43 research outputs found
Inhibition of receptor tyrosine kinase signalling by small molecule agonist of T-cell protein tyrosine phosphatase
<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>T-cell protein tyrosine phosphatase (TCPTP/TC45) is a ubiquitously expressed intra-cellular non-receptor protein tyrosine phosphatase involved in the negative regulation of several cancer relevant cellular signalling pathways. We have previously shown that interaction between the α-cytoplasmic tail of α1ÎČ1 integrin and TCPTP activates TCPTP by disrupting an inhibitory intra-molecular bond in TCPTP. Thus, inhibition of the regulatory interaction in TCPTP is a desirable strategy for TCPTP activation and attenuation of oncogenic RTK signalling. However, this is challenging with low molecular weight compounds.</p> <p>Methods</p> <p>We developed a high-throughput compatible assay to analyse activity of recombinant TCPTP in vitro. Using this assay we have screened 64280 small molecules to identify novel agonists for TCPTP. Dose-dependent response to TCPTP agonist was performed using the in vitro assay. Inhibition effects and specificity of TCPTP agonists were evaluated using TCPTP expressing and null mouse embryonic fibroblasts. Western blot analysis was used to evaluate attenuation of PDGFRÎČ and EGFR phosphorylation. Inhibition of VEGF signalling was analysed with VEGF-induced endothelial cell sprouting assays.</p> <p>Results</p> <p>From the screen we identified six TCPTP agonists. Two compounds competed with α1-cytoplasmic domain for binding to TCPTP, suggesting that they activate TCPTP similar to α1-cyt by disrupting the intra-molecular bond in TCPTP. Importantly, one of the compounds (spermidine) displayed specificity towards TCPTP in cells, since TCPTP -/- cells were 43-fold more resistant to the compound than TCPTP expressing cells. This compound attenuates PDGFRÎČ and VEGFR2 signalling in cells in a TCPTP-dependent manner and functions as a negative regulator of EGFR phosphorylation in cancer cells.</p> <p>Conclusions</p> <p>In this study we showed that small molecules mimicking TCPTP-α1 interaction can be used as TCPTP agonists. These data provide the first proof-of-concept description of the use of high-throughput screening to identify small molecule PTP activators that could function as RTK antagonists in cells.</p
Urban wetland parks in Finland: improving water quality and creating endangered habitats
Urbanization changes water balance, degrades water quality and disrupts habitats. Wetlands offer storm water volume and flow control, water pollution mitigation, and rich landâwater interphase habitats. In the present case study, urban wetlands were designed and implemented to provide multiple functions, including water quality improvement and the establishment of critically endangered clay stream habitat, along a revived urban stream within the Baltic Sea watershed in Southern Finland. The primary water quality concern in the recipient lake is algal bloom controlling and clay particle-carried phosphorus. Wetlands were monitored for functioning over five calendar years. At a wetland monitored for 5 years, herbaceous vegetation was well self-established in the second year, and reached 102 species, of which 97% were native, in the fifth growing season. Successful breeding of amphibians and water birds occurred right after construction. Continuous water quality monitoring over the fourth year at this wetland, with 0.1% area of its watershed, revealed seasonal and event-based differences: for total phosphorus, an annual 10% average with lower removal rates outside, and up to 71% event reductions during the growing season, while highest load reductions occurred during heavy rain and snowmelt events outside the growing season. The created wetlands provided critical habitat and beneficial functions and thus compensated partly for urbanization.Peer reviewe
Intrinsic Resistance to MEK Inhibition in KRAS Mutant Lung and Colon Cancer through Transcriptional Induction of ERBB3
Summary There are no effective therapies for the âŒ30% of human malignancies with mutant RAS oncogenes. Using a kinome-centered synthetic lethality screen, we find that suppression of the ERBB3 receptor tyrosine kinase sensitizes KRAS mutant lung and colon cancer cells to MEK inhibitors. We show that MEK inhibition results in MYC-dependent transcriptional upregulation of ERBB3, which is responsible for intrinsic drug resistance. Drugs targeting both EGFR and ERBB2, each capable of forming heterodimers with ERBB3, can reverse unresponsiveness to MEK inhibition by decreasing inhibitory phosphorylation of the proapoptotic proteins BAD and BIM. Moreover, ERBB3 protein level is a biomarker of response to combinatorial treatment. These data suggest a combination strategy for treating KRAS mutant colon and lung cancers and a way to identify the tumors that are most likely to benefit from such combinatorial treatment
Maaseutukatsaus 2017
Maaseutukatsaus 2017 jatkaa Maaseutupolitiikan yhteistyöryhmÀn vuosina 2011 ja 2014 julkaisemien maaseutukatsausten sarjaa. Sen tavoitteena on kuvata maaseudun tilanetta, ennakoida maaseudun tulevaa kehitystÀ ja kuvata maaseutupolitiikan kokonaisuutta. Katsaus perustuu tilastoaineistoihin ja tutkimuskirjallisuuteen. Katsauksessa kÀsiteltÀvÀt asiakokonaisuudet ovat: satavuotias suomalainen maaseutu; asutus ja vÀestö; palvelut ja sujuva arki; kansalaistoiminta ja osallisuus; työ, osaaminen ja elinkeinot; maaseutupolitiikka. Katsaus on suunnattu kaikkien maaseudusta ja maaseudun kehittÀmisestÀ kiinnostuneiden kÀyttöön pÀÀtöksenteon ja kehittÀmistyön pohjaksi. Maaseutukatsauksen 2017 on tuottanut Maaseutupolitiikan neuvost
Uudet kumppanuus- ja liiketoimintamallit suomalaisen vesiliiketoiminnan edistÀmisessÀ
Globaali kysyntĂ€ vesivarojen hallintaan, veden kĂ€yttöön, puhdistamiseen ja kierrĂ€tykseen liittyville ratkaisuille kasvaa nopeasti. Kasvavasta globaalista markkinasta ja vahvasta osaamispohjastaan huolimatta Suomi on menettĂ€nyt asemiaan vesiosaamisen markkinoilla. Kehityksen kÀÀntĂ€miseksi tarvitaan vahva yhteinen strateginen nĂ€kemys ja tahtotila vesiosaamisen kehittĂ€misen ja kansainvĂ€listymisen vauhdittamiseksi sekĂ€ asetettaviin tavoitteisiin mitoitetut resurssit. TĂ€mĂ€ selvitys tunnistaa selkeitĂ€ pullonkauloja ja ehdottaa joukon konkreettisia toimenpiteitĂ€ lisĂ€tĂ€ suomalaisen vesiosaamisen kilpailukykyĂ€ hyödyntĂ€en julkisia innovatiivisia hankintoja nykyistĂ€ paremmin (5 suositusta) sekĂ€ valjastaen rahoitusalan toimijoita investoimaan laajempaa vaikuttavuutta (esim. terveys-, turvallisuus-, työllisyys-, ilmasto- ja ympĂ€ristöhyötyjĂ€) tarjoaviin vesiratkaisuihin (3 suositusta). Selvitys myös tunnistaa, ettĂ€ erilaisten kumppanuusmallien tehokkaampi hyödyntĂ€minen (3 suositusta) voi varmistaa, ettĂ€ suomalaisen vesiosaamisen keskeinen kilpailukykytekijĂ€ â yksityisen, julkisen ja kolmannen sektorin saumaton yhteistyö â saadaan tĂ€ysimÀÀrĂ€isesti kĂ€yttöön. Selvityksen kohdennettuun tarkasteluun valitut kaksi esimerkkihanketta EcoSairila ja Kiinan patoturvallisuushanke sekĂ€ niiden pohjalta laaditut uudet toimintamallit (âVesihuolto-osaamisen kansainvĂ€listymispolkuâ ja âPatoturvallisuuden ja vedenlaadun kansainvĂ€listymispolkuâ) ovat tukeneet selvitysten tulosten validointia ja tarjoavat mahdollisen tiekartan suositusten vĂ€littömĂ€lle pilotoinnill
Respiratory Picornaviruses and Respiratory Syncytial Virus as Causative Agents of Acute Expiratory Wheezing in Children
We studied the viral etiology of acute expiratory wheezing (bronchiolitis, acute asthma) in 293 hospitalized children in a 2-year prospective study in Finland. A potential causative viral agent was detected in 88% of the cases. Eleven different viruses were represented. Respiratory syncytial virus (RSV) (27%), enteroviruses (25%), rhinovirus (24%), and nontypable rhino/enterovirus (16%) were found most frequently. In infants, RSV was found in 54% and respiratory picornaviruses (rhinovirus and enteroviruses) in 42% of the cases. In older children, respiratory picornaviruses dominated (65% of children ages 1-2 years and 82% of children ages >3 years). Human metapneumovirus was detected in 4% of all children and in 11% of infants. To prevent and treat acute expiratory wheezing illnesses in children, efforts should be focused on RSV, enterovirus, and rhinovirus infections
Hiihdon lajianalyysi ja valmennuksen ohjelmointi
TÀmÀn työn tarkoituksena on keskittyÀ maastohiihdon kehityksen mukanaan tuomiin muutoksiin harjoittelussa ja kilpailemisessa. TyössÀ tuodaan esille yleiskuva suomalaisen maastohiihdon tilanteesta sekÀ nuoren urheilijan harjoittelusta ja mahdollisuuksista nousta maailman huipulle.
Biomekaaninen lajianalyysi. Kilpailuissa maailman huipulla hiihtotekniikoiden merkitys on erittĂ€in suuri, sillĂ€ fyysisissĂ€ ominaisuuksissa erot ovat pieniĂ€. Usein kilpailun voi ratkaista taktiikka, vĂ€lineet tai tekninen osaaminen. NykypĂ€ivĂ€nĂ€ jopa loivat ylĂ€mĂ€et edetÀÀn tasatyönnöllĂ€, ja sen merkitys hiihdossa onkin korostunut viime vuosina. Luisteluhiihdossa taas wassberg on vallitseva tekniikka. NĂ€mĂ€ tyylien muutokset yhdessĂ€ luovat painetta ylĂ€vartaloharjoittelun korostamiseen. Tekniikan opettelussa ja kaikessa muussakin liikkumisessa tarvitaan lihaksia ja hermoja, jotka ohjaavat kĂ€skyt aivoista lihaksiin. Hermosto ja lihakset yhdessĂ€ muodostavat hermolihasjĂ€rjestelmĂ€n, joka on ihmisen keskeinen voimantuoton ja liikkumisen âkoneistoâ.
Fysiologinen lajianalyysi. Maastohiihto on intervallinomainen kestÀvyysurheilulaji, jonka kilpailusuoritukset vaihtelevat sprintin noin kolmesta minuutista 50 km:n noin kahteen tuntiin. Hiihdossa on voimantuotolla kovat vaatimukset, koska lÀhes koko vartalon lihasryhmÀt ovat kÀytössÀ. Tunnetusti maksimaalisen hapenottokyvyn vaatimukset ovat korkeimmat urheilun eri lajiryhmiÀ vertaillessa. Hiihdon fysiologiset vaatimukset ovat muuttuneet viimeisimpinÀ vuosina hiihdon kehittymisen myötÀ. Voima- ja anaerobisten ominaisuuksien merkitys on korostunut kestÀvyyssuorituskyvyn rinnalle. Nykyisin myös normaalimatkojen kilpailuissa menestyjÀt ovat anaerobisilta ominaisuuksiltaan erittÀin vahvoja.
Psykologinen lajianalyysi. âLiika yrittĂ€minenâ ja ârentouden puuteâ ovat kommentteja, jotka ovat tulleet tutuksi kilpailujen jĂ€lkeisissĂ€ kommenteissa. Juuri tĂ€llaisten psyykkisten tekijöiden merkitys suorituskykyyn on huomattava. Psyykkisen valmennuksen tĂ€rkeimpĂ€nĂ€ tehtĂ€vĂ€nĂ€ on kehittÀÀ urheilijan kykyĂ€ vaikuttaa omaan mielialaansa ja elimistönsĂ€ toimintaan mielen avulla.
Ravinto. Nuoren hiihtÀjÀn ravitsemus noudattelee yleisiÀ ravitsemussuosituksia, tÀrkeÀÀ on varmistaa sÀÀnnöllinen ateriarytmi ja syödÀ monipuolisesti. RiittÀvÀn energiasaanti ja rakennusaineiden erityisesti proteiinin saannin varmistaminen on keskeistÀ turvaamaan kasvu ja antamaan energiaa harjoitteluun. Aikuisilla kilpahiihtÀjillÀ monipuolisen ravinnon lisÀksi tulevat mukaan urheilu- ja lisÀravinteet. Urheiluravinteilla, etenkin hiilihydraattilisillÀ ja palautumisvalmisteilla, on merkitystÀ riittÀvÀn energiasaannin ja toipumisen varmistamiseen kovimmissakin harjoittelujaksoissa sekÀ tankkauksessa pitkÀÀn suoritukseen. Sprinttikilpailuja varten muutamilla lisÀravinteilla on selvÀ merkitys lataamaan vÀsymystÀ vastaan. NiillÀ on siten positiivisia vaikutuksia suorituskykyyn lyhyillÀ matkoilla.
Sprinttihiihto. Sprinttihiihto tuli kilpailumuotona ohjelmaan maailmancupissa 1990- luvun lopulla ja ensimmÀistÀ kertaa arvokisoihin 2001. Nykyisin sprinttiÀ varten löytyy siihen erityisesti panostavia huippumenestyjiÀ, jotka harjoittelullaan kehittÀvÀt muscle power -ominaisuuksia kilpailun kovaan vauhtiin ja loppuratkaisua varten. Sprinttihiihtoa varten myös hiihtotekniikoissa on sovelluksia yhÀ kovemman vauhdin aikaansaamiseksi.
Huippu-urheilijan ominaisuudet. Maajoukuetasolle pÀÀsemiseen vaaditaan miehillÀ yli 82 ml/kg/min hapenottokykyÀ ja naisilla yli 70 ml/kg/min. Hapenottokyvyn parantaminen hyvÀllÀ harjoittelulla on mahdollista noin 3-4 %:n vuosivauhdilla uran nousuvaiheessa. Hapenottokyvyn lisÀksi huippuhiihtÀjÀltÀ vaaditaan myös hyviÀ voimantuotto- ominaisuuksia. YlÀvartalon merkitys on korostunut selvÀsti nykyhiihdossa ja se luo lisÀvaatimuksia hiihtÀjÀn ominaisuuksille. VielÀ naishiihdon huipullakin nÀhdÀÀn voima- ja kestÀvyysharjoittelun yhdistÀmisessÀ kÀyttÀmÀtöntÀ potentiaalia.
Urheilija-analyysi. Urheilija-analyysimme kÀsittelee Lasse Paakkosen sprinttihiihtoon painottuvaa harjoittelua ja nuoren Krista LÀhteenmÀen harjoittelua sekÀ heidÀn nousuaan hiihdon maailmanhuipulle. Kappaleessa kÀsitellÀÀn nuorten maajoukkueurheilijoiden uran kehitystÀ, harjoittelun linjausta sekÀ esimerkkiviikkojen harjoitusohjelmia.
Harjoitteluanalyysi. Maastohiihdossa kansainvÀliseen menestymiseen tarvitaan yli 800 tunnin vuosiharjoittelumÀÀriÀ. TÀmÀn hetken suomalaisen hiihtourheilun suurin lupaus Krista LÀhteenmÀki on vasta 20-vuotias ja harjoittelee ikÀiselleen tyypillisesti noin 600 tuntia vuodessa. LÀhteenmÀellÀ on varaa kiristÀÀ harjoittelua tulevina vuosina ja sitÀ kautta parantaa jo tÀssÀ vaiheessa hyvÀÀ menestystÀ. MaajoukkuehiihtÀjien menestystÀ tarkastelemalla voidaan todeta ettÀ 20-sarjassa menestyminen ennustaa 16-sarjaa vahvemmin menestymistÀ yleisessÀ sarjassa. Myös norjalaisten sprinttiin keskittyvÀÀ harjoittelumallia on kÀyty lÀpi tÀssÀ kappaleessa.
Nuoren urheilijan valmennus. Nuoren urheilijan harjoittelua ohjaa riittÀvÀn lajitaidon hankkiminen, herkkyskausien huomioiminen sekÀ sopiva kestÀvyysharjoittelun mÀÀrÀ. HarjoittelumÀÀriÀ pitÀÀ pystyÀ nostamaan vielÀ aikuistenkin sarjassa. Jo nuoria urheilijoita on hyvÀ kehottaa suunnitelmallisuuteen ja pitkÀjÀnteisyyteen kilpaurheilun parissa. Perinteisen vuosisuunnitelman sijaan 17-vuotiaan hiihtÀjÀn ohjelmointi tÀssÀ työssÀ sisÀltÀÀ harjoittelun analyysiÀ hieman normaalia tarkemmin. 480 tunnin vuosisuunnitelman painopisteet etenevÀt kevÀÀn voimaharjoitusjaksosta kesÀn peruskestÀvyyspainotukseen. Alkusyksyn teemana on maltillinen tehoharjoittelu ja lajiharjoittelukautta ohjaa ensilumenleirit, joissa panostetaan mÀÀrÀ- ja taitoharjoitteluun. Kilpailukaudella ei anneta kilpailujen mÀÀrÀtÀ liikaa, vaan hyödynnetÀÀn lajiharjoitteluun otollisin kausi. Nopeusharjoittelua pidetÀÀn yllÀ ympÀri vuoden
Digestible lysine requirement of growing Finnish landrace x Yorkshire pigs determined by N-balance technique
Digestible lysine requirements of growing pigs was determined using the N-balance technique. The basal diet consisted of barley and soyabean meal. Other diets were formulated by substituting basal diet with wheat starch or with synthetic amino acids and casein. Both castrated males and gilts improved N retention linearly by 2.5 g/d with 1 g increase in digestible lysine content, indicating a higher requirement than 10.6 g/fu (1 fu=9.3 MJ NE) in animals of 25-50 kg live weight. Retention of N also improved up to the highest level for animals between 50 and 105 kg live weight, but only by 1.7 g/d per g digestible lysine/fu.vo