Markovin ketjut jatkuvalla tila-avaruudella sekä Metropolisin ja Hastingsin algoritmi

Työssä rakennetaan yleisten Markovin ketjujen teoriaa tila-avaruudella, joka on euklidisen avaruuden R^d osajoukko. Määrittelemme uusiutumisprosessit ja rakennamme regeneroituvien Markovin ketjujen teorian. Näytämme, että ergodisuusoletuksen toteuttava Markovin ketju on Harris-palautuva, positiivisesti palautuva ja sen tasapainojakauma on yksikäsitteinen. Regeneroituvalla Markovin ketjulla on tila-avaruuden osajoukko, johon osuessaan sillä on mahdollisuus regeneroitua positiivisella todennäköisyydellä. Regeneraation tapahtuessa Markovin ketju unohtaa historiansa ja sitä voidaan tarkastella kuten se käynnistyisi uudestaan tietyllä regeneraatiokonstruktion määrittämällä alkujakaumalla. Harris-palautuvuus ja positiivinen palautuvuus ovat vahvoja regeneraatioajan äärellisyyttä koskevia tuloksia. Teoriaa hyväksikäyttämällä todistetaan kolme keskeistä konvergenssitulosta Markovin ketjuille: suurten lukujen laki, jakauman suppeneminen kokonaisvariaatioetäisyydessä sekä keskeinen raja-arvolause. Markovin ketjujen teoria rakennetaan siinä laajuudessa, kuin sen avulla on mahdollista ymmärtää Metropolisin ja Hastingsin algoritmin toiminta. On annettu jonkin todennäköisyysjakauman mahdollisesti normalisoimaton tiheysfunktio π ja tehtävänä on muodostaa satunnaisotos kyseisestä jakaumasta. Metropolisin ja Hastingsin algoritmi konstruoi Markovin ketjun, jonka tasapainojakauma on π . Markovin ketjua simuloimalla saadaan siten haluttu otos. Mikäli Markovin ketju toteuttaa riittävät säännöllisyysominaisuudet, on muun muassa suurten lukujen laki ja keskeinen raja-arvolause voimassa, mikä merkitsee, että saatu otos on käytännössä hyödyllinen. Metropolisin ja Hastingsin algoritmi on esimerkki Markovin ketju Monte Carlo eli MCMC-menetelmistä. Ne mahdollistavat simuloinnin hyvin monimutkaisista jakaumista, joiden hallinta muita menetelmiä käyttäen on vaikeaa tai mahdotonta. Bayesiläinen tilastotiede ja tilastollinen mekaniikka ovat esimerkkejä MCMC-menetelmien tärkeistä sovellusaloista. Esittelemme lyhyesti MCMC-menetelmien soveltamisen perusteet ja suoritamme lyhyen katsauksen menetelmien historiaan. Lopuksi esittelemme soveltavan esimerkin, jossa Metropolisin ja Hastingsin algoritmia käytetään salakirjoitetun tekstin selventämiseen

Nephrin and the Pathogenesis of Nephropathy : Emphasis on Type I Diabetes

End-stage renal disease is an increasingly common pathologic condition, with a current incidence of 87 per million inhabitants in Finland. It is the end point of various nephropathies, most common of which is the diabetic nephropathy. This thesis focuses on exploring the role of nephrin in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nephrin is a protein of the glomerular epithelial cell, or podocyte, and it appears to have a crucial function as a component of the filtration slit diaphragm in the kidney glomeruli. Mutations in the nephrin gene NPHS1 lead to massive proteinuria. Along with the originally described location in the podocyte, nephrin has now been found to be expressed in the brain, testis, placenta and pancreatic beta cells. In type 1 diabetes, the fundamental pathologic event is the autoimmune destruction of the beta cells. Autoantibodies against various beta cell antigens are generated during this process. Due to the location of nephrin in the beta cell, we hypothesized that patients with type 1 diabetes may present with nephrin autoantibodies. We also wanted to test whether such autoantibodies could be involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. The puromycin aminonucleoside nephrosis model in the rat, the streptozotocin model in the rat, and the non-obese diabetic mice were studied by immunochemical techniques, in situ -hybridization and the polymerase chain reaction -based methods to resolve the expression of nephrin mRNA and protein in experimental nephropathies. To test the effect of antiproteinuric therapies, streptozotocin-treated rats were also treated with aminoguanidine or perindopril. To detect nephrin antibodies we developed a radioimmunoprecipitation assay and analyzed follow-up material of 66 patients with type 1 diabetes. In the puromycin aminonucleoside nephrosis model, the nephrin expression level was uniformly decreased together with the appearance of proteinuria. In the streptozotocin-treated rats and in non-obese diabetic mice, the nephrin mRNA and protein expression levels were seen to increase in the early stages of nephropathy. However, as observed in the streptozotocin rats, in prolonged diabetic nephropathy the expression level decreased. We also found out that treatment with perindopril could not only prevent proteinuria but also a decrease in nephrin expression in streptozotocin-treated rats. Aminoguanidine did not have an effect on nephrin expression, although it could attenuate the proteinuria. Circulating antibodies to nephrin in patients with type 1 diabetes were found, although there was no correlation with the development of diabetic nephropathy. At diagnosis, 24% of the patients had these antibodies, while at 2, 5 and 10 years of disease duration the respective proportions were 23%, 14% and 18%. During the total follow-up of 16 to 19 years after diagnosis of diabetes, 14 patients had signs of nephropathy and 29% of them tested positive for nephrin autoantibodies in at least one sample. In conclusion, this thesis work could show changes of nephrin expression along with the development of proteinuria. The autoantibodies against nephrin are likely generated in the autoimmune process leading to type 1 diabetes. However, according to the present work it is unlikely that these autoantibodies are contributing significantly to the development of diabetic nephropathy.Yleisin syy dialyysihoitoa vaativan kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen on diabeteksen lisäsairautena kehittyvä munuaisvaurio. Diabetekseen liittyvän munuaisvaurion aiheuttama varhainen muutos ennen munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä on valkuaisaineiden vuoto virtsaan. Nefriini on munuaisen toiminnallisen osan, nefronin, alkupään hiussuonikeräsen suodatuskalvon läpäisevyyttä säätelevä tärkeä proteiini. Mutaatiot nefriinigeenissä johtavat suodatuskalvon liialliseen läpäisevyyteen ja siten proteiinien vuotamiseen virtsaan. Nefriiniä tuottavat ja ilmentävät erityiset jalkalisäkkeelliset solut, podosyytit, jotka verhoavat hiussuonikerästen pienten verisuonien ulkopintaa. Vaikka nefriini alun perin löydettiin munuaiskudoksesta, on sitä todettu esiintyvän myös aivoissa, kiveksissä, istukassa ja haimasaarekkeiden insuliinia erittävissä ß soluissa tai saarekkeiden verisuonissa. Nuoruusiän eli tyypin 1 diabeteksen synnyssä haimasaarekkeiden ß solut tuhoutuvat elimistön autoimmuunivasteen vuoksi, ja tuolloin syntyy myös vasta-aineita useita ß solujen proteiineja vastaan. Väitöskirjatutkimuksessa on kokeellisesti selvitetty nefriinin käyttäytymistä erityisesti diabetekseen liittyvän munuaisvaurion synnyn aikana. Koska nefriiniä on löydetty haimasaarekkeista, selvitettiin tutkimuksessa myös, onko tyypin 1 diabeetikoilta löydettävissä vasta-aineita nefriiniä vastaan, ja voisivatko ne olla mukana vaikuttamassa diabetekseen liittyvän munuaisvaurion syntyyn. Käytetyt kokeelliset mallit olivat rotille puromysiini-aminonukleosidilla aiheutettu runsas valkuaisvuoto virtsaan (PAN-malli) ja ß solut tuhoavalla streptotsotosiini-käsittelyllä aiheutettu diabetes (STZ-malli). Lisäksi tutkittiin diabeettista hiirilinjaa (NOD-malli). Keskeisimmät kokeellisten osatöiden menetelmät olivat polymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvat tekniikat sekä erilaiset immunokemialliset värjäykset. Valkuaisvirtsaisuutta vähentävien lääkehoitojen vaikutusta tarkasteltiin antamalla STZ-mallin rotille joko verenpainelääke perindopriilia tai korkean verensokeripitoisuuden vuoksi syntyvien haitallisten glykosyloituneiden proteiinien syntyä vähentävää aminoguanidiinia. Uutena menetelmänä tutkimuksessa kehitettiin nefriinivasta-aineiden toteamiseksi radioimmuunimääritykseen perustuva testi. Tutkimuskohteena olivat tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat diagnoosihetkellä sekä 2, 5 ja 10 vuotta tämän hetken jälkeen (n=66). Tuloksia verrattiin terveiden henkilöiden muodostamaan verrokkiaineistoon (n=96). PAN-mallissa nefriinin määrä laski selvästi valkuaisvirtsaisuuden kehittymisen myötä, ja nefriiniä alkoi erittyä myös virtsaan. Kokeellisen diabeteksen malleissa (STZ ja NOD) nefriinin määrä ensi viikkojen aikana hieman lisääntyi lähtötasosta. STZ-mallissa tutkittuna nefriinin määrä kuitenkin väheni noin puoleen 6 kuukauden kuluessa munuaisvaurion edetessä. Perindopriili-lääkitys esti sekä valkuaisvirtsaisuuden kehittymisen että nefriinin määrän laskun. Sen sijaan aminoguanidiinihoito vähensi valkuaisvirtsaisuutta, mutta ei estänyt nefriinin määrän laskua. Osalta tyypin 1 diabeetikoista löytyi verinäytteistä vasta-aineita nefriiniä kohtaan. Nefriinivasta-aineita esiintyi diagnoosihetkellä, ja kahden, viiden ja kymmenen vuoden kuluttua diagnoosihetkestä otetuissa näytteissä 24, 23, 14 ja 18 prosentilla potilaista. Sairauden toteamisesta 19 vuoteen asti kestäneen seuranta-ajan kuluessa 14 potilaalle kehittyi munuaisvaurion merkkejä, ja heistä 29 prosentilla oli esiintynyt nefriinivasta-aineita. Tilastollista yhteyttä nefriinivasta-aineiden ja munuaisvaurion synnyn välille ei löydetty. Terveillä verrokeilla nefriinivasta-aineita ei myöskään havaittu. Tyypin 1 diabeetikoille nefriinivasta-aineet ovat todennäköisesti syntyneet sairauden taustalla olevan autoimmuunivasteen pohjalta

Adoption of strategic goals : exploring the success of strategy implementation through organizational activities

This study is about the success of strategy implementation. Implementation, the conceptual counterpart of strategy formulation, has been regarded as an extremely challenging area in management practice. Still, strategy implementation has received remarkably less attention in the strategic management literature. The existing implementation frameworks are mostly normative and rather limited. On the other hand, the strategy as practice research agenda has emerged to study strategy on the micro level, as a social phenomenon. Practice researchers have introduced an activity-based view on strategy which is concerned with the day-to-day activities of organizational life which relate to strategic outcomes. Still, there is a clear need to know more about these strategic activities: what are they like, and how are they related to strategic outcomes. This study explores the success of strategy implementation in terms of organizational activities, by focusing on two questions: how are strategic goals realized through organizational activities and how are strategic activities related to the success of strategic goal's adoption? The research questions are addressed empirically in a multiple case study setting, in which qualitative data from 101 interviews plus rich supplementary archival data are generated and analyzed with a grounded theory approach. The analysis produces a general strategic activity categorization consisting of 25 activities under five main activity categories of determining, communicating, controlling, organizing, and interacting with the environment. The activities divide into existing and desired ones, which further divide into enhancing and novel ones. The analysis reveals that successful adoption of a strategic goal is related to the existence of so-called necessary strategic activities, a moderate set of desired activities that enhance the existing ones, and an extensive repertoire of novel desired activities. In addition, the scope of the strategic goal's origin and its coherence with other elements of strategy is proposed to contribute to the adoption of the strategic goal. The study contributes to the strategy as practice discussion by taking the activity-based view seriously and showing in detail what the strategic activities are like and how they are linked to the success of strategy implementation. The research reveals that strategy implementation is a much more complicated, creative, communicative, and external-oriented phenomenon than the extant literature presents. Furthermore, this study adds to the very limited empirical research on how strategies are adopted and enacted on all organizational levels. The practical implications of the study concern critical evaluation of existing and desired activity patterns, as well as understanding the significance of the strategic goal's origin and the coherence of the strategic whole.Tutkimus käsittelee strategian toimeenpanon onnistumista. Toimeenpanoa, strategian laadinnan käsitteellistä vastinparia, pidetään erittäin haastavana johtamisen alueena. Silti strategian toimeenpano on jäänyt suhteellisen vähälle huomiolle strategiakirjallisuudessa. Olemassa olevat toimeenpanomallit ovat useimmiten normatiivisia ja melko kapea-alaisia. Strategiaa on kuitenkin vastikään ryhdytty tutkimaan mikrotasolla, sosiaalisena ilmiönä, niin sanotun strategy as practice (strategia käytäntönä) -tutkimussuuntauksen yhteydessä. Käytäntötutkijat korostavat aktiviteettipohjaista näkökulmaa, jossa keskitytään niihin organisaatioiden päivittäisiin toimintoihin, jotka johtavat strategisiin lopputuloksiin. Näitä aktiviteetteja ei kuitenkaan tunneta vielä kovin hyvin, ja tarvitsemme tietoa siitä, millaisia nämä aktiviteetit ovat ja millä tavoin ne kytkeytyvät strategisiin tuloksiin. Tutkimus pureutuu strategian toimeenpanon onnistumiseen organisatoristen aktiviteettien avulla. Tämä tehdään vastaamalla kahteen tutkimuskysymykseen: miten strategiset tavoitteet toteutuvat organisatorisissa aktiviteeteissa ja miten nämä aktiviteetit liittyvät strategisen tavoitteen onnistuneeseen omaksumiseen. Kysymyksiin haetaan vastauksia empiirisesti neljän casen tutkimusasetelmassa, jossa tuotetaan ja analysoidaan laadullista aineistoa 101 haastattelusta ja erilaisista täydentävistä dokumenteista grounded theory -otteella. Aineiston analyysi tuottaa yleisen strategisten aktiviteettien kategorisoinnin, joka käsittää 25 aktiviteettityyppiä viidessä pääryhmässä: määrittely, viestiminen, kontrollointi, organisointi ja vuorovaikutus ympäristön kanssa. Aktiviteettien havaitaan jakautuvan olemassa oleviin ja toivottuihin, jotka edelleen jakautuvat olemassa olevia vahvistaviin ja uudenlaisiin aktiviteetteihin. Analyysi osoittaa, että onnistunut strategisen tavoitteen omaksuminen on yhteydessä niin kutsuttujen välttämättömien aktiviteettien olemassa oloon, kohtuulliseen joukkoon olemassa olevia aktiviteetteja vahvistavia toivottuja aktiviteetteja ja kattavaan valikoimaan uudenlaisia toivottuja aktiviteetteja. Lisäksi esitetään, että strategisen tavoitteen alkuperän laajuus sekä sen yhtenäisyys muiden strategian elementtien kanssa myötävaikuttavat tavoitteen omaksumiseen. Tutkimus edistää käytäntölähtöistä strategiakeskustelua näyttämällä yksityiskohtaisesti minkälaisia strategiset aktiviteetit ovat ja miten ne kytkeytyvät strategian toimeenpanon onnistumiseen. Tutkimus paljastaa, että strategian toimeenpano on paljon monimutkaisempi, luovempi, viestinnällisempi ja ulkoisesti suuntautuneempi ilmiö kuin kirjallisuus antaa ymmärtää. Väitöskirjatyö täydentää toistaiseksi varsin harvalukuista empiiristä tutkimusta strategiasta kaikilla organisaation tasoilla tapahtuvana toimintana. Tutkimuksen käytännöllinen anti liittyy olemassa olevien ja toivottujen aktiviteettirakenteiden kriittiseen tarkasteluun ja strategisen tavoitteen alkuperän ja koko strategian yhdenmukaisuuden merkityksen ymmärtämiseen.reviewe

Comparing Employment Trajectories before and after First Imprisonment in Four Nordic Countries

Employment plays a crucial role in the re-entry process and in reducing recidivism among offenders released from prison. But at the same time, imprisonment is generally regarded as harmful to post-release employment prospects. Little is known, however, about whether or not offenders’ employment trajectories before and after imprisonment are similar across countries. As a first step towards filling this gap in research, this paper provides evidence on employment trajectories before and after imprisonment in four Nordic welfare states: Denmark, Finland, Norway and Sweden. Using data gathered from administrative records on incarcerated offenders, the analysis focuses on individuals imprisoned for the first time and who served a prison sentence less than one year in length. Results show that although employment trajectories develop in mostly similar ways before and after imprisonment across these countries, important differences exist.Peer reviewe

T1 glottic laryngeal cancer : the role of routine follow-up visits in detecting local recurrence

Purpose We assessed the treatment outcome and the benefits of routine follow-up visits in T1 glottic laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC). Methods Medical records of patients diagnosed with stage T1 glottic LSCC (N = 303) in five Finnish university hospitals between 2003 and 2015 were reviewed. Moreover, data from the Finnish Cancer Registry and the Population Register Center were collected. Results Of all 38 recurrences, 26 (68%) were detected during a routine follow-up visit, and over half (21 of 38, 55%) presented without new symptoms. Primary treatment method (surgery vs. radiotherapy) was not connected with 5-year disease-specific survival (DSS) or laryngeal preservation rate. Conclusion The majority of recurrences were detected on a routine follow-up visit, and local recurrences often presented without new symptoms. Routine post-treatment follow-up of T1 glottic LSCC seems beneficial.Peer reviewe

Relationships between self-reported childhood traumatic experiences, attachment style, neuroticism and features of borderline personality disorders in patients with mood disorders

Background: Co-occurring borderline personality disorder (BPD) features have a marked impact on treatment of patients with mood disorders. Overall, high neuroticism, childhood traumatic experiences (TEs) and insecure attachment are plausible aetiological factors for BPD. However, their relationship with BPD features specifically among patients with mood disorders remains unclear. We investigated these relationships among unipolar and bipolar mood disorder patients. Methods: As part of the Helsinki University Psychiatric Consortium study, the McLean Screening Instrument (MSI), the Experiences in Close Relationships-Revised (ECR-R), the Short Five (S5) and the Trauma and Distress Scale (TADS) were filled in by patients with mood disorders (n=282) in psychiatric care. Correlation coefficients between total scores of scales and their dimensions were estimated, and multivariate regression (MRA) and mediation analyses were conducted. Results: Spearman's correlations were strong (rho=0.58; p <0.001) between total scores of MSI and S5 Neuroticism and moderate (rho=0.42; p <0.001) between MSI and TADS as well as between MSI and ECR-R Attachment Anxiety. In MRA, young age, S5 Neuroticism and TADS predicted scores of MSI (p <0.001). ECR-R Attachment Anxiety mediated 33% (CI=17-53%) of the relationships between TADS and MSI. Limitations: Cross-sectional questionnaire study. Conclusions: We found moderately strong correlations between self-reported BPD features and concurrent high neuroticism, reported childhood traumatic experiences and Attachment Anxiety also among patients with mood disorders. Independent predictors for BPD features include young age, frequency of childhood traumatic experiences and high neuroticism. Insecure attachment may partially mediate the relationship between childhood traumatic experiences and borderline features among mood disorder patients.Peer reviewe