Impacto da homeostase redox sobre o efeito vasoativo dos hormônios da tireoide

O aumento do número de diagnósticos de doenças cardiovasculares e a preocupação com o prognóstico dos pacientes acometidos por tais patologias vem preocupando a sociedade já algum tempo. Com isso, pesquisas vêm sendo feitas a fim de buscar novos conhecimentos sobre tratamentos possíveis. Uma dessas áreas sob análise envolve os efeitos vasodilatadores dos hormônios tireoidianos. Nesse estudo, objetivamos analisar os efeitos vasodilatadores da triiodotironina (T3) em aortas de ratos Wistar machos com 45 dias de idade. Analisamos a reatividade vascular em grupos com e sem endotélio, na presença de éster metil-N-nitro L-arginina (L-NAME), que é um inibidor da óxido nítrico sintase (NOS). Nesse contexto, verificamos a participação da modulação da homeostase redox, por meio da atividade das enzimas NADPH oxidase, superóxido dismutase (SOD) e catalase, assim como da mensuração dos níveis de espécies reativas de oxigênio (EROS) e do grupo sulfidrilas (SH). Nos protocolos realizados para a análise da reatividade vascular, tanto na presença de endotélio, com a administração de L-NAME, quanto na sua ausência, encontramos o efeito vasodilatador de T3 nas maiores doses administradas. Nos protocolos que envolveram as análises bioquímicas, observamos diminuição da atividade da enzima NADPH oxidase e o aumento da atividade da enzima SOD na presença de T3. Os dados sugerem que o T3 possui ação vasodilatadora independente de endotélio, mas dose-dependente; ademais, esse efeito sobre o vaso pode envolver uma preservação da homeostase redox.The increase in the number of diagnoses of cardiovascular diseases and the concern about the prognosis of patients affected by such pathologies has been worrying society for some time. As a result, further research was carried out in order to gain new knowledge about possible treatments. One of the areas of research involves the vasodilatation effect of the thyroid hormones. In this study, we aimed to explore the effects of T3 in aortas of 45-day-old male Wistar rats. We analyzed vascular reactivity in groups with endothelium and without endothelium, in the presence of the methyl-N-nitro L-arginine ester (L-NAME), which is a nitric oxide synthase (NOS) inhibitor. We evaluated the oxidative stress through, NADPH oxidase, superoxide dismutase (SOD), and catalase activity and reactive oxygen species (ROS) levels, as well as the concentration of the sulfhydryl group (SH). In the vascular reactivity protocol, both with and without endothelium, with the L-NAME administration, T3 administration led to vasodilation. Oxidative stress-induced in vitro experiments, revealed reduced NADPH oxidase, and increased SOD activities in the presence of T3. We conclude that T3 vasodilatation effect is endothelium-independent and dose-dependent and may be associated with redox homeostasis modulation

ENZIMA PNMT E A PRODUÇÃO DE ADRENALINA EXTRA-ADRENAL EM NEURÔNIOS

Introdução: Adrenalina e Noradrenalina são neurotransmissores do sistema nervoso simpático. A produção de noradrenalina ocorre em neurônios pós-ganglionares simpáticos e na glândula adrenal, já a adrenalina é produzida quase completamente pela glândula adrenal, mas novos estudos indicam uma produção significativa de adrenalina extra adrenal, graças à presença da enzima Feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT). Objetivos: Verificar e avaliar os locais de produção e ação da enzima PNMT em neurônios, obtendo melhor compreensão acerca da produção extra adrenal da adrenalina e suas consequências. Metodologia: Foi realizada uma revisão integrativa, utilizando as bases Science Direct,PubMed e Scielo e os descritores foram PNMT AND NEURON. Os critérios adotados no Science Direct foram artigos publicados entre 2017 e 2022, artigos de revisão e de pesquisa. Já no Pubmed e Scielo foram metanálise, ensaios clínicos randomizados e revisão sistemática. Após a aplicação dos critérios e seleção dos artigos que tratavam do tema diretamente, restaram 12. Resultados: A partir do estudos, foi constatado que a produção de adrenalina ocorre no núcleo do trato solitário, neurônios ventro-lateral da medula, locus coeruleus, núcleo dorsal motor do vago, gânglio estrelado, neurônios pré-sinápticos da medula rostral, nervo C2 e C3, células cardíacas. Conclusão: Observou-se evidências que indicam produção de adrenalina extra adrenal, principalmente em neurônios simpáticos. Além disso, foi constatado que a presença da PNMT nessas regiões proporcionou benefícios, tais como o controle da pressão arterial, preservação do funcionamento cardíaco em estados pré-hipertensivos e efeitos anti-inflamatórios.  Introducción: La adrenalina y la noradrenalina son neurotransmisores del sistema nervioso simpático. La producción de noradrenalina ocurre en las neuronas simpáticas postganglionares y en la glándula suprarrenal, mientras que la adrenalina es producida casi enteramente por la glándula suprarrenal, pero nuevos estudios indican una producción significativa de extra-adrenalina, gracias a la presencia de la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT). Objetivos: Verificar y evaluar los sitios de producción y acción de la enzima PNMT en neuronas, obteniendo una mejor comprensión de la producción extra-adrenal de adrenalina y sus consecuencias. Metodología: Se realizó una revisión integradora utilizando Science Direct, PubMed y Scielo y los descriptores fueron PNMT Y NEURONA. Los criterios adoptados en Science Direct fueron artículos publicados entre 2017-2022, artículos de revisión y artículos de investigación, mientras que en Pubmed y Scielo se utilizaron metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados y revisiones sistemáticas. Tras aplicar los criterios y seleccionar los artículos que trataban directamente el tema, quedaron 12. Resultados: De los estudios se encontró que la producción de adrenalina ocurre en el núcleo del tracto solitario, neuronas de la médula ventro-lateral, locus coeruleus, núcleo motor dorsal del vago, ganglio estrellado, neuronas presinápticas de la médula rostral, nervio C2 y C3, células cardíacas. Conclusión: Se encontraron evidencias que indican la producción de adrenalina extra, principalmente en las neuronas simpáticas. Además, se comprobó que la presencia de PNMT en estas regiones proporcionaba beneficios como el control de la presión arterial, la preservación de la función cardiaca en estados prehipertensivos y efectos antiinflamatorios.Introduction:Adrenaline and noradrenaline are neurotransmitters of the sympathetic nervous system. Noradrenaline production occurs in sympathetic postganglionic neurons and in the adrenal gland, while adrenaline is produced almost entirely by the adrenal gland, but new studies indicate significant extra-adrenaline production, thanks to the presence of the enzyme phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT). Objectives: check and evaluate, through previous and recent studies, the sites of production and action of the PNMT enzyme in neurons, gaining a better understanding of the extra adrenal production of adrenaline and its consequences. Methodology: An integrative review was carried out using Science Direct, PubMed and Scielo and the descriptors were PNMT AND NEURON. The criteria adopted in Science Direct were articles published between 2017-2022, review articles and research articles, while in Pubmed and Scielo they were meta-analysis, randomized clinical trials and systematic review. After applying the criteria and selecting the articles that dealt directly with the topic, 12 remained. Results: From the studies, it was found that adrenaline production occurs in the nucleus of the solitary tract, ventro-lateral medulla neurons, locus coeruleus, dorsal motor nucleus of the vagus, stellate ganglion, pre-synaptic neurons of the rostral medulla, C2 and C3 nerve, cardiac cells. Conclusion: Evidence was found to indicate the production of extra-adrenal adrenaline, mainly in sympathetic neurons. In addition, it was found that the presence of PNMT in these regions provided benefits such as blood pressure control, preservation of cardiac function in pre-hypertensive states and anti-inflammatory effects.Introdução: Adrenalina e Noradrenalina são neurotransmissores do sistema nervoso simpático. A produção de noradrenalina ocorre em neurônios pós-ganglionares simpáticos e na glândula adrenal, já a adrenalina é produzida quase completamente pela glândula adrenal, mas novos estudos indicam uma produção significativa de adrenalina extra adrenal, graças à presença da enzima Feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT). Objetivos: Verificar e avaliar os locais de produção e ação da enzima PNMT em neurônios, obtendo melhor compreensão acerca da produção extra adrenal da adrenalina e suas consequências. Metodologia: Foi realizada uma revisão integrativa, utilizando as bases Science Direct,PubMed e Scielo e os descritores foram PNMT AND NEURON. Os critérios adotados no Science Direct foram artigos publicados entre 2017 e 2022, artigos de revisão e de pesquisa. Já no Pubmed e Scielo foram metanálise, ensaios clínicos randomizados e revisão sistemática. Após a aplicação dos critérios e seleção dos artigos que tratavam do tema diretamente, restaram 12. Resultados: A partir do estudos, foi constatado que a produção de adrenalina ocorre no núcleo do trato solitário, neurônios ventro-lateral da medula, locus coeruleus, núcleo dorsal motor do vago, gânglio estrelado, neurônios pré-sinápticos da medula rostral, nervo C2 e C3, células cardíacas. Conclusão: Observou-se evidências que indicam produção de adrenalina extra adrenal, principalmente em neurônios simpáticos. Além disso, foi constatado que a presença da PNMT nessas regiões proporcionou benefícios, tais como o controle da pressão arterial, preservação do funcionamento cardíaco em estados pré-hipertensivos e efeitos anti-inflamatórios.

LACTATO E SEUS EFEITOS METABÓLICOS: REVISÃO

Introduction: Lactate is a molecule from anaerobic metabolism, whose action affects several metabolic pathways, such as; Activation of ZIF268 and ARC genes, responsible for neuroplasticity; Neuroprotection, as lactate acts as an alternative pathway for the production of ATP in the nervous system and prevents glutamate excitotoxicity, due to excess synapses; Stimulation of memory and learning, due to favoring the neurotrophic factor BDNF; Mitochondrial Biogenesis, favoring performance in resistance exercise. Objective: Search the literature for the most recent articles that show the actions of lactate in the body. Methodology: This is an integrative literature review. The searches were performed in the following databases: PubMed, Science Direct. Inclusion criteria: publication period 2017-2022, clinical trials only, meta-analyses, randomized controlled trials and reviews. The articles were selected by the correlation between the content and the main theme. Result: It was observed that lactate has an expressive role in stimulating the genes ZIF268, ARC, responsible for neuroplasticity, and BDNF, related to memory and as a neurotrophic factor. This observation, in turn, was carried out experimentally using rats. Neuroprotection has been reported in people after physical exercise through the arrival of lactate in neurons through MCT1 and MCT3 and enhancing their function of energy supply and protection against excitotoxicity. There was an increase in performance in resistance exercises through mitochondrial biogenesis. Conclusion: Lactate pathways proved to be efficient in promoting neuroplasticity, neuroprotection, memory, learning and physical performance.Introducción: El lactato es una molécula derivada del metabolismo anaeróbico, cuya acción afecta a varias vías metabólicas, tales como; Activación de los genes Zif268 y ARC, responsables de la neuroplasticidad; Neuroprotección, porque el lactato actúa como una ruta alternativa para la producción de ATP en el sistema nervioso y previene una excitotoxicidad por glutamato, resultante del exceso de sinapsis; Estimulación de la memoria y el aprendizaje, debido a la favorección del factor neurotrófico BDNF; Biogénesis mitocondrial, favoreciendo el rendimiento en el ejercicio de resistencia. Objetivo: Buscar en la literatura los artículos más recientes que evidencian las acciones del lactato en el organismo. Metodología: Se trata de una revisión integradora de la literatura. Las búsquedas se realizaron en las siguientes bases de datos: PubMed, Science Direct. Criterios de inclusión: período de publicación 2017-2022, solo ensayos clínicos, metanálisis, ensayos clínicos aleatorizados y revisiones. Los datos fueron analizados a partir de la verificación del contenido con el tema. Resultado: Se observó que el lactato tiene un desempeño expresivo en la estimulación de los genes Zif268, ARC, responsable de la neuroplasticidad, y BDNF, relacionado con la memoria y como factor neurotrófico. Esta observación, a su vez, se llevó a cabo experimentalmente en el uso de ratas. Se informó neuroprotección en personas después del ejercicio físico a través de la llegada de lactato en las neuronas a través de Mct1 y Mct3 y ensalzando su función de suministro de energía y protección contra la excitotoxicidad. Se observó un aumento en el rendimiento en los ejercicios.Introdução: O lactato é uma molécula proveniente do metabolismo anaeróbico,cuja atuação atinge diversas vias metabólicas,como; Ativação dos genes Zif268 e ARC, responsáveis pela neuroplasticidade;Neuroproteção, pois o lactato atua como uma via alternativa para a produção de ATP no sistema nervoso e evita uma excitotoxicidade por glutamato,decorrente do excesso de sinapses;Estimulação da memória e do aprendizado,devido ao favorecimento do fator neurotrófico BDNF;Biogênes mitocondrial,favorecendo o desempenho no exercício resistido. Objetivo:Procurar na literatura os mais recentes artigos que evidenciam as atuações do lactato no organismo.Metodologia:Trata-se de uma revisão integrativa de literatura.As buscas foram feitas nas seguintes bases de dados: PubMed, Science Direct. Critérios de inclusão: período de publicação 2017-2022, somente ensaios clínicos, meta análises,  ensaios clínicos randomizados  e revisões. Os dados foram analisados a partir da verificação do conteúdo com o tema.Resultado:Foi observado que o lactato possui uma atuação expressiva no estímulo dos genes Zif268 ,ARC,responsáveis pela neuroplasticidade,e BDNF, relacionado à memória e como fator neurotrófico.Essa observação, por sua vez, foi realizada experimentalmente na utilização de ratos. A neuroproteção foi relatada em pessoas após o exercício físico através da chegada do lactato nos neurônios por meio do Mct1 e Mct3 e exaltando sua função de suprimento energético e proteção contra excitotoxicidade. Observou-se um aumento de desempenho nos exercícios resistidos por meio da biogênese mitocondrial. Conclusão: As vias do lactato mostraram-se eficiêntes na promoção da neuroplasticidade,neuroproteção,memória,aprendizado e desempenho físico.Introdução: O lactato é uma molécula proveniente do metabolismo anaeróbico,cuja atuação atinge diversas vias metabólicas,como; Ativação dos genes Zif268 e ARC, responsáveis pela neuroplasticidade;Neuroproteção, pois o lactato atua como uma via alternativa para a produção de ATP no sistema nervoso e evita uma excitotoxicidade por glutamato,decorrente do excesso de sinapses;Estimulação da memória e do aprendizado,devido ao favorecimento do fator neurotrófico BDNF;Biogênes mitocondrial,favorecendo o desempenho no exercício resistido. Objetivo:Procurar na literatura os mais recentes artigos que evidenciam as atuações do lactato no organismo.Metodologia:Trata-se de uma revisão integrativa de literatura.As buscas foram feitas nas seguintes bases de dados: PubMed, Science Direct. Critérios de inclusão: período de publicação 2017-2022, somente ensaios clínicos, meta análises,  ensaios clínicos randomizados  e revisões. Os dados foram analisados a partir da verificação do conteúdo com o tema.Resultado:Foi observado que o lactato possui uma atuação expressiva no estímulo dos genes Zif268 ,ARC,responsáveis pela neuroplasticidade,e BDNF, relacionado à memória e como fator neurotrófico.Essa observação, por sua vez, foi realizada experimentalmente na utilização de ratos. A neuroproteção foi relatada em pessoas após o exercício físico através da chegada do lactato nos neurônios por meio do Mct1 e Mct3 e exaltando sua função de suprimento energético e proteção contra excitotoxicidade. Observou-se um aumento de desempenho nos exercícios resistidos por meio da biogênese mitocondrial. Conclusão: As vias do lactato mostraram-se eficiêntes na promoção da neuroplasticidade,neuroproteção,memória,aprendizado e desempenho físico

Refinement of the diagnostic approach for the identification of children and adolescents affected by familial hypercholesterolemia: Evidence from the LIPIGEN study

Background and aims: We aimed to describe the limitations of familiar hypercholesterolemia (FH) diagnosis in childhood based on the presence of the typical features of FH, such as physical sings of cholesterol accumulation and personal or family history of premature cardiovascular disease or hypercholesterolemia, comparing their prevalence in the adult and paediatric FH population, and to illustrate how additional information can lead to a more effective diagnosis of FH at a younger age.Methods: From the Italian LIPIGEN cohort, we selected 1188 (>= 18 years) and 708 (<18 years) genetically-confirmed heterozygous FH, with no missing personal FH features. The prevalence of personal and familial FH features was compared between the two groups. For a sub-group of the paediatric cohort (N = 374), data about premature coronary heart disease (CHD) in second-degree family members were also included in the evaluation.Results: The lower prevalence of typical FH features in children/adolescents vs adults was confirmed: the prevalence of tendon xanthoma was 2.1% vs 13.1%, and arcus cornealis was present in 1.6% vs 11.2% of the cohorts, respectively. No children presented clinical history of premature CHD or cerebral/peripheral vascular disease compared to 8.8% and 5.6% of adults, respectively. The prevalence of premature CHD in first-degree relatives was significantly higher in adults compared to children/adolescents (38.9% vs 19.7%). In the sub-cohort analysis, a premature CHD event in parents was reported in 63 out of 374 subjects (16.8%), but the percentage increased to 54.0% extending the evaluation also to second-degree relatives.Conclusions: In children, the typical FH features are clearly less informative than in adults. A more thorough data collection, adding information about second-degree relatives, could improve the diagnosis of FH at younger age

Twelve Variants Polygenic Score for Low-Density Lipoprotein Cholesterol Distribution in a Large Cohort of Patients With Clinically Diagnosed Familial Hypercholesterolemia With or Without Causative Mutations

: Background A significant proportion of individuals clinically diagnosed with familial hypercholesterolemia (FH), but without any disease-causing mutation, are likely to have polygenic hypercholesterolemia. We evaluated the distribution of a polygenic risk score, consisting of 12 low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)-raising variants (polygenic LDL-C risk score), in subjects with a clinical diagnosis of FH. Methods and Results Within the Lipid Transport Disorders Italian Genetic Network (LIPIGEN) study, 875 patients who were FH-mutation positive (women, 54.75%; mean age, 42.47±15.00 years) and 644 patients who were FH-mutation negative (women, 54.21%; mean age, 49.73±13.54 years) were evaluated. Patients who were FH-mutation negative had lower mean levels of pretreatment LDL-C than patients who were FH-mutation positive (217.14±55.49 versus 270.52±68.59 mg/dL, P<0.0001). The mean value (±SD) of the polygenic LDL-C risk score was 1.00 (±0.18) in patients who were FH-mutation negative and 0.94 (±0.20) in patients who were FH-mutation positive (P<0.0001). In the receiver operating characteristic analysis, the area under the curve for recognizing subjects characterized by polygenic hypercholesterolemia was 0.59 (95% CI, 0.56-0.62), with sensitivity and specificity being 78% and 36%, respectively, at 0.905 as a cutoff value. Higher mean polygenic LDL-C risk score levels were observed among patients who were FH-mutation negative having pretreatment LDL-C levels in the range of 150 to 350 mg/dL (150-249 mg/dL: 1.01 versus 0.91, P<0.0001; 250-349 mg/dL: 1.02 versus 0.95, P=0.0001). A positive correlation between polygenic LDL-C risk score and pretreatment LDL-C levels was observed among patients with FH independently of the presence of causative mutations. Conclusions This analysis confirms the role of polymorphisms in modulating LDL-C levels, even in patients with genetically confirmed FH. More data are needed to support the use of the polygenic score in routine clinical practice

Spectrum of mutations in Italian patients with familial hypercholesterolemia: New results from the LIPIGEN study

Background Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disease characterized by elevated plasma levels of LDL-cholesterol that confers an increased risk of premature atherosclerotic cardiovascular disease. Early identification and treatment of FH patients can improve prognosis and reduce the burden of cardiovascular mortality. Aim of this study was to perform the mutational analysis of FH patients identified through a collaboration of 20 Lipid Clinics in Italy (LIPIGEN Study). Methods We recruited 1592 individuals with a clinical diagnosis of definite or probable FH according to the Dutch Lipid Clinic Network criteria. We performed a parallel sequencing of the major candidate genes for monogenic hypercholesterolemia (LDLR, APOB, PCSK9, APOE, LDLRAP1, STAP1). Results A total of 213 variants were detected in 1076 subjects. About 90% of them had a pathogenic or likely pathogenic variants. More than 94% of patients carried pathogenic variants in LDLR gene, 27 of which were novel. Pathogenic variants in APOB and PCSK9 were exceedingly rare. We found 4 true homozygotes and 5 putative compound heterozygotes for pathogenic variants in LDLR gene, as well as 5 double heterozygotes for LDLR/APOB pathogenic variants. Two patients were homozygous for pathogenic variants in LDLRAP1 gene resulting in autosomal recessive hypercholesterolemia. One patient was found to be heterozygous for the ApoE variant p.(Leu167del), known to confer an FH phenotype. Conclusions This study shows the molecular characteristics of the FH patients identified in Italy over the last two years. Full phenotypic characterization of these patients and cascade screening of family members is now in progress

Lipoprotein(a) Genotype Influences the Clinical Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia

: Background Evidence suggests that LPA risk genotypes are a possible contributor to the clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia (FH). This study aimed at determining the prevalence of LPA risk variants in adult individuals with FH enrolled in the Italian LIPIGEN (Lipid Transport Disorders Italian Genetic Network) study, with (FH/M+) or without (FH/M-) a causative genetic variant. Methods and Results An lp(a) [lipoprotein(a)] genetic score was calculated by summing the number risk-increasing alleles inherited at rs3798220 and rs10455872 variants. Overall, in the 4.6% of 1695 patients with clinically diagnosed FH, the phenotype was not explained by a monogenic or polygenic cause but by genotype associated with high lp(a) levels. Among 765 subjects with FH/M- and 930 subjects with FH/M+, 133 (17.4%) and 95 (10.2%) were characterized by 1 copy of either rs10455872 or rs3798220 or 2 copies of either rs10455872 or rs3798220 (lp(a) score ≥1). Subjects with FH/M- also had lower mean levels of pretreatment low-density lipoprotein cholesterol than individuals with FH/M+ (t test for difference in means between FH/M- and FH/M+ groups &lt;0.0001); however, subjects with FH/M- and lp(a) score ≥1 had higher mean (SD) pretreatment low-density lipoprotein cholesterol levels (223.47 [50.40] mg/dL) compared with subjects with FH/M- and lp(a) score=0 (219.38 [54.54] mg/dL for), although not statistically significant. The adjustment of low-density lipoprotein cholesterol levels based on lp(a) concentration reduced from 68% to 42% the proportion of subjects with low-density lipoprotein cholesterol level ≥190 mg/dL (or from 68% to 50%, considering a more conservative formula). Conclusions Our study supports the importance of measuring lp(a) to perform the diagnosis of FH appropriately and to exclude that the observed phenotype is driven by elevated levels of lp(a) before performing the genetic test for FH

The Role of Registers in Increasing Knowledge and Improving Management of Children and Adolescents Affected by Familial Hypercholesterolemia: the LIPIGEN Pediatric Group

Pathology registers can be a useful tool to overcome obstacles in the identification and management of familial hypercholesterolemia since childhood. In 2018, the LIPIGEN pediatric group was constituted within the Italian LIPIGEN study to focus on FH subjects under 18 years. This work aimed at discussing its recent progress and early outcomes. Demographic, biochemical, and genetic baseline characteristics were collected, with an in-depth analysis of the genetic defects. The analysis was carried out on 1,602 children and adolescents (mean age at baseline 9.9 ± 4.0 years), and almost the whole cohort underwent the genetic test (93.3%). Overall, the untreated mean value of LDL-C was 220.0 ± 97.2 mg/dl, with an increasing gradient from subjects with a negative (N = 317; mean untreated LDL-C = 159.9 ± 47.7 mg/dl), inconclusive (N = 125; mean untreated LDL-C = 166.4 ± 56.5 mg/dl), or positive (N = 1,053; mean untreated LDL-C = 246.5 ± 102.1 mg/dl) genetic diagnosis of FH. In the latter group, the LDL-C values presented a great variability based on the number and the biological impact of involved causative variants. The LIPIGEN pediatric group represents one of the largest cohorts of children with FH, allowing the deepening of the characterization of their baseline and genetic features, providing the basis for further longitudinal investigations for complete details