Combined Effects of Thrombosis Pathway Gene Variants Predict Cardiovascular Events

The genetic background of complex diseases is proposed to consist of several low-penetrance risk loci. Addressing this complexity likely requires both large sample size and simultaneous analysis of different predisposing variants. We investigated the role of four thrombosis genes: coagulation factor V (F5), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), protein C (PROC), and thrombomodulin (THBD) in cardiovascular diseases. Single allelic gene variants and their pair-wise combinations were analyzed in two independently sampled population cohorts from Finland. From among 14,140 FINRISK participants (FINRISK-92, n = 5,999 and FINRISK-97, n = 8,141), we selected for genotyping a sample of 2,222, including 528 incident cardiovascular disease (CVD) cases and random subcohorts totaling 786. To cover all known common haplotypes (>10%), 54 single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. Classification-tree analysis identified 11 SNPs that were further analyzed in Cox's proportional hazard model as single variants and pair-wise combinations. Multiple testing was controlled by use of two independent cohorts and with false-discovery rate. Several CVD risk variants were identified: In women, the combination of F5 rs7542281 × THBD rs1042580, together with three single F5 SNPs, was associated with CVD events. Among men, PROC rs1041296, when combined with either ICAM1 rs5030341 or F5 rs2269648, was associated with total mortality. As a single variant, PROC rs1401296, together with the F5 Leiden mutation, was associated with ischemic stroke events. Our strategy to combine the classification-tree analysis with more traditional genetic models was successful in identifying SNPs—acting either in combination or as single variants—predisposing to CVD, and produced consistent results in two independent cohorts. These results suggest that variants in these four thrombosis genes contribute to arterial cardiovascular events at population level

EphB2 Promotes Progression of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

Keratinocyte-derived skin cancer, cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC), is the most common metastatic skin cancer. We have examined the role of Eph/ephrin signaling in the progression of cSCC. Analysis of the expression of EPH and EFN families in cSCC cells and normal epidermal keratinocytes revealed overexpression of EPHB2 mRNA in cSCC cells and cSCC tumors in vivo. Tumor cell–specific overexpression of EphB2 was detected in human cSCCs and in chemically induced mouse cSCCs with immunohistochemistry, whereas the expression of EphB2 was low in premalignant lesions and normal skin. Knockdown of EphB2 expression in cSCC cells suppressed growth and vascularization of cSCC xenografts in vivo and inhibited proliferation, migration, and invasion of cSCC cells in culture. EphB2 knockdown downregulated expression of genes associated with biofunctions cell viability, migration of tumor cells, and invasion of tumor cells. Among the genes most downregulated by EphB2 knockdown were MMP1 and MMP13. Moreover, activation of EphB2 signaling by ephrin-B2-Fc enhanced production of invasion proteinases matrix metalloproteinase-13 (MMP13) and MMP1, and invasion of cSCC cells. These findings provide mechanistic evidence for the role of EphB2 in the early progression of cSCC to the invasive stage and identify EphB2 as a putative therapeutic target in this invasive skin cancer

Yhteenkuuluvuus ja mielenterveys maahanmuuttajataustaisilla ja Suomessa syntyneillä nuorilla

Tutkimus on osa RWS-RefugeeWellSchool projektia, jota rahoitti the European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation Programme; Apuraha No 754849. Suhteet vertaisiin solmitaan nuoruudessa usein koulumaailmassa. Koulussa koettu yhteenkuuluvuus on tärkeää muun muassa nuoren itsetunnon, koulumenestyksen sekä emotionaalisen hyvinvoinnin kannalta. Yhteenkuuluvuuden tunne on erityisen merkityksellistä maahanmuuttajanuorille, sillä uuteen kotimaahan muuttaessaan he kohtaavat tavanomaisten nuoruusiän muutosten lisäksi myös muita muutostarpeita, kuten uuden kielen ja kulttuurin omaksumisen. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää yläkouluikäisten nuorten kokemusta koulussa koetusta yhteenkuuluvuudesta ja sitä eroavatko Suomessa syntyneiden ja maahanmuuttajataustaisten nuorten kokemukset tämän suhteen. Tutkimuksessa selvitetään myös, kuinka yhteenkuuluvuus koulussa on yhteydessä mielenterveyden ulottuvuuksiin (internalisoivat ja eksternalisoivat oireet, prososiaalisuus ja resilienssi). Tarkastelemme myös onko maahanmuuttajataustalla vaikutusta tähän yhteyteen. Tutkimuksen aineisto on kerätty osana Maahanmuuttajanuorten Psykososiaalinen Tukeminen Koulussa -interventiotutkimushanketta. Tutkimuksessa käytetään poikkileikkausaineistoa, joka pohjautuu nuorten kyselylomakevastauksiin hankkeen aloitusajankohdassa syksyllä 2019 (n = 1981). Tulokset osoittivat, että enemmistö nuorista koki yhteenkuuluvuutta koulussa. Lisäksi havaittiin, että Suomessa syntyneet nuoret kokivat enemmän yhteenkuuluvuutta koulussa kuin maahanmuuttajanuoret. Yhteenkuuluvuus koulussa oli yhteydessä vähäisempään määrään internalisoivia ja eksternalisoivia sekä suurempaan määrään prososiaalisuutta ja resilienssiä. Yhteenvetona voidaan todeta, että koulussa koettu yhteenkuuluvuus on nuorten mielenterveyttä tukeva elementti ja sen vahvistaminen näin ollen tärkeää, erityisesti pakolaistaustaisten nuorten kohdalla. Kouluissa tulisikin pohtia yhteisöllisyyttä ja sosiaalista tukea vahvistavien taitojen kehittämistapoja.acceptedVersionPeer reviewe

Cell-Nanoparticle Interactions at (Sub)-Nanometer Resolution Analyzed by Electron Microscopy and Correlative Coherent Anti-Stokes Raman Scattering

A wide variety of nanoparticles are playing an increasingly important role in drug delivery. Label-free imaging techniques are especially desirable to follow the cellular uptake and intracellular fate of nanoparticles. The combined correlative use of different techniques, each with unique advantages, facilitates more detailed investigation about such interactions. The synergistic use of correlative coherent anti-Stokes Raman scattering and electron microscopy (C-CARS-EM) imaging offers label-free, chemically-specific, and (sub)-nanometer spatial resolution for studying nanoparticle uptake into cells as demonstrated in the current study. Coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS) microscopy offers chemically-specific (sub)micron spatial resolution imaging without fluorescent labels while transmission electron microscopy (TEM) offers (sub)-nanometer scale spatial resolution and thus visualization of precise nanoparticle localization at the sub-cellular level. This proof-of-concept imaging platform with unlabeled drug nanocrystals and macrophage cells revealed good colocalization between the CARS signal and electron dense nanocrystals in TEM images. The correlative TEM images revealed subcellular localization of nanocrystals inside membrane bound vesicles, showing multivesicular body (MVB)-like morphology typical for late endosomes (LEs), endolysosomes, and phagolysosomes. C-CARS-EM imaging has much potential to study the interactions between a wide range of nanoparticles and cells with high precision and confidence.Peer reviewe

Risk Alleles of USF1 Gene Predict Cardiovascular Disease of Women in Two Prospective Studies

Upstream transcription factor 1 (USF1) is a ubiquitously expressed transcription factor controlling several critical genes in lipid and glucose metabolism. Of some 40 genes regulated by USF1, several are involved in the molecular pathogenesis of cardiovascular disease (CVD). Although the USF1 gene has been shown to have a critical role in the etiology of familial combined hyperlipidemia, which predisposes to early CVD, the gene's potential role as a risk factor for CVD events at the population level has not been established. Here we report the results from a prospective genetic–epidemiological study of the association between the USF1 variants, CVD, and mortality in two large Finnish cohorts. Haplotype-tagging single nucleotide polymorphisms exposing all common allelic variants of USF1 were genotyped in a prospective case-cohort design with two distinct cohorts followed up during 1992–2001 and 1997–2003. The total number of follow-up years was 112,435 in 14,140 individuals, of which 2,225 were selected for genotyping based on the case-cohort study strategy. After adjustment for conventional risk factors, we observed an association of USF1 with CVD and mortality among females. In combined analysis of the two cohorts, female carriers of a USF1 risk haplotype had a 2-fold risk of a CVD event (hazard ratio [HR] 2.02; 95% confidence interval [CI] 1.16–3.53; p = 0.01) and an increased risk of all-cause mortality (HR 2.52; 95% CI 1.46–4.35; p = 0.0009). A putative protective haplotype of USF1 was also identified. Our study shows how a gene identified in exceptional families proves to be important also at the population level, implying that allelic variants of USF1 significantly influence the prospective risk of CVD and even all-cause mortality in females

Effectiveness of Promotive and Preventive Psychosocial Interventions on Improving the Mental Health of Finnish-Born and Immigrant Adolescents

BackgroundSchools are considered natural environments in which to enhance students' social-emotional skills and mental health in general, but they can be especially important for students with refugee and immigrant backgrounds. The current study tested the effectiveness of two school-based interventions in enhancing the mental health and wellbeing of adolescents of native, refugee, and immigrant backgrounds. It further analyzed the role of age, gender, daily stressors, and discrimination in affecting the interventions' effectiveness.MethodsA three-arm cluster RCT with parallel assignment was applied among the 16 schools. Schools were randomized to three conditions of two active interventions and a waiting-list control condition. Students (n = 1974) filled in an online questionnaire at baseline before the interventions, after the interventions, and at follow-up an average of 9 months after the interventions. The effectiveness criteria were internalizing and externalizing problems, resilience, and prosocial behavior.ResultsInterventions were generally not effective in decreasing mental health problems and increasing psychosocial resources. The expected positive intervention effects were dependent on students' age and gender and exposure to socioeconomic daily stressors.ConclusionInterventions enhancing teacher awareness and peer relationships at school should be carefully tailored according to the strengths and vulnerabilities of participating students, especially their daily stress exposure, but also age and gender.</p

Social Determinants of the Mental Health of Young Migrants

Background: Young migrants face particular risks to develop mental health problems. Discrimination and social support impact mental health, yet little is known about the differential impact thereof on mental health in newcomers, non-newcomer migrants, and nonmigrants. Aim: This study sheds light on mental health (posttraumatic stress, behavioral problems, hyperactivity, emotional distress, peer relationship problems, prosocial behavior) and the overall well-being of newcomers, non-newcomer migrants, and non-migrants. Furthermore, the impact of social support and discrimination on mental health is investigated. Method: Descriptive analysis and Structural Equation Modelling (SEM) were applied to analyze responses of 2,320 adolescents through self-report questionnaires in Finland, Sweden, and the UK. Results: Newcomers, non-newcomer migrants, and non-migrants have different psychological profiles. While newcomers suffer more from posttraumatic stress disorder (PTSD) and peer problems, non-newcomers and non-migrants report more hyperactivity. Discrimination strongly threatens all mental health dimensions, while support from family serves as a protective factor. Support from friends has a positive impact on PTSD among newcomers. Limitations: As this study has a cross-sectional design, conclusions about causality cannot be drawn. In addition, history of traumatic life events or migration trajectory was lacking, while it may impact mental health. Conclusion: Different mental health profiles of newcomers, non-newcomer migrants, and non-migrants point to the need for a tailored and diversified approach. Discrimination remains a risk factor for mental health, while family support is a protective factor for adolescents. Interventions that foster social support from friends would be especially beneficial for newcomers.acceptedVersionPeer reviewe

Gender differences in genetic risk profiles for cardiovascular disease

Peer reviewe

Ilmastonmuutoksen ja sään ääri-ilmiöiden vaikutukset luontoon ja luonnonvaratalouteen : Synteesiraportti

Ilmastonmuutoksen vaikutukset koskevat kaikkia luonnonvarataloutemme sektoreita. Suomen ilmasto on lämmennyt merkittävästi tunnetun mittaushistorian aikana. Lämpenemisellä on merkittäviä vaikutuksia luontoon ja siitä riippuvaan talouteen. Merkittäviä tapahtuneita muutoksia ovat mm. kasvillisuusvyöhykkeiden siirtyminen pohjoisemmaksi, kasvukauden pidentyminen, vuosittaisen lämpösummakertymän kasvaminen sekä jää- ja lumipeitteisen ja routaisen ajan lyhentyminen. Lämpenemisen lisäksi ilmastonmuutos lisää sään ääri-ilmiöitä kuten kuivuus- ja sadejaksoja. Kuivuus vaikuttaa negatiivisesti mm. puiden kasvuun, lisää niiden alttiutta hyönteistuhoille ja sienitaudeille sekä kasvattaa metsäpalojen riskiä. Samalla se heikentää satotasoja pelloilla merkittävästi ja lisää kastelupainetta mm. vihannestuotannossa. Metsissä kuivuuden lisäksi vaikuttaa mm. roudattoman ja lumettoman ajan lisääntyminen. Puunkorjuu roudattomaan aikaan ei onnistu märillä kohteilla. Lumeton aika lisää metsäkoneiden aiheuttamia korjuuvaurioita, jotka toimivat tartunta-alustoina sienitaudeille. Roudattomassa maassa puut myös kaatuvat helpommin talven aikana. Lämpötilojen kohoaminen kasvattaa tuhohyönteiskantoja ja vie tuhoriskiä aiempaa pohjoisemmaksi. Puutavaran varastointi vaatii enemmän aktiivisuutta ja tarkkuutta, sillä puutavarapinot toimivat kesäaikaan tuhohyönteisten lisääntymisalustoina. Kuivuus kasvattaa tautipainetta myös taimitarhoilla sekä lisää tarvetta kastelulle. Maltillinen lämpeneminen ja pidentyvä kasvukausi kuitenkin lisäävät puuston kasvua ja edesauttavat jalojen lehtipuiden leviämistä pohjoisemmaksi. Vesistöissä lisääntyvät hellejaksot yhdistettynä rehevöitymisen aiheuttamaan hapen vähyyteen ovat riski luonnon kalakannoille ja kasvatettaville kaloille. Lisääntyvä sateisuus ja valunta aiheuttavat haitallisia vaikutuksia kutualueilla. Niitä voidaan vähentää kiinnittämällä huomiota valuma-alueiden kunnostamiseen, joka parantaa ravinteiden ja humuksen pidätyskykyä. Jääpeitteisyyden muutokset aiheuttavat vaikeuksia perinteiselle jäältä tapahtuvalle talvikalastukselle. Entistä tarkempi kalastuskauden aikainen säätely voi tulla tarpeeseen hellejaksojen aikana. Kalankasvatuksen teknologiset ratkaisut voivat auttaa ilmastonmuutokseen sopeutumisessa. Peltoviljely on altis vallitseville säille, joiden haitoilta suojautuminen edellyttää monipuolisten sopeutumistoimien käyttöönottoa. Kylvöt ovat aikaistuneet parilla viikolla, mikä ei kuitenkaan ole heijastunut korjuuaikoihin. Kasvukauden pidentyminen on mahdollistanut viljelykasvivalikoiman monipuolistamisen kuten myöhäisempien ja satoisampien lajikkeiden käyttöönoton. Ennusteet kasvukauden aikaisista sademäärän muutoksista vaihtelevat lisääntyvästä vähenevään sadantaan. Äärisäiden, erityisesti kuivuuden, haittoja voidaan kuitenkin vähentää ennakoivin ja pitkäjänteisyyttä edellyttävin viljelytoimin. Tällaisia toimia ovat muun muassa monipuolistuva ja alueellisesti laajeneva viljelykasvilajisto sekä maanpeite- ja välikasvien käyttö. Puutarhatuotannossa kasvien menestyminen Suomen talvessa paranee, sillä monivuotisten kasvien pakkasvaurioiden riski pienenee. Monivuotisten puutarhakasvien lajikkeiden menestymisvyöhykkeet siirtyvät pohjoisemmaksi. Samalla Suomessa menestyvien lajikkeiden määrä lisääntyy. Tuhohyönteisten, rikkakasvien, vieraslajien ja kasvitautien määrät voivat kasvaa. Kuivuusjaksot voivat lisätä kastelun tarvetta mm. avomaan vihannestuotannossa. Riista- ja metsälajistoon vaikuttavat mm. lumen määrään ja lumisen ajan pituus, routa, sateisuus, talvien ankaruus, jäiden sulamisajankohta sekä veden laatu. Valkoiseen suojaväriin vaihtavat lajit kärsivät lumen puutteesta, koska se tekee niistä helppoja ja näkyviä saaliseläimiä. Norpat ja hylkeet kärsivät huonoista jääolosuhteista, sillä niille olisi optimaalisinta synnyttää poikasensa jäälle. Yleisesti lajien välinen kilpailu voi lisääntyä, sillä eteläiset lajit, tulokaslajit ja vieraslajit lisääntyvät ja leviävät pohjoisemmaksi. Tämä raportti tiivistää tutkitun tiedon pohjalta tunnettuja ilmastonmuutoksen ja sään ääri-ilmiöiden vaikutuksia luontoomme ja luonnonvaratalouteemme. Tavoite on avata ilmiöitä ja niiden vaikutuksia helposti ymmärrettävässä muodossa, samalla tarjoten runsaasti taustalla olevaa tutkimuskirjallisuutta. Asiasanat: ilmastonmuutos, sopeutuminen, metsät, riista, vesiviljely, kalakannat, kuivuus, maatalous, puutarhatuotanto, sään ääri-ilmiöt, valintajalostu

Keratinocyte Growth Factor Induces Gene Expression Signature Associated with Suppression of Malignant Phenotype of Cutaneous Squamous Carcinoma Cells

Keratinocyte growth factor (KGF, fibroblast growth factor-7) is a fibroblast-derived mitogen, which stimulates proliferation of epithelial cells. The expression of KGF by dermal fibroblasts is induced following injury and it promotes wound repair. However, the role of KGF in cutaneous carcinogenesis and cancer progression is not known. We have examined the role of KGF in progression of squamous cell carcinoma (SCC) of the skin. The expression of KGF receptor (KGFR) mRNA was lower in cutaneous SCCs (n = 6) than in normal skin samples (n = 6). Expression of KGFR mRNA was detected in 6 out of 8 cutaneous SCC cell lines and the levels were downregulated by 24-h treatment with KGF. KGF did not stimulate SCC cell proliferation, but it reduced invasion of SCC cells through collagen. Gene expression profiling of three cutaneous SCC cell lines treated with KGF for 24 h revealed a specific gene expression signature characterized by upregulation of a set of genes specifically downregulated in SCC cells compared to normal epidermal keratinocytes, including genes with tumor suppressing properties (SPRY4, DUSP4, DUSP6, LRIG1, PHLDA1). KGF also induced downregulation of a set of genes specifically upregulated in SCC cells compared to normal keratinocytes, including genes associated with tumor progression (MMP13, MATN2, CXCL10, and IGFBP3). Downregulation of MMP-13 and KGFR expression in SCC cells and HaCaT cells was mediated via ERK1/2. Activation of ERK1/2 in HaCaT cells and tumorigenic Ha-ras-transformed HaCaT cells resulted in downregulation of MMP-13 and KGFR expression. These results provide evidence, that KGF does not promote progression of cutaneous SCC, but rather suppresses the malignant phenotype of cutaneous SCC cells by regulating the expression of several genes differentially expressed in SCC cells, as compared to normal keratinocytes