Systematic review about data quality and protocol compliance in clinical trials

Bei Investigator Initiated Trials (IITs) werden alternative risikoadaptierte Monitoring-Strategien in Abhängigkeit vom individuellen Studiendesign und dem Risikoprofil diskutiert, um bei oft restriktiven Ressourcen eine den gesetzlichen Vorgaben genügende Qualität der Studiendurchführung und der Daten zu gewährleisten. Aufgrund einer Literaturanalyse sollten in der vorliegenden Arbeit Untersuchungen ausgewertet werden, in denen quantitative Aussagen zu Datenqualität und Prüfplan-Compliance in klinischen Prüfungen gemacht wurden. Bei der Interpretation der Ergebnisse sollten die implementierten Qualitätssicherungsmaßnahmen berücksichtigt werden. Aufgrund einer systematischen Recherche in MEDLINE konnten 21 Publikationen identifiziert werden, bei denen die Daten- und Prozessqualität in klinischen Prüfungen untersucht, die Qualität durch Überprüfungen mit Source Data Verification vor Ort oder Überprüfung übermittelter Quelldaten in der Studienzentrale ermittelt wurde und quantitative Informationen zu den Bereichen Datenqualität, Protokoll-Compliance oder Defizite bei Einwilligungserklärungen vorlagen. Die Mehrzahl der Untersuchungen ist drei Organisationen zuzuordnen: European Organization für Research and Treatment of Cancer (EORTC) (n=7), National Cancer Institute (NCI) (n=7) und Untersuchungen der Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) (n=4). Darüber hinaus wurden drei Untersuchungen weiterer Studiengruppen identifiziert. Die Untersuchungen wurden im Zeitraum von 1981 bis 2003 publiziert. Überwiegend wurden in der Literatur onkologische Studien betrachtet (n=19), wobei die Radiotherapie im Vordergrund stand (n=8). Für die EORTC-Studien wurde in der Regel eine gute Datenqualität berichtet (80-90% korrekte Daten). Punktuelle Probleme wurden im Hinblick auf die Protokoll-Compliance und das Berichten von Nebenwirkungen/schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen festgestellt. Eine gute Qualität wurde ebenfalls bzgl. des korrekten Einschlusses von Patienten beobachtet. Durch das NCI wurde ein standardisiertes Audit-System eingeführt und innerhalb von kooperativen Studiengruppen implementiert. Im Rahmen dieser Audits wurden verschiedene Kriterien überprüft und eine überwiegend gute Datenqualität und Protokoll-Compliance festgestellt. Mängel wurden in ca. 5% der Fälle im Hinblick auf die Einwilligungserklärung, die korrekte Anwendung der Einschlusskriterien, Protokollverletzungen, bei der Ermittlung des Zielkriteriums, der Erfassung der Toxizität, der adäquaten Datenlieferung und bei der Datenverifikation beobachtet. In einzelnen Untersuchungen ergaben sich Probleme mit der Behandlungscompliance (10-20%), bei Protokollabweichungen im Hinblick auf die Arzneimitteldosis (10%) und bei der Drug Accountability (15%). Von der TROG wurde ein Qualitätssicherungsprozess implementiert, der auf zentralem Monitoring von kopierten Quelldaten basiert. Durch den Qualitätssicherungsansatz der TROG konnten schwerwiegende Probleme mit der Protokoll-Compliance unter 10% gesenkt werden, ebenso konnte eine gute Datenqualität mit einer Fehlerrate unter 5% erreicht werden. Die korrekte Handhabung von Ein- und Ausschlusskriterien stellte in Einzelfällen ein Problem dar. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die in dem Review erfassten Studiengruppen von einer guten Datenqualität und einer guten bis moderaten Protokoll-Compliance berichten. Diese basiert nach Aussage der Autoren im wesentlichen auf etablierten Qualitätssicherungs-Prozeduren, wobei das durchgeführte Audit ebenfalls einen potentiellen Einflussfaktor darstellt. Geringe Probleme wurden in der Regel im Hinblick auf die Einwilligungserklärung, die korrekte Handhabung der Ein- und Ausschlusskriterien und die Datenqualität beobachtet. In einzelnen Studien gab es jedoch Probleme mit der Protokoll-Compliance. Insgesamt hängen Anzahl und Art der Mängel von dem Studientyp, dem Qualitätsmanagement und der Organisation der Studiengruppe ab. Wissenschaftsbetrug wurde nur in sehr wenigen Fällen durch die Audits festgestellt. Die vorgelegten Informationen beziehen sich nahezu ausschließlich auf etablierte Studiengruppen; bezüglich Datenqualität und Protokoll-Compliance außerhalb der Studiengruppen liegen kaum Informationen in der Literatur vor. Bei der Bewertung der Ergebnisse sollte berücksichtigt werden, dass es sich zum Teil um Eigenauswertungen der Studiengruppen und nicht um unabhängige externe Prüfungen (z.B. externe Audits) handelt. Inwieweit die Ergebnisse einer konsequenten Überprüfung nach derzeitigen Good Clinical Practice (GCP) – Regeln standhalten würden, kann aus der Analyse nicht beantwortet werden. Aus der vorliegenden Literaturanalyse ergeben sich Konsequenzen für die Planung einer prospektiven kontrollierten Studie zum Vergleich unterschiedlicher Monitoring-Strategien. Wesentlicher Einflussfaktor für die Datenqualität und Protokollcompliance in einer klinischen Studie ist das Qualitätsmanagement. Dieses Qualitätsmanagement umfasst neben Monitoring zahlreiche andere Maßnahmen. Um zu einer Bewertung von Monitoringstrategien kommen zu können, müssen daher alle Qualitätssicherungsmaßnahmen im Rahmen einer Studie berücksichtigt werden. Für den Vergleich unterschiedlicher Monitoringstrategien sind geeignete Zielparameter zu definieren (z.B. schwerwiegende Defizite bzgl. Ein- und Ausschlusskriterien, Sicherheit). Die vorliegende Analyse ergibt, dass bei gutem Qualitätsmanagement ohne umfassendes vor Ort Monitoring schwerwiegende Fehler nur mit relativ niedriger Häufigkeit festgestellt wurden. Unterschiede zwischen Monitoringstrategien könnten, gegeben ein funktionierendes Qualitätsmanagementssystem, sich als quantitativ gering erweisen. Testet man auf Äquivalenz von Monitoringstrategien, sind nur niedrige Differenzen zu akzeptieren, was wiederum eine Auswirkung auf die Fallzahlplanung hat. Weiterhin muss berücksichtigt werden, dass zur Feststellung der Auswirkung unterschiedlicher Monitoringstrategien auf die Sicherheit der Patienten und die Validität der Daten im Rahmen einer kontrollierten Untersuchung ein unabhängiges Audit notwendig ist. Dabei ist zu berücksichtigen, dass ein Audit bereits einen möglichen Einflussfaktor für die Datenqualität und Protokoll-Compliance darstellen kann, und damit eine Bewertung des Nutzens einer Monitoringstrategie erschwert werden könnte. Schlüsselwörter: systematisches Review, Datenqualität, Protokoll-Compliance, klinische StudieFor Investigator Initiated Trials (IITs) alternative risk-adapted monitoring strategies are discussed in order to fulfill rules and regulations, taking into consideration the restricted resources. In this systematic review investigations, presenting quantitative data about data quality and protocol compliance in clinical trials, are analyzed. The results are discussed taking into account the quality assurance procedures implemented. Based on a systematic MEDLINE retrieval, 21 studies could be identified in which data and process quality in clinical trials were investigated and assessed by site visits with source data verification or review of copied source data in the study center and quantitative information about data quality and protocol compliance was available. The majority of investigations were performed by three organizations: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (n=7), National Cancer Institute (NCI) (n=7) and investigations of the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) (n=4). In addition three investigations of other study groups were identified. The investigations were published between 1981 and 2003. In the majority of cases oncological trials were investigated (n=19) with a focus on radiotherapy trials (n=8). In the EORTC-trials an overall good data quality was assessed (80–90% correct data). Singular problems were found with respect to protocol compliance and reporting of adverse reactions and serious unexpected events. Good quality was also observed with respect to the correct inclusion of patients into trials. By the NCI a standardized audit system was introduced and implemented within cooperative study groups. In the context of these audits different criteria were assessed and a good data quality and protocol compliance were measured. Deficits occurred in about 5% of the cases with respect to informed consent, correct application of inclusion criteria, protocol compliance, assessment of outcome criteria, assessment of toxicity, adequate data reporting and data verification. In some investigations problems with treatment compliance (10-20%), drug dose deviations (10%) and drug accountability (15%) were identified. By the TROG a quality assurance procedure was implemented, based on central monitoring of copied source data. By this approach major problems with protocol compliance could be reduced to less than 10% together with a good data quality with an error rate under 5%. The correct handling of in- and exclusion criteria was a problem in individual cases. In summary we found out that good data quality and good to moderate protocol compliance were reported by the study groups that are included in the systematic review. Due to the authors this is mainly due to an established quality assurance system, taking into consideration that audits itself may be an influential factor. Generally, minor problems were observed with respect to informed consent, correct handling of in- and exclusion criteria and data quality, however, in some studies there were problems with protocol compliance. Overall, number and type of deficits depend on study type, quality management and organization of the study group. Fraud was detected only in very few cases. The available evidence refers mainly to established study groups; for data quality and protocol compliance outside these groups only few information is available. However, it should be taken into consideration, that the analysis was performed, at least partly, by the study groups themselves and is not based on independent audits (e.g. external audits). The analysis cannot answer the question whether the results would have been replicable if a strict review according to criteria of Good Clinical Practice (GCP) would have been performed. From the systematic review consequences have to be taken for planning a prospective controlled trial comparing different monitoring strategies. The main influence factor for data quality and protocol compliance in a clinical trial is the quality management system. Quality management covers several other measures apart from monitoring. In order to assess monitoring strategies, all quality assurance procedures within a clinical trial have to be taken into consideration. For the comparison of different monitoring strategies adequate outcome parameter have to be defined (e.g. severe deficits with respect to inclusion and exclusion criteria, safety). The analysis indicates that with good quality management and no extensive on-site monitoring severe errors were detected only at relative low frequency. It could well be that with an efficient quality management system differences between monitoring strategies would be small. In order to demonstrate statistical equivalence of monitoring strategies, only small differences can be accepted which again leads to consequences for the sample-size calculation. In addition, it must be taken into consideration that within a controlled trial an independent audit is necessary to assess the effect of different monitoring strategies on the safety of patients and the quality of data. Audits however may be a possible influence factor for data quality and protocol compliance and may complicate the evaluation of the benefit of a monitoring strategy. Keywords: systematic review, data quality, protocol compliance, clinical tria

Hepcidin Is an Antibacterial, Stress-Inducible Peptide of the Biliary System

BACKGROUND/AIMS: Hepcidin (gene name HAMP), an IL-6-inducible acute phase peptide with antimicrobial properties, is the key negative regulator of iron metabolism. Liver is the primary source of HAMP synthesis, but it is also produced by other tissues such as kidney or heart and is found in body fluids such as urine or cerebrospinal fluid. While the role of hepcidin in biliary system is unknown, a recent study demonstrated that conditional gp130-knockout mice display diminished hepcidin levels and increased rate of biliary infections. METHODS: Expression and localization of HAMP in biliary system was analyzed by real time RT-PCR, in-situ hybridization, immunostaining and -blotting, while prohepcidin levels in human bile were determined by ELISA. RESULTS: Hepcidin was detected in mouse/human gallbladder and bile duct epithelia. Biliary HAMP is stress-inducible, in that it is increased in biliary cell lines upon IL-6 stimulation and in gallbladder mucosa of patients with acute cholecystitis. Hepcidin is also present in the bile and elevated prohepcidin levels were observed in bile of primary sclerosing cholangitis (PSC) patients with concurrent bacterial cholangitis compared to PSC subjects without bacterial infection (median values 22.3 vs. 8.9; p = 0.03). In PSC-cholangitis subjects, bile prohepcidin levels positively correlated with C-reactive protein and bilirubin levels (r = 0.48 and r = 0.71, respectively). In vitro, hepcidin enhanced the antimicrobial capacity of human bile (p<0.05). CONCLUSION: Hepcidin is a stress-inducible peptide of the biliary epithelia and a potential marker of biliary stress. In the bile, hepcidin may serve local functions such as protection from bacterial infections

Heterodimerization of AML1/ETO with CBFβ is required for leukemogenesis but not for myeloproliferation

The AML1/Runx1 transcription factor and its heterodimerization partner CBFβ are essential regulators of myeloid differentiation. The chromosomal translocation t(8;21), fusing the DNA binding domain of AML1 to the corepressor eight-twenty-one (ETO), is frequently associated with acute myeloid leukemia and generates the AML1/ETO (AE) fusion protein. AE represses target genes usually activated by AML1 and also affects the endogenous repressive function of ETO at Notch target genes. In order to analyze the contribution of CBFβ in AE-mediated leukemogenesis and deregulation of Notch target genes, we introduced two point mutations in a leukemia-initiating version of AE in mice, called AE9a, that disrupt the AML1/CBFβ interaction (AE9aNT). We report that the AE9a/CBFβ interaction is not required for the AE9a-mediated aberrant expression of AML1 target genes, while upregulation/derepression of Notch target genes does require the interaction with CBFβ. Using retroviral transduction to express AE9a in murine adult bone marrow-derived hematopoietic progenitors, we observed that both AE9a and AE9aNT lead to increased myeloproliferation in vivo. However, both development of leukemia and long-term replating capacity are only observed with AE9a but not with AE9aNT. Thus, deregulation of both AML1 and Notch target genes is required for the development of AE9a-driven leukemia

In vivo comparison of jellyfish and bovine collagen sponges as prototype medical devices

Jellyfish have emerged as a source of next generation collagen that is an attractive alternative to existing sources, such as bovine and porcine, due to a plentiful supply and providing a safer source through lack of bovine spongiform encephalopathy (BSE) transmission risk and potential viral vectors, both of which could be transmitted to humans. Here we compare collagen implantable sponges derived for the first time from the Rhizostoma pulmo jellyfish. A further novelty for the research was that there was a comparison for sponges that were either uncrosslinked or crosslinked using 1‐ethyl‐3‐(3‐dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC), and an assessment on how this affected resorption, as well as their biocompatibility compared to bovine type I collagen sponges. The scaffolds were prepared and examined using sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS PAGE) and scanning electron microscopy (SEM). The samples were implanted in adult male Wistar rats for in vivo experimentation. Both crosslinked and uncrosslinked jellyfish collagen sponges showed a significant reduction in histopathology scores over the course of the study, whereas the bovine collagen sponge scores were not significantly reduced. Both jellyfish collagen sponges and the bovine sponge were tolerated well by the hosts, and a recovery was visible in all samples, suggesting that R. pulmo jellyfish‐derived collagen could offer compelling biocompatibility with wound healing applications. We also demonstrate that noncrosslinked samples could be safer with better resorption times than crosslinked samples

Inhibition of Fried Meat-Induced Colorectal DNA Damage and Altered Systemic Genotoxicity in Humans by Crucifera, Chlorophyllin, and Yogurt

Dietary exposures implicated as reducing or causing risk for colorectal cancer may reduce or cause DNA damage in colon tissue; however, no one has assessed this hypothesis directly in humans. Thus, we enrolled 16 healthy volunteers in a 4-week controlled feeding study where 8 subjects were randomly assigned to dietary regimens containing meat cooked at either low (100°C) or high temperature (250°C), each for 2 weeks in a crossover design. The other 8 subjects were randomly assigned to dietary regimens containing the high-temperature meat diet alone or in combination with 3 putative mutagen inhibitors: cruciferous vegetables, yogurt, and chlorophyllin tablets, also in a crossover design. Subjects were nonsmokers, at least 18 years old, and not currently taking prescription drugs or antibiotics. We used the Salmonella assay to analyze the meat, urine, and feces for mutagenicity, and the comet assay to analyze rectal biopsies and peripheral blood lymphocytes for DNA damage. Low-temperature meat had undetectable levels of heterocyclic amines (HCAs) and was not mutagenic, whereas high-temperature meat had high HCA levels and was highly mutagenic. The high-temperature meat diet increased the mutagenicity of hydrolyzed urine and feces compared to the low-temperature meat diet. The mutagenicity of hydrolyzed urine was increased nearly twofold by the inhibitor diet, indicating that the inhibitors enhanced conjugation. Inhibitors decreased significantly the mutagenicity of un-hydrolyzed and hydrolyzed feces. The diets did not alter the levels of DNA damage in non-target white blood cells, but the inhibitor diet decreased nearly twofold the DNA damage in target colorectal cells. To our knowledge, this is the first demonstration that dietary factors can reduce DNA damage in the target tissue of fried-meat associated carcinogenesis.ClinicalTrials.gov NCT00340743

Involvement of a Toxoplasma gondii Chromatin Remodeling Complex Ortholog in Developmental Regulation

The asexual cycle of the parasite Toxoplasma gondii has two developmental stages: a rapidly replicating form called a tachyzoite and a slow growing cyst form called a bradyzoite. While the importance of ATP-independent histone modifications for gene regulation in T. gondii have been demonstrated, ATP-dependent chromatin remodeling pathways have not been examined. In this study we characterized C9, an insertional mutant showing reduced expression of bradyzoite differentiation marker BAG1, in cultured human fibroblasts. This mutant contains an insertion in the gene encoding TgRSC8, which is homologous to the Saccharomyces cerevisiae proteins Rsc8p (remodel the structure of chromatin complex subunit 8) and Swi3p (switch/sucrose non-fermentable [SWI/SNF]) of ATP-dependent chromatin-remodeling complexes. In the C9 mutant, TgRSC8 is the downstream open reading frame on a dicistronic transcript. Though protein was expressed from the downstream gene of the dicistron, TgRSC8 levels were decreased in C9 from those of wild-type parasites, as determined by western immunoblot and flow cytometry. As TgRSC8 localized to the parasite nucleus, we postulated a role in gene regulation. Transcript levels of several markers were assessed by quantitative PCR to test this hypothesis. The C9 mutant displayed reduced steady state transcript levels of bradyzoite-induced genes BAG1, LDH2, SUSA1, and ENO1, all of which were significantly increased with addition of TgRSC8 to the mutant. Transcript levels of some bradyzoite markers were unaltered in C9, or unable to be increased by complementation with TgRSC8, indicating multiple pathways control bradyzoite-upregulated genes. Together, these data suggest a role for TgRSC8 in control of bradyzoite-upregulated gene expression. Thus chromatin remodeling, by both ATP-independent and dependent mechanisms, is an important mode of gene regulation during stage differentiation in parasites

Für | For Manfred from his Students

Dieses Buch enthält Beiträge von Personen, die ihre Magister- oder Doktorarbeit unter der Betreuung von Manfred Krifka geschrieben haben. Es ist als kleines Abschiedsgeschenk für Manfred Krifka zum Ende seiner Amtszeit als Direktor des Leibniz-Zentrums für Allgemeine Sprachwissenschaft gedacht. Die Herausgeberin und der Herausgeber haben Beiträge zu sprachwissenschaftlichen und nicht-sprachwissenschaftlichen Themen in einer Vielzahl von Genres gesammelt. Diese Vielfalt spiegelt die Interessen und Forschungsthemen von Manfred Krifka wider. Sie spiegelt auch die Vielfalt der Menschen wider, denen Manfred Krifka geholfen hat

Epidemiologische und spezifische Merkmale einer HNO-Praxis in Nairobi

In einem Entwicklungsland wie Kenia steht Medizin vor besonderen Problemen und Herausforderungen. Die Patientenversorgung findet zunehmend in privaten medizinischen Gesundheitseinrichtungen statt. Basisdaten zur Patientenversorgung in privaten HNO-Praxen sind bisher kaum erhoben worden, wären aber für Maßnahmen zur Optimierung der Gesundheitsversorgung dienlich. Die Studie untersuchte epidemiologische und spezifische Merkmale einer HNO-Praxis in Nairobi. Vor Ort wurden von Juli bis September 2001 medizinisch relevante Daten aus 161 laufenden Patientenkarteien anhand eines Fragebogens erfasst sowie Hintergrundinformationen zur allgemeinen Praxissituation gesammelt. Es wurden 212 Behandlungsfälle und 281 Diagnosen registriert.Der Altersdurchschnitt der Patienten war 31 Jahre. Das Geschlechtsverhältnis Frauen:Männer war 1,12:1. Die Beschwerdedauer bis zur Erstvorstellung betrug im Median 18 Wochen. Die Verteilung der Diagnosen war 37% Nase/NNH/Gesicht, 29,9% Ohr, 22,1% Mundhöhle/Pharynx und 12,5% Larynx/Trachea/Speicheldrüsen/Hals. Die häufigsten Erkrankungen waren unspezifische obere Atemwegsinfektionen (23x), impaktiertes Zerumen (22x), Tonsillitis (22x), allergische Rhinosinusitis (17x), Otitis media (12x), unspezifische Mund-/Racheninfektionen (12x), Otitis externa (10x), Schwerhörigkeit (10x), Rhinitis hypertrophicans (9x), Dys-/Odynophagie (9x), adenoide Vegetationen (9x). Es wurden sechmal HIV-assoziierte Erkrankungen diagnostiziert. Knapp ein Fünftel der Fälle (40 von 212) bekam eine Überweisung zu anderen Fachärzten, zu weiterführenden diagnostischen Untersuchungen oder ins Krankenhaus zu Diagnostik oder zu operativen Behandlungen, meist Adeno- und Tonsillektomie (14x), Tympanoplastik (7x), Septum-/Turbinoplastik (4x), Meatoplastik (3x), endonasale NNH-Chirurgie (3x) u.a.. Von 526 Medikamentenverordnungen waren die meisten Chemotherapeutika (169), dann Antihistaminika (74), systemische Steroide (69), topische Steroide (50), Analgetika (43), Mukolytika (42) und Bronchodilatatoren (39). Als nicht-medikamentöse Behandlung wurde oft eine Zerumenentfernung (22x) durchgeführt. Die Behandlungsgebühren waren in Nairobi im Vergleich zu Deutschland absolut und relativ gesehen deutlich höher. Mittelohrerkrankungen traten in der HNO-Praxis im Vergleich zu anderen Studien seltener auf, impaktiertes Zerumen und allergisch bedingte Rhinosinusitis wurden häufiger diagnostiziert. Im Rahmen der Diskussion fanden die häufigen Erkrankungen allergische Rhinosinusitis, obere Atemwegsinfekte, Zerumen, Otitis media, Schwerhörigkeit und Tonsillitis besondere Berücksichtigung. Weitere Themen waren HIV-Infektionen, Uvulektomie, Beschwerdedauer, Antibiotikaresistenz, Praxisressourcen sowie Privatpraxis als Geschäft. Es besteht Bedarf an Patientenaufklärung über angemessenen Umgang mit Antibiotika, Risiken einer verzögerten Behandlung, Allergien sowie Risikofaktoren für das Auftreten von Atemwegsinfektionen und von Hörverlust. Investitionen in diagnostische Geräte und verbessertes Zeitmanagement in der Praxis sind erstrebenswert. Das Ziel eines besseren Gesundheitsstatus der Bevölkerungsmehrheit bedarf umfassender Maßnahmen der Gesundheitsentwicklung, Armutsbekämpfung und politische Stabilität. Entwicklungsarbeit sollte sich auf präventive Massnahmen, Ausbildung, Aufklärung der Patienten und angepasste Technologien konzentrieren