Language Diversity Across Home and Work Contexts Differentially Impacts Age- and Menopause-Related Declines in Cognitive Control in Healthy Females

Menopause is associated with declines in cognitive control. However, there is individual variability in the slope of this decline. Recent work suggests that indices of cognitive control are mediated by communicative demands of the language environment. However, little is known about how the impact of bilingual experience generalizes across the lifespan, particularly in females who exhibit steeper cognitive decline due to increasing age and menopausal transition. Thus, we investigated whether diversity of language use in distinct communicative contexts modulated the effects of aging and menopause on cognitive control in an adult lifespan sample of healthy females. We performed robust linear regressions on a sample of 120 females (age range 20-65 years) to characterize age- (n = 120) and menopause-related (n = 59) declines in cognitive control (as assessed by the Wisconsin Card Sorting Test) and to determine whether they are modulated by different facets of bilingual language experience, including the diversity of language use (i.e., language entropy) in home and workplace environments. Workplace but not home language diversity modulated age- and menopause-related declines in cognitive control, suggesting that females may compensate for decline by virtue of adapting to the externally imposed demands of the language environment. These findings have implications for identifying which aspects of bilingual experience may contribute to cognitive reserve in healthy aging. (PsycInfo Database Record (c) 2024 APA, all rights reserved)

Preventing glaucoma blindness through novel approaches to antifibrosis

© 2024 Zoe PasvanisGlaucoma is one of the most common causes of irreversible blindness worldwide. Glaucoma filtration surgery (GFS) is a cost-effective treatment for lowering elevated intraocular pressure, a major risk factor for glaucoma. However, post-operative scarring limits the long-term effectiveness of this surgery. Currently fibrosis at the surgical site presents the greatest risk of GFS failure. Current adjunctive antifibrotic therapy for GFS depends on the use of cytotoxic and non-specific antimetabolite drugs like Mitomycin C (MMC), which, while effective in inhibiting fibrosis, are observed to cause adverse side effects. To address this, this thesis explores novel approaches to antifibrosis in the context of GFS, via pharmacological and genetic approaches. Pharmacologically, we decided to target the local redox imbalance caused by surgery that promotes post-operative fibrosis. Using two preclinical rabbit models of glaucoma filtration surgeries (standard GFS and minimally invasive glaucoma/bleb surgery (MIGS/MIBS) with a glaucoma drainage implant (GDI, PreserFlo MicroShunt), we assessed the effectiveness of a novel antifibrotic drug, the flavonoid, 3’,4’-Dihydroxyflavonol (DiOHF), in suppressing conjunctival scarring as compared to the standard-of-care agent, Mitomycin C (MMC). Data from these experiments demonstrates DiOHF’s efficacy as an antifibrotic adjunctive therapy for GFS, revealing the crucial role oxidative stress plays in ocular fibrosis. This thesis also sought to inform current understanding of the diverse molecular mechanisms and underlying pathways of ocular fibrosis by identifying dysregulated genes in key effector cells of conjunctival fibrosis, Human Tenon’s Fibroblasts (HTFs), following stimulation from TGF-beta, a key profibrotic factor. Results gained from this project will advance current knowledge of an antifibrotic adjunct treatment for GFS as well as provide greater insight into the underlying pathophysiology of postoperative fibrosis in GFS, which has the potential to increase surgical success and reduce permanent vision loss in the ever-increasing number of patients of glaucoma and patients suffering from various forms of ocular fibrosis

Effet de la prostaglandine 15-deoxy-[delta][indice supérieur 12,14] prostaglandine J[indice inférieur 2] sur l'expression des P-glycoprotéines à la surface des cellules colorectales cancéreuses

Les P-glycoprotéines (P-gp) sont des transporteurs membranaires responsables de l'excrétion de diverses molécules à l'extérieur de la cellule. Plusieurs composés thérapeutiques sont excrétés hors des cellules par ce mécanisme. Ainsi, la surexpression des P-gp peut entraîner la résistance aux médicaments, c'est-à-dire l'incapacité pour un médicament d'exercer ses effets thérapeutiques. Les P-gp est le produit du gène MDR1. L'objectif principal de ce mémoire est d'étudier les effets de la prostaglandine 15-deoxy-[delta][indice supérieur 12,14] prostaglandine J[indice inférieur 2] (15d-PGJ[indice inférieur 2) ainsi que du sodium butyrate (NaBut) sur la transcription du gène MDR1 et leurs effets sur l'expression de surface des P-gp chez les cellules colorectales cancéreuses. Les résultats obtenus lors de ce projet montrent que le butyrate, un produit de la fermentation bactérienne des fibres alimentaires retrouvé dans le lumen intestinal, augmente la transcription du gène MDR1 et l'expression des P-gp à la surface des cellules colorectales cancéreuses. Chez les lignées cellulaires colorectales SW620 et Caco-2, la 15d-PGJ[indice inférieur 2] provoque une diminution de l'activité luciférase du plasmide rapporteur pMDR1luc qui contient une portion de la séquence promotrice du gène MDR1. La 15d-PGJ[indice inférieur 2] interfère avec l'activation du facteur de transcription NF-[kappa]B puisque dans les cellules SW620 et Caco-2 l'introduction du plasmide pNF-[kappa]Bluc, qui contient cinq sites consensus de liaison du facteur de transcription NF-[kappa]B, provoque une diminution de l'activation induite par le NaBut. Nous avons aussi montré que la 15d-PGJ[indice inférieur 2] diminue la quantité de NF-[kappa]B pouvant lier l'ADN dans le noyau des cellules Caco-2 traitées avec le NaBut par l'utilisation d'essais de retardement par migration sur gel. Lorsque nous avons vérifié l'accumulation de l'ARNm de MDR1 par l'utilisation d'essais de polymérisation en chaîne (PCR) en temps réel dans les cellules SW620, nous avons observé que la 15d-PGJ[indice inférieur 2] augmente légèrement les niveaux d'ARNm de MDR1 induits par le NaBut. Nous avons par la suite vérifié les niveaux d'expression de P-gp à la surface membranaire des cellules SW620. Les expériences de cytométrie de flux ont démontré que le NaBut augmente le niveau d'expression des P-gp à la surface des SW620 et que la 15d-PGJ[indice inférieur 2], en présence de NaBut, provoque une légère augmentation du niveau d'expression des P-gp à la surface de ces mêmes cellules. Pour vérifier l'état des P-gp, nous avons effectué des essais de fonctionnalité, qui permet de vérifier le pouvoir excréteur des P-gp. Les résultats obtenus montrent que la stimulation au NaBut provoque une augmentation des P-gp fonctionnelles à la surface des cellules SW620. De plus, la stimulation simultanée de 15d-PGJ[indice inférieur 2] et de NaBut provoque une légère augmentation des P-gp fonctionnelles à la surface de ces cellules, confirmant les résultats de cytométrie de flux. Donc, le choix de la 15d-PGJ[indice inférieur 2] comme traitement pour la répression des niveaux de P-gp à la surface des cellules épithéliales intestinales n'est plus envisageable. Des études plus approfondies sur l'effet du NaBut sur l'expression des P-gp à la surface des cellules épithéliales intestinales seraient nécessaires pour comprendre le mécanisme d'action du NaBut sur l'expression des P-gp et ainsi trouver une molécule qui pourrait contrer cet effet