Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study

Background Huntington's disease is caused by a CAG repeat expansion in the huntingtin gene, HTT. Age at onset has been used as a quantitative phenotype in genetic analysis looking for Huntington's disease modifiers, but is hard to define and not always available. Therefore, we aimed to generate a novel measure of disease progression and to identify genetic markers associated with this progression measure. Methods We generated a progression score on the basis of principal component analysis of prospectively acquired longitudinal changes in motor, cognitive, and imaging measures in the 218 indivduals in the TRACK-HD cohort of Huntington's disease gene mutation carriers (data collected 2008–11). We generated a parallel progression score using data from 1773 previously genotyped participants from the European Huntington's Disease Network REGISTRY study of Huntington's disease mutation carriers (data collected 2003–13). We did a genome-wide association analyses in terms of progression for 216 TRACK-HD participants and 1773 REGISTRY participants, then a meta-analysis of these results was undertaken. Findings Longitudinal motor, cognitive, and imaging scores were correlated with each other in TRACK-HD participants, justifying use of a single, cross-domain measure of disease progression in both studies. The TRACK-HD and REGISTRY progression measures were correlated with each other (r=0·674), and with age at onset (TRACK-HD, r=0·315; REGISTRY, r=0·234). The meta-analysis of progression in TRACK-HD and REGISTRY gave a genome-wide significant signal (p=1·12 × 10−10) on chromosome 5 spanning three genes: MSH3, DHFR, and MTRNR2L2. The genes in this locus were associated with progression in TRACK-HD (MSH3 p=2·94 × 10−8 DHFR p=8·37 × 10−7 MTRNR2L2 p=2·15 × 10−9) and to a lesser extent in REGISTRY (MSH3 p=9·36 × 10−4 DHFR p=8·45 × 10−4 MTRNR2L2 p=1·20 × 10−3). The lead single nucleotide polymorphism (SNP) in TRACK-HD (rs557874766) was genome-wide significant in the meta-analysis (p=1·58 × 10−8), and encodes an aminoacid change (Pro67Ala) in MSH3. In TRACK-HD, each copy of the minor allele at this SNP was associated with a 0·4 units per year (95% CI 0·16–0·66) reduction in the rate of change of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Total Motor Score, and a reduction of 0·12 units per year (95% CI 0·06–0·18) in the rate of change of UHDRS Total Functional Capacity score. These associations remained significant after adjusting for age of onset. Interpretation The multidomain progression measure in TRACK-HD was associated with a functional variant that was genome-wide significant in our meta-analysis. The association in only 216 participants implies that the progression measure is a sensitive reflection of disease burden, that the effect size at this locus is large, or both. Knockout of Msh3 reduces somatic expansion in Huntington's disease mouse models, suggesting this mechanism as an area for future therapeutic investigation

Bispectral index monitoring in dogs/ <br> Monitoramento do índice biespectral em cães

Nowadays, in the attempt to complement anesthetic patient monitoring, clinical variables analyzes and electrophysiologic techniques are being used. However it is difficult to obtain determinant and uniform information about anesthetic plans for all types of anesthetic agents. Consequently, a monitor of anesthetic depth known as bispectral index (BIS) has been developed through multiple studies and technical advances. Therefor, this review aimed to provide information about the BIS in dogs. Additionally, considerations related to its development, function and proper manipulation were made, and also behavior aspects of this parameter when applied in different anesthetics.<p><p>Atualmente, na tentativa de complementar a monitoração anestésica dos pacientes, utilizam-se a análise de variáveis clínicas ou técnicas eletrofisiológicas. Entretanto, é difícil utilizá-las para se obterem informações determinantes e uniformes dos planos anestésicos, para todos os agentes anestésicos. Conseqüentemente, foi desenvolvido, através de múltiplas investigações e avanços tecnológicos, o que se pode definir como monitor de profundidade anestésica, o monitor de índice biespectral (BIS). Desta forma, objetivou-se com este trabalho, fornecer informações a respeito do monitoramento do BIS, em cães. Além disso, foram abordadas considerações relativas ao seu desenvolvimento, função, manipulação adequada e aspectos referentes ao comportamento desta variável quando usada com diferentes agentes anestésicos

Avaliação da buprenorfina pelas vias intravenosa ou intramuscular em cães anestesiados pelo desfluorano

Objetivou-se avaliar comparativamente os efeitos da buprenorfina, administrada pelas vias intramuscular(IM) ou intravenosa (IV), sobre variáveis cardiovasculares, em cães anestesiados com desfluorano. Para tanto, foram utilizados dezesseis cães adultos, clinicamente saudáveis, distribuídos em dois grupos (n=8) denominados de GI e GII. Em ambos os grupos, a anestesia foi induzida com propofol (8 mg/kg, IV) e em seguida os animais foram intubados com sonda orotraqueal de Magill, a qual foi conectada ao aparelho de anestesia volátil para administração de desfluorano (1,5 CAM). Após 30 minutos do início da anestesia inalatória, foi aplicado no GI buprenorfina na dose de 0,02 mg/kg pela via IV, enquanto no GII administrou-se o opióide na mesma dose porém pela via IM. Avaliaram-se: freqüência cardíaca (FC); pressões arteriais sistólica, diastólica e média (PAS, PAD e PAM); débito cardíaco (DC); pressão venosa central (PVC) e pressão da artéria pulmonar (PAP). As colheitas foram feitas nos seguintes momentos: M1 - 30 minutos após o início da anestesia inalatória antes da aplicação do opióide; M2 - 15 minutos após a administração da buprenorfina; M3, M4 e M5 - de 15 em 15 minutos após M2. A avaliação estatística dos dados foi efetuada por meio de Análise de Perfil (p<0,05). As variáveis PAS, PAM, DC, PVC e PAP, não apresentaram alterações significativas de seus valores em ambos os grupos. Entretanto, a FC e a PAD apresentaram reduções significativas após a administração do opióide apenas no GI. Assim, pôde-se concluir que a buprenorfina administrada pelas vias IV ou IM não interferiu nos índices cardiovasculares de forma a manifestar efeitos clínicos importantes em cães anestesiados com desfluorano

Efeitos eletrocardiográficos do butorfanol em cães anestesiados pelo desfluorano

Objetivou-se com este experimento avaliar as possíveis alterações eletrocardiográficas decorrentes do uso do butorfanol em cães, durante anestesia geral inalatória com desfluorano. Para tal, foram utilizados vinte cães adultos, clinicamente saudáveis, distribuídos em dois grupos (n=10) denominados de GS e GB. Os animais foram induzidos à anestesia com propofol (8,4 ± 0,8mg kg-1, IV) intubados com sonda orotraqueal de Magill e submetidos à anestesia inalatória pelo desfluorano (10V%). Decorridos 40 minutos da indução, foi administrado aos animais do GS, por via intramuscular, 0,05mL kg-1 de solução fisiológica a 0,9% (salina), enquanto que no GB, foi aplicado butorfanol na dose de 0,4mg kg-1 pela mesma via e em volume equivalente ao empregado no grupo anterior. As observações das variáveis freqüência cardíaca (FC), duração e amplitude da onda P (Ps e PmV), intervalo entre as ondas P e R (PR), duração do complexo QRS (QRSs), amplitude da onda R (RmV), duração do intervalo entre as ondas Q e T (QT) e intervalo entre duas ondas R (RR) tiveram início imediatamente antes da aplicação do opióide ou salina (M0). Novas mensurações foram realizadas 15 minutos após a administração do butorfanol ou salina (M15) e as demais colheitas foram realizadas à intervalos de 15 minutos, por um período de 60 minutos (M30, M45, M60 e M75). Os dados numéricos destas variáveis foram submetidos à Análise de Perfil (p<0,05). A freqüência cardíaca apresentou alteração no GB, com média de M0 maior que as demais enquanto que os intervalos RR e QT apresentaram valores de M0 menor que os demais no GB. Os resultados obtidos permitem concluir que a administração do butorfanol em cães submetidos à anestesia pelo desfluorano reduz a freqüência cardíaca e promove retardo na repolarização ventricular.The aim of this work was to evaluate the alterations due to butorphanol administration in desflurane anesthetized dogs over heart rate (HR) and electrocardiography (ECG). Twenty adult dogs, males and females, clinically healthy were randomly distributed in two groups of ten animals each (GS and GB). General anesthesia was induced by intravenous administration of propofol (8.4± 0.8mg kg-1) and immediately, the dogs were intubated and submitted to inhalatory anesthesia with desflurane (10V%). After 40 minutes of induction, animals from GS received saline solution at 0.9% (0.05mL kg-1) and from GB received butorphanol (0.4mg kg-1), both applied intramuscularly. Observations of the variables heart rate (HR), duration and amplitude of P wave (Ps e PmV), P-R intervals (PR), QRS complex duration (QRSs), R wave amplitude (RmV), Q-T intervals (QT) and R-R intervals (RR) started immediately before the application of the agents (M0). Serial measurements were carried out in 15 minute intervals after the administration of butorphanol or saline up to 75 minutes, respectively M15, M30, M45, M60 and M75. Numeric data were submitted to Profile Analysis (p<0.05). Heart rate (HR) decreased significantly after butorphanol administration while RR and QT intervals increased. These results allowed to conclude that butorphanol administration in desflurane anesthetized dogs decreases heart rate and promotes a delay in ventricular repolarization.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP

Avaliação da buprenorfina pelas vias intravenosa ou intramuscular em cães anestesiados pelo desfluorano

Objetivou-se avaliar comparativamente os efeitos da buprenorfina, administrada pelas vias intramuscular(IM) ou intravenosa (IV), sobre variáveis cardiovasculares, em cães anestesiados com desfluorano. Para tanto, foram utilizados dezesseis cães adultos, clinicamente saudáveis, distribuídos em dois grupos (n=8) denominados de GI e GII. em ambos os grupos, a anestesia foi induzida com propofol (8 mg/kg, IV) e em seguida os animais foram intubados com sonda orotraqueal de Magill, a qual foi conectada ao aparelho de anestesia volátil para administração de desfluorano (1,5 CAM). Após 30 minutos do início da anestesia inalatória, foi aplicado no GI buprenorfina na dose de 0,02 mg/kg pela via IV, enquanto no GII administrou-se o opióide na mesma dose porém pela via IM. Avaliaram-se: freqüência cardíaca (FC); pressões arteriais sistólica, diastólica e média (PAS, PAD e PAM); débito cardíaco (DC); pressão venosa central (PVC) e pressão da artéria pulmonar (PAP). As colheitas foram feitas nos seguintes momentos: M1 - 30 minutos após o início da anestesia inalatória antes da aplicação do opióide; M2 - 15 minutos após a administração da buprenorfina; M3, M4 e M5 - de 15 em 15 minutos após M2. A avaliação estatística dos dados foi efetuada por meio de Análise de Perfil (p<0,05). As variáveis PAS, PAM, DC, PVC e PAP, não apresentaram alterações significativas de seus valores em ambos os grupos. Entretanto, a FC e a PAD apresentaram reduções significativas após a administração do opióide apenas no GI. Assim, pôde-se concluir que a buprenorfina administrada pelas vias IV ou IM não interferiu nos índices cardiovasculares de forma a manifestar efeitos clínicos importantes em cães anestesiados com desfluorano.The aim of this study was to evaluate comparatively the effects of buprenorphine administered intramuscularly or intravenously on cardiovascular variables in dogs anesthetized with desflurane. Sixteen adult healthy male and female mongrel dogs were randomly distributed in two groups of eigth animals each (GI and GII). The anesthetic induction was done using propofol (IV), and immediately, the dogs were intubated and submited to desflurane anaesthesia administrated at 1.5 MAC. Thirty minutes after beginning the inhalatory anaesthesia, the GI received buprenorphine (0.02 mg/kg) intravenously whereas the GII group received the opioid at the same dose, by IM injection. Heart Rate (HR); Systolic, Diastolic and Mean Arterial Blood Pressure (SAP, DAP and MAP); Cardiac Output (CO); Central Venous Pressure (CVP) and Pulmonar Arterial Pressure (PAP) were evaluated. The measurements were registered 30 minutes after beginning the inhalatory anaesthesia and before opioid administration (M1); 15 minutes after buprenorphine administration (M2). Serial measurements were carried out in 15-minute intervals after the administration of buprenorphine up to 45 minutes (M3, M4 and M5). The numerical data were submited to Profile Analysis (p<0.05). In both groups, SAP, MAP, CO, CVP and PAP values were not significant. However, only in GI, the HR and DAP decreased significantly after opioid administration. The results allow us to conclude that buprenorphine IV or IM did not produce alterations on the cardiovascular parameters that could provide any significant clinics effects in dogs anesthetized with desflurane.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP

Hemogasometria e variáveis cardiopulmonares após administração do butorfanol em cães anestesiados pelo desfluorano sob ventilação espontânea Acid-base and cardiopulmonary effects after butorphanol administration in spontaneously breathing dogs anesthetized by desflurane

Este experimento teve por objetivos avaliar as possíveis alterações cardiopulmonares e hemogasométricas decorrentes do uso do butorfanol em cães submetidos à anestesia pelo desfluorano sob ventilação espontânea. Para tal, foram utilizados vinte cães adultos, clinicamente saudáveis, pesando 12&plusmn;3kg. Os animais foram distribuídos igualmente em dois grupos, GS e GB, e induzidos à anestesia com propofol (8,4&plusmn;0,8mg kg-1, IV), intubados e submetidos à anestesia inalatória pelo desfluorano (10V%). Decorridos 40 minutos da indução, foi administrado aos animais do GS 0,05mL kg-1 de solução fisiológica a 0,9% (salina), enquanto que, no GB, foi aplicado butorfanol na dose de 0,4mg kg-1, ambos pela via intramuscular. As observações das variáveis freqüências cardíaca (FC) e respiratória (f), pressões arteriais sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM), pH arterial (pH), pressão parcial de oxigênio no sangue arterial (PaO2), pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial (PaCO2), déficit de base (DB), bicarbonato (HCO3) e saturação de oxigênio na hemoglobina (SatO2) tiveram início imediatamente antes da aplicação do opióide ou salina (M0). Novas mensurações foram realizadas 15 minutos após a administração do butorfanol ou salina (M15) e as demais colheitas foram realizadas a intervalos de 15 minutos, por um período de 60 minutos (M30, M45, M60 e M75). Os dados numéricos dessas variáveis foram submetidos à Análise de Perfil (P<0,05). A freqüência cardíaca apresentou alteração no GB, com média de M0 maior que as demais. As PAS, PAD e PAM, assim como a f e o pH, apresentaram valores menores após a administração do opióide no GB, em comparação ao GS. A PaO2 apresentou discretas alterações, entretanto sem significado clínico, enquanto que a PaCO2 e o DB apresentaram valores de M0 menores que os demais após a aplicação do butorfanol. Os resultados obtidos permitem concluir que a administração do butorfanol em cães submetidos à anestesia pelo desfluorano, sob ventilação espontânea, reduz a freqüência cardíaca e a pressão arterial e promove certo grau de hipoventilação.<br>The cardiopulmonary and acid-base effects of butorphanol in desflurane anesthetized dogs breathing spontaneously were evaluated. Twenty adult healthy, male and female dogs were used. They were separated into two groups of 10 animals each (GS and GB). Anesthesia was induced with propofol (8.4&plusmn;0.8mg kg-1 IV) and maintained with desflurane (10V%). After 40 minutes of induction, the animals from GS received saline solution at 0.9% (0.05mL kg-1) and from GB received butorphanol (0.4mg kg-1), both applied intramuscularly. Heart (HR) and respiratory (RR) rates; systolic (SAP), diastolic (DAP) and mean (MAP) arterial pressures; arterial blood pH (pH), arterial partial pressure of O2 (PaO2) and arterial partial pressure of CO2 (PaCO2); base deficit (BD), arterial oxygen saturation (SaO2) and bicarbonate ion concentration (HCO3) were measured. The measurements were taken immediately before the application of the agents (M0). Serial measurements were carried out at 15 minutes intervals after the administration of butorphanol or saline up to 75 minutes (M15, M30, M45, M60 and M75). Data were submitted to Profile Analysis (P<0.05). After butorphanol administration HR, SAP, DAP and MAP decreased significantly. PaO2 had discreet alterations, however without clinical meaning. RR and pH decreased after butorphanol administration while PaCO2 increased significantly. It was possible to conclude that butorphanol administration in desflurane anesthetized dogs produced reduction in the averages of heart rate and arterial pressure and relatively to the respiratory parameters, the opioid produced hypoventilation in spontaneously breathing dogs

Efeitos cardiorrespiratórios da buprenorfina em cães anestesiados pelo desfluorano Cardiorespiratory effects of buprenorphine in dogs anesthetized with desflurane

Objetivou-se, com este estudo, avaliar os efeitos da buprenorfina sobre variáveis cardiovasculares e respiratórias em cães durante anestesia com desfluorano. Para tanto, foram utilizados 20 cães adultos, distribuídos em dois grupos (GB e GC). A anestesia foi induzida com propofol (8mg kg-1 IV) e em seguida os animais foram intubados com sonda de Magill, a qual foi conectada ao aparelho de anestesia para administração de desfluorano (1,5 CAM). Após 30 minutos, foi aplicado no GB buprenorfina (0,02mg kg-1) e no GC solução de NaCl à 0,9% (0,05ml kg-1). Avaliaram-se: freqüências cardíaca e respiratória (FC e <FONT FACE=Symbol>&brvbar;</FONT>); pressões arteriais sistólica, diastólica e média (PAS, PAD e PAM); débito cardíaco (DC); pressão venosa central (PVC); e as variáveis hemogasométricas pH, PaCO2, PaO2, HCO3, SatO2 e DB. As colheitas dos dados foram feitas aos 30 minutos após o início da administração do desfluorano (MO), 15 minutos após a administração do opióide ou placebo (M15), e a cada 15 minutos após Ml5 (M30, M45, M60 e M75). A avaliação estatística dos dados foi efetuada por meio de Análise de Perfil (P<0,05). Houve discreta redução da FC no GB, enquanto as outras variáveis cardiovasculares não tiveram redução significativa. A <FONT FACE=Symbol>&brvbar;</FONT> e o pH tiveram reduções no GB, enquanto a PaCO2 esteve aumentada. Concluiu-se que a inclusão da buprenorfina durante anestesia inalatória pelo desfluorano determina discretas alterações cardiovasculares, bem-como potencializa a hipoventilação promovida pelo desfluorano, com a manifestação de hipercapnia, o que não contra-indica o seu uso em pacientes estáveis.<br>The aim of this study was to evaluate the effects of buprenorphine on cardiovascular and respiratory variables in dogs anesthetized with desflurane. Twenty adult healthy male and female mongrel dogs were randomly distributed in two groups of ten animals each (GB and GC). The anesthetic induction was done using propofol (8mg kg-1, IV), and immediately, the dogs were intubated and submited to desflurane anesthesia administrated at 1.5 MAC. After 30 minutes of induction, animals from GB received buprenorphine (0.02mg kg-1) and GC saline solution at 0.9% (0.05ml kg-1), both applied intramuscularly. Heart Rate (HR); Systolic, Diastolic and Mean Arterial Blood Pressure (SAP, DAP and MAP); Cardiac Output (CO); Venous Central Pressure (VCP); Respiratory Rate (RR); Corporal Temperature (CT) and hemogasometrics variables. The measurement were realized 30 minutes after beginning the inhalatory anesthesia (MO); 15 minutes after opioid or saline administration (M15). Serial measurements were carried out in 15-minute intervals after M15 (M30, M45, M60 and M75). The numerical data were submited to ANOVA (P<0.05). The HR, RR and pH decreased after opioid administration, while for PaCO2 increased. The results allow us to conclude that buprenorphine determine discreet reduction in the cardiovascular parameters and promotes potentially hypoventilation in dogs anesthetized with desflurane

How do women living with HIV experience menopause? Menopausal symptoms, anxiety and depression according to reproductive age in a multicenter cohort

CatedresBackground: To estimate the prevalence and severity of menopausal symptoms and anxiety/depression and to assess the differences according to menopausal status among women living with HIV aged 45-60 years from the cohort of Spanish HIV/AIDS Research Network (CoRIS). Methods: Women were interviewed by phone between September 2017 and December 2018 to determine whether they had experienced menopausal symptoms and anxiety/depression. The Menopause Rating Scale was used to evaluate the prevalence and severity of symptoms related to menopause in three subscales: somatic, psychologic and urogenital; and the 4-item Patient Health Questionnaire was used for anxiety/depression. Logistic regression models were used to estimate odds ratios (ORs) of association between menopausal status, and other potential risk factors, the presence and severity of somatic, psychological and urogenital symptoms and of anxiety/depression. Results: Of 251 women included, 137 (54.6%) were post-, 70 (27.9%) peri- and 44 (17.5%) pre-menopausal, respectively. Median age of onset menopause was 48 years (IQR 45-50). The proportions of pre-, peri- and post-menopausal women who had experienced any menopausal symptoms were 45.5%, 60.0% and 66.4%, respectively. Both peri- and post-menopause were associated with a higher likelihood of having somatic symptoms (aOR 3.01; 95% CI 1.38-6.55 and 2.63; 1.44-4.81, respectively), while post-menopause increased the likelihood of having psychological (2.16; 1.13-4.14) and urogenital symptoms (2.54; 1.42-4.85). By other hand, post-menopausal women had a statistically significant five-fold increase in the likelihood of presenting severe urogenital symptoms than pre-menopausal women (4.90; 1.74-13.84). No significant differences by menopausal status were found for anxiety/depression. Joint/muscle problems, exhaustion and sleeping disorders were the most commonly reported symptoms among all women. Differences in the prevalences of vaginal dryness (p = 0.002), joint/muscle complaints (p = 0.032), and sweating/flush (p = 0.032) were found among the three groups. Conclusions: Women living with HIV experienced a wide variety of menopausal symptoms, some of them initiated before women had any menstrual irregularity. We found a higher likelihood of somatic symptoms in peri- and post-menopausal women, while a higher likelihood of psychological and urogenital symptoms was found in post-menopausal women. Most somatic symptoms were of low or moderate severity, probably due to the good clinical and immunological situation of these women