Xenobiotics and nutritional agents in the treatment of long term diabetes complications

Diabetes mellitus is a metabolic disease in which the body’s ability to regulate blood glucose levels goes awry, either from defects in the secretion or in the activity of the hormone insulin. Today, the worldwide prevalence of diabetes is taking pandemic dimensions. People with diabetes are vulnerable to late onset complications such as retinopathy, nephropathy and neuropathy that are largely responsible for the morbidity and mortality observed in patients. The direct economic cost of diabetes is about 10 percent of the total health care budget, and approximately 90 percent of the total direct cost is needed for the treatment of the devastating diabetic complications. Under hyperglycemic conditions, there is an increased flux through the polyol pathway, accounting for greater than 30% of glucose metabolism. Aldose reductase (ALR2) which is the first enzyme of the polyol metabolic pathway that converts glucose to sorbitol, was first found to be implicated in the etiolology of the long-term diabetic complications. Its inhibition by aldose reductase inhibitors (ARIs) has been gaining attention over the last decades from the pharmaceutical community as a promising pharmacotherapeutic target. In the present work, the design, synthesis and pharmacochemical approach of novel chemotypes as well as the preparation of Ligustrum japonicum and Olea europaea leaf extracts are studied as potent ARIs. The design of new compounds was based on the elongation of the methylene chain as well as the bioisosteric replacement of the carboxylic acid moiety of known pyrrolyl-acetic acid derivatives with that of non-classical isosteric groups. All the targets compounds as well as the leaf extracts were tested in vitro for their potential to inhibit the enzyme ALR2. A number of them were found to be strong inhibitors. In order to define the selectivity between enzymes with similar amino acid sequence, the inhibitory activity of compounds (which were found as effective ARIs) and leaf extracts towards aldehyde reductase (ALR1) were also examined. Furthermore, the antioxidant potential of novel chemotypes was calculated by their ability to interact with the stable 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) free radical. For selected synthesized compounds their ability to prevent lipid peroxidation of DOPC liposomes was assessed. Additionally, in the more active compound the measurement of antioxidant activity in the cellular system of intact erythrocytes exposed to peroxyl radicals generated by thermal degradation of the azoinitiator 2,2'-azobis(2-amidinopropane) hydrochloride (AAPH) was studied. The ‘drug-likeness’ of the novel ARIs was assessed on the basis of their structural properties by applying the Lipinski’s ‘rule of five’, and moreover the topological polar surface area (TPSA) as additional molecular descriptor. For all the drug candidates studied, none of the criteria was violated, thus predicting their good oral bioavailability. Finally, regarding the in silico studies the low energy conformations of the target compounds were determined and conclusions were reached comparing molecular distances between atoms of compounds and their ability to inhibit ALR2.Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί μία από τις ταχέως εξελισσόμενες νόσους του σύγχρονου τρόπου ζωής. Πρόκειται για μεταβολική πάθηση, η οποία χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση υπεργλυκαιμίας είτε ως αποτέλεσμα απουσίας ή μερικής έκκρισης ινσουλίνης, είτε εξαιτίας μειωμένης ευαισθησίας στην έκκριση ινσουλίνης. Αρκετοί βιοχημικοί μηχανισμοί έχουν ενοχοποιηθεί ότι εμπλέκονται στην εμφάνιση των χρόνιων επιπλοκών της νόσου εξαιτίας της παρατηρούμενης υπεργλυκαιμίας. Ανάμεσα σε αυτούς εξέχουσα θέση κατέχει η ενεργοποίηση της μεταβολικής οδού των πολυολών. Το πρώτο ένζυμο της οδού αυτής, η αναγωγάση της αλδόζης (ALR2) και ιδιαίτερα η αναστολή της από ενώσεις (ARIs) έχει απασχολήσει έντονα την επιστημονική κοινότητα, στην κατεύθυνση αντιμετώπισης των χρόνιων επιπλοκών της νόσου. Ωστόσο, ιδιαίτερες δυσκολίες αντιμετωπίζονται για το σχεδιασμό και την ανάπτυξη εκλεκτικών αναστολέων οι οποίοι δεν θα εμφανίζουν συγγένεια με την αναγωγάση των αλδεϋδών (ALR1), η οποία αποτελεί ομόλογο προς την ALR2 ένζυμο και δρα ως αποτοξινωτικό μέσο στις τοξικές προς τον οργανισμό αλδεΰδες. Στην παρούσα εργασία πραγματοποιούνται i) η σύνθεση και η φαρμακοχημική μελέτη νέων χημειοτύπων, ο σχεδιασμός των οποίων βασίστηκε σε σειρά γνωστών αναστολέων της αναγωγάσης της αλδόζης, παραγώγων πυρρολυλο-οξικών οξέων, καθώς και ii) η μελέτη εκχυλισμάτων φύλλων των Ligustrum japonicum και Olea europaea της οικογένειας Oleaceae με πιθανή χρησιμότητα στην αντιμετώπιση των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη. Εξετάζεται η ικανότητα των τελικών ενώσεων και των εκχυλισμάτων να αναστέλλουν in vitro την αναγωγάση της αλδόζης, ALR2. Για τις τελικές ενώσεις που εμφανίζουν σημαντική ικανότητα αλληλεπίδρασης με την αναγωγάση της αλδόζης, εξετάζεται η ικανότητα τους να αναστέλλουν το ομόλογο ένζυμο της αναγωγάσης των αλδεϋδών, ALR1, προκειμένου να προσδιοριστεί η εκλεκτικότητα τους. Το ίδιο διερευνάται και στην περίπτωση των εκχυλισμάτων. Ελέγχεται το αντιοξειδωτικό δυναμικό των τελικών ενώσεων με βάση την ικανότητα τους να αλληλεπιδρούν με τη σταθερή ελεύθερη ρίζα του 2,2-διφαινυλο-1-πικρυλυδραζυλίου (DPPH). Επίσης, σε επιλεγμένες δραστικές ενώσεις, προσδιορίζεται η ικανότητα in vitro αναστολής της λιπιδικής υπεροξείδωσης DOPC λιποσωμάτων, και σε μία από αυτές εκτιμάται η δυναμικότητα της να αναστέλλει την αιμόλυση ερυθροκυττάρων, απομονωμένων από επίμυες. Εκτιμώνται φυσικοχημικές και μοριακές ιδιότητες, που υποδεικνύουν τα φαρμακοχημικά χαρακτηριστικά των νέων φαρμακομορίων (drug-likeness). Τέλος, στα πλαίσια in silico μελέτης πραγματοποιήθηκαν υπολογισμοί των διαμορφώσεων ελάχιστης ενέργειας των τελικών ενώσεων και εξήχθησαν συμπεράσματα από τη σύγκριση υπολογισθέντων μοριακών αποστάσεων μεταξύ των ατόμων και της ικανότητας αναστολής της ALR2

Karamanlidische formen im dienste des protestantischen missionarischen eindringens in die römische hirse des Osmanischen Reiches: der fall der Kinderzeitschrift 'Messenger' (1872-1896)

This doctoral thesis concerns the first Protestant children's magazine ‘Messenger’ that was published in the Ottoman Empire, specifically in Cappadocia, from 1872 to 1896. The publishers of the magazine were the American Protestant Missionaries, who had founded at the beginning of the 19th century, in Boston, the Protestant American Board of Commissioners for Foreign Mission (ABCFM). ABCFM's goal was to spread Christianity throughout the world and its Renaissance, as defined by the Protestant ethic. Protestantism sought to become the universal version of Christianity that would unite all Christians and succeed in converting those who had not embraced the Protestant doctrine. For the Protestants, these goals, i.e. the conversion of the peoples and their rebirth, would be easily achieved by starting with the education of children, especially girls, with the reasoning that as future mothers, they would pass on the Protestant ethic to their children with the result the fastest spread of Protestantism.Η παρούσα διδακτορική διατριβή αφορά το πρώτο παιδικό προτεσταντικό περιοδικό ‘Αγγελιαφόρος’ που κυκλοφόρησε στην Οθωμανική Αυτοκρατορία, συγκεκριμένα στην Καππαδοκία, από το 1872 έως το 1896. Εκδότες του περιοδικού ήταν οι Αμερικανοί Προτεστάντες-Μισσιονάριοι, οι οποίοι είχαν ιδρύσει στις αρχές του 19ου αιώνα, στη Βοστόνη, την Προτεσταντική Εταιρεία American Board of Commissioners for Foreign Mission (ABCFM). Ο στόχος της ABCFM ήταν η διάδοση του Χριστιανισμού σε όλο τον κόσμο και η Αναγέννησή του, όπως ορίζει η προτεσταντική ηθική. Ο Προτεσταντισμός προσπάθησε να γίνει η παγκόσμια εκδοχή του Χριστιανισμού που θα ένωνε όλους τους Χριστιανούς και θα κατόρθωνε να μεταστρέψει όσους δεν είχαν ασπαστεί το προτεσταντικό δόγμα. Για τους Προτεστάντες οι στόχοι αυτοί, δηλαδή ο προσηλυτισμός των λαών και η αναγέννησή τους, θα επιτυγχάνονταν εύκολα ξεκινώντας από την εκπαίδευση κυρίως των παιδιών, ιδιαιτέρως μάλιστα των κοριτσιών, με το σκεπτικό ότι ως μελλοντικές μητέρες θα μεταλαμπάδευαν στα παιδιά τους την προτεσταντική ηθική με αποτέλεσμα τη γρηγορότερη εξάπλωση του προτεσταντισμού.Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der ersten protestantischen Kinderzeitschrift "Messenger", die von 1872 bis 1896 im Osmanischen Reich, genauer gesagt in Kappadokien, erschien. Die Herausgeber der Zeitschrift waren amerikanische Protestanten-Missionare, die Anfang des 19. Jahrhunderts in Boston das American Board of Commissioners for Foreign Mission (ABCFM) gegründet hatten. Das Ziel von ABCFM war die Verbreitung des Christentums in der ganzen Welt und seine Wiedergeburt im Sinne der protestantischen Ethik. Der Protestantismus strebte danach, die universelle Version des Christentums zu werden, die alle Christen vereinen und diejenigen bekehren sollte, die nicht zum protestantischen Glauben konvertiert waren. Für die Protestanten wären diese Ziele, nämlich die Bekehrung der Völker und ihre Wiedergeburt, leicht zu erreichen, beginnend mit der Erziehung der Kinder, insbesondere der Mädchen, mit der Begründung, dass sie als zukünftige Mütter an die Kinder weitergegeben würden Protestantische Ethik führt zu einer schnelleren Ausbreitung des Protestantismus

Design and synthesis of novel series of pyrrole based chemotypes and their evaluation as selective aldose reductase inhibitors. A case of bioisosterism between a carboxylic acid moiety and that of a tetrazole

Pyrrolyl-propionic and butyric-acid derivatives 1 and 2 were synthesized in order to study the effect of the variation of the methylene chain in comparison to the previously reported pyrrolyl-acetic acid compound I, which was found as potent aldose reductase inhibitor, while the pyrrolyl-tetrazole derivatives 3-5 were prepared as a non-classical bioisosteres of a carboxylic acid moiety. Also, pyrrolyl-tetrazole isomers 6 and 7 without an alkyl chain between the two aromatic rings were synthesized. The in vitro aldose reductase inhibitory activity of the prepared 1-7 compounds were estimated and compared with that of the initial compound (I). Overall, the data indicate that the presented chemotypes 6 and 7 are a promising lead compounds for the development of selective aldose reductase inhibitors, aiming to the long-term complications of diabetes mellitus. © 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved

N-substituted pyrrole-based scaffolds as potential anticancer and antiviral lead structures

Undoubtedly, efficient cancer treatment has been a significant challenge for the scientific community over the last decades. Despite tremendous progress made towards this direction, there are still efforts needed to discover new anticancer drugs. In this work, a series of N-substituted pyrrolebased scaffolds have been synthesized and evaluated for antiproliferative activity against a panel of cancer cell lines (L1210, CEM and HeLa). Furthermore, in order to discover new scaffolds as antiviral agents, all the examined compounds were evaluated for activity against different types of DNA and RNA viruses. The key feature of the above structures is the existence of an aromatic ring with at least one hydrogen-bonding donor and acceptor group. Results have shown noteworthy cytostatic activity for three of the synthesized compounds (1, 3 and 9). Especially, compound 1, containing a tropolone ring, proved to be the most promising scaffold (IC50:10-14 µM) for the development of novel potential anticancer agents. In addition, compound 1 has shown modest anti-HSV-1, -HSV2 activity in HEL cell cultures (EC50: 27-40 µM).status: publishe

N-substituted Pyrrole-based Scaffolds as Potential Anticancer and Antiviral Lead Structures

Undoubtedly, efficient cancer treatment has been a significant challenge for the scientific community over the last decades. Despite tremendous progress made towards this direction, there are still efforts needed to discover new anticancer drugs. In this work, a series of N-substituted pyrrole-based scaffolds have been synthesized and evaluated for antiproliferative activity against a panel of cancer cell lines (L1210, CEM and HeLa). Furthermore, in order to discover new scaffolds as antiviral agents, all the examined compounds were evaluated for activity against different types of DNA and RNA viruses. The key feature of the above structures is the existence of an aromatic ring with at least one hydrogen-bonding donor and acceptor group. Results have shown noteworthy cytostatic activity for three of the synthesized compounds (1, 3 and 9). Especially, compound 1, containing a tropolone ring, proved to be the most promising scaffold (IC50: 10-14 mu M) for the development of novel potential anticancer agents. In addition, compound 1 has shown modest anti-HSV-1, -HSV2 activity in HEL cell cultures (EC50: 27-40 mu M)