells and influences OCT1/OCT4 levels

Publisher Copyright: © 2022 The Author(s)MASTL is a mitotic accelerator with an emerging role in breast cancer progression. However, the mechanisms behind its oncogenicity remain largely unknown. Here, we identify a previously unknown role and eminent expression of MASTL in stem cells. MASTL staining from a large breast cancer patient cohort indicated a significant association with β3 integrin, an established mediator of breast cancer stemness. MASTL silencing reduced OCT4 levels in human pluripotent stem cells and OCT1 in breast cancer cells. Analysis of the cell-surface proteome indicated a strong link between MASTL and the regulation of TGF-β receptor II (TGFBR2), a key modulator of TGF-β signaling. Overexpression of wild-type and kinase-dead MASTL in normal mammary epithelial cells elevated TGFBR2 levels. Conversely, MASTL depletion in breast cancer cells attenuated TGFBR2 levels and downstream signaling through SMAD3 and AKT pathways. Taken together, these results indicate that MASTL supports stemness regulators in pluripotent and cancerous stem cells.Peer reviewe

Sortilin-related receptor is a druggable therapeutic target in breast cancer

In breast cancer, the currently approved anti-receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 (HER2) therapies do not fully meet the expected clinical goals due to therapy resistance. Identifying alternative HER2-related therapeutic targets could offer a means to overcome these resistance mechanisms. We have previously demonstrated that an endosomal sorting protein, sortilin-related receptor (SorLA), regulates the traffic and signaling of HER2 and HER3, thus promoting resistance to HER2-targeted therapy in breast cancer. This study aims to assess the feasibility of targeting SorLA using a monoclonal antibody. Our results demonstrate that anti-SorLA antibody (SorLA ab) alters the resistance of breast cancer cells to HER2 monoclonal antibody trastuzumab in vitro and in ovo. We found that SorLA ab and trastuzumab combination therapy also inhibits tumor cell proliferation and tumor cell density in a mouse xenograft model of HER2-positive breast cancer. In addition, SorLA ab inhibits the proliferation of breast cancer patient-derived explant three-dimensional cultures. These results provide, for the first time, proof of principle that SorLA is a druggable target in breast cancer.Peer reviewe

The validity of heart failure diagnoses in the Finnish Hospital Discharge Register

Background: Contemporary validation studies of register-based heart failure diagnoses based on current guidelines and complete clinical data are lacking in Finland and internationally. Our objective was to assess the positive and negative predictive values of heart failure diagnoses in a nationwide hospital discharge register.Methods: Using Finnish Hospital Discharge Register data from 2013–2015, we obtained the medical records for 120 patients with a register-based diagnosis for heart failure (cases) and for 120 patients with a predisposing condition for heart failure, but without a heart failure diagnosis (controls). The medical records of all patients were assessed by a physician who categorized each individual as having heart failure (with reduced or preserved ejection fraction) or no heart failure, based on the definition of current European Society of Cardiology heart failure guidelines. Unclear cases were assessed by a panel of three physicians. This classification was considered as the clinical gold standard, against which the registers were assessed.Results: Register-based heart failure diagnoses had a positive predictive value of 0.85 (95% CI 0.77–0.91) and a negative predictive value of 0.83 (95% CI 0.75–0.90). The positive predictive value decreased when we classified patients with transient heart failure (duration Conclusions: Heart failure diagnoses of the Finnish Hospital Discharge Register have good positive predictive value and negative predictive value, even when patients with pre-existing heart conditions are used as healthy controls. Our results suggest that heart failure diagnoses based on register data can be reliably used for research purposes.</p

SORLA regulates endosomal trafficking and oncogenic fitness of HER2

The human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is an oncogene targeted by several kinase inhibitors and therapeutic antibodies. While the endosomal trafficking of many other receptor tyrosine kinases is known to regulate their oncogenic signalling, the prevailing view on HER2 is that this receptor is predominantly retained on the cell surface. Here, we find that sortilin-related receptor 1 (SORLA; SORL1) co-precipitates with HER2 in cancer cells and regulates HER2 subcellular distribution by promoting recycling of the endosomal receptor back to the plasma membrane. SORLA protein levels in cancer cell lines and bladder cancers correlates with HER2 levels. Depletion of SORLA triggers HER2 targeting to late endosomal/lysosomal compartments and impairs HER2-driven signalling and in vivo tumour growth. SORLA silencing also disrupts normal lysosome function and sensitizes anti-HER2 therapy sensitive and resistant cancer cells to lysosome-targeting cationic amphiphilic drugs. These findings reveal potentially important SORLA-dependent endosomal trafficking-linked vulnerabilities in HER2-driven cancers.Peer reviewe