Inhibition of receptor tyrosine kinase signalling by small molecule agonist of T-cell protein tyrosine phosphatase

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>T-cell protein tyrosine phosphatase (TCPTP/TC45) is a ubiquitously expressed intra-cellular non-receptor protein tyrosine phosphatase involved in the negative regulation of several cancer relevant cellular signalling pathways. We have previously shown that interaction between the α-cytoplasmic tail of α1β1 integrin and TCPTP activates TCPTP by disrupting an inhibitory intra-molecular bond in TCPTP. Thus, inhibition of the regulatory interaction in TCPTP is a desirable strategy for TCPTP activation and attenuation of oncogenic RTK signalling. However, this is challenging with low molecular weight compounds.</p> <p>Methods</p> <p>We developed a high-throughput compatible assay to analyse activity of recombinant TCPTP in vitro. Using this assay we have screened 64280 small molecules to identify novel agonists for TCPTP. Dose-dependent response to TCPTP agonist was performed using the in vitro assay. Inhibition effects and specificity of TCPTP agonists were evaluated using TCPTP expressing and null mouse embryonic fibroblasts. Western blot analysis was used to evaluate attenuation of PDGFRβ and EGFR phosphorylation. Inhibition of VEGF signalling was analysed with VEGF-induced endothelial cell sprouting assays.</p> <p>Results</p> <p>From the screen we identified six TCPTP agonists. Two compounds competed with α1-cytoplasmic domain for binding to TCPTP, suggesting that they activate TCPTP similar to α1-cyt by disrupting the intra-molecular bond in TCPTP. Importantly, one of the compounds (spermidine) displayed specificity towards TCPTP in cells, since TCPTP -/- cells were 43-fold more resistant to the compound than TCPTP expressing cells. This compound attenuates PDGFRβ and VEGFR2 signalling in cells in a TCPTP-dependent manner and functions as a negative regulator of EGFR phosphorylation in cancer cells.</p> <p>Conclusions</p> <p>In this study we showed that small molecules mimicking TCPTP-α1 interaction can be used as TCPTP agonists. These data provide the first proof-of-concept description of the use of high-throughput screening to identify small molecule PTP activators that could function as RTK antagonists in cells.</p

Urban wetland parks in Finland: improving water quality and creating endangered habitats

Urbanization changes water balance, degrades water quality and disrupts habitats. Wetlands offer storm water volume and flow control, water pollution mitigation, and rich land–water interphase habitats. In the present case study, urban wetlands were designed and implemented to provide multiple functions, including water quality improvement and the establishment of critically endangered clay stream habitat, along a revived urban stream within the Baltic Sea watershed in Southern Finland. The primary water quality concern in the recipient lake is algal bloom controlling and clay particle-carried phosphorus. Wetlands were monitored for functioning over five calendar years. At a wetland monitored for 5 years, herbaceous vegetation was well self-established in the second year, and reached 102 species, of which 97% were native, in the fifth growing season. Successful breeding of amphibians and water birds occurred right after construction. Continuous water quality monitoring over the fourth year at this wetland, with 0.1% area of its watershed, revealed seasonal and event-based differences: for total phosphorus, an annual 10% average with lower removal rates outside, and up to 71% event reductions during the growing season, while highest load reductions occurred during heavy rain and snowmelt events outside the growing season. The created wetlands provided critical habitat and beneficial functions and thus compensated partly for urbanization.Peer reviewe

Intrinsic Resistance to MEK Inhibition in KRAS Mutant Lung and Colon Cancer through Transcriptional Induction of ERBB3

Summary There are no effective therapies for the ∼30% of human malignancies with mutant RAS oncogenes. Using a kinome-centered synthetic lethality screen, we find that suppression of the ERBB3 receptor tyrosine kinase sensitizes KRAS mutant lung and colon cancer cells to MEK inhibitors. We show that MEK inhibition results in MYC-dependent transcriptional upregulation of ERBB3, which is responsible for intrinsic drug resistance. Drugs targeting both EGFR and ERBB2, each capable of forming heterodimers with ERBB3, can reverse unresponsiveness to MEK inhibition by decreasing inhibitory phosphorylation of the proapoptotic proteins BAD and BIM. Moreover, ERBB3 protein level is a biomarker of response to combinatorial treatment. These data suggest a combination strategy for treating KRAS mutant colon and lung cancers and a way to identify the tumors that are most likely to benefit from such combinatorial treatment

Maaseutukatsaus 2017

Maaseutukatsaus 2017 jatkaa Maaseutupolitiikan yhteistyöryhmän vuosina 2011 ja 2014 julkaisemien maaseutukatsausten sarjaa. Sen tavoitteena on kuvata maaseudun tilanetta, ennakoida maaseudun tulevaa kehitystä ja kuvata maaseutupolitiikan kokonaisuutta. Katsaus perustuu tilastoaineistoihin ja tutkimuskirjallisuuteen. Katsauksessa käsiteltävät asiakokonaisuudet ovat: satavuotias suomalainen maaseutu; asutus ja väestö; palvelut ja sujuva arki; kansalaistoiminta ja osallisuus; työ, osaaminen ja elinkeinot; maaseutupolitiikka. Katsaus on suunnattu kaikkien maaseudusta ja maaseudun kehittämisestä kiinnostuneiden käyttöön päätöksenteon ja kehittämistyön pohjaksi. Maaseutukatsauksen 2017 on tuottanut Maaseutupolitiikan neuvost

Uudet kumppanuus- ja liiketoimintamallit suomalaisen vesiliiketoiminnan edistämisessä

Globaali kysyntä vesivarojen hallintaan, veden käyttöön, puhdistamiseen ja kierrätykseen liittyville ratkaisuille kasvaa nopeasti. Kasvavasta globaalista markkinasta ja vahvasta osaamispohjastaan huolimatta Suomi on menettänyt asemiaan vesiosaamisen markkinoilla. Kehityksen kääntämiseksi tarvitaan vahva yhteinen strateginen näkemys ja tahtotila vesiosaamisen kehittämisen ja kansainvälistymisen vauhdittamiseksi sekä asetettaviin tavoitteisiin mitoitetut resurssit. Tämä selvitys tunnistaa selkeitä pullonkauloja ja ehdottaa joukon konkreettisia toimenpiteitä lisätä suomalaisen vesiosaamisen kilpailukykyä hyödyntäen julkisia innovatiivisia hankintoja nykyistä paremmin (5 suositusta) sekä valjastaen rahoitusalan toimijoita investoimaan laajempaa vaikuttavuutta (esim. terveys-, turvallisuus-, työllisyys-, ilmasto- ja ympäristöhyötyjä) tarjoaviin vesiratkaisuihin (3 suositusta). Selvitys myös tunnistaa, että erilaisten kumppanuusmallien tehokkaampi hyödyntäminen (3 suositusta) voi varmistaa, että suomalaisen vesiosaamisen keskeinen kilpailukykytekijä – yksityisen, julkisen ja kolmannen sektorin saumaton yhteistyö – saadaan täysimääräisesti käyttöön. Selvityksen kohdennettuun tarkasteluun valitut kaksi esimerkkihanketta EcoSairila ja Kiinan patoturvallisuushanke sekä niiden pohjalta laaditut uudet toimintamallit (”Vesihuolto-osaamisen kansainvälistymispolku” ja ”Patoturvallisuuden ja vedenlaadun kansainvälistymispolku”) ovat tukeneet selvitysten tulosten validointia ja tarjoavat mahdollisen tiekartan suositusten välittömälle pilotoinnill

Respiratory Picornaviruses and Respiratory Syncytial Virus as Causative Agents of Acute Expiratory Wheezing in Children

We studied the viral etiology of acute expiratory wheezing (bronchiolitis, acute asthma) in 293 hospitalized children in a 2-year prospective study in Finland. A potential causative viral agent was detected in 88% of the cases. Eleven different viruses were represented. Respiratory syncytial virus (RSV) (27%), enteroviruses (25%), rhinovirus (24%), and nontypable rhino/enterovirus (16%) were found most frequently. In infants, RSV was found in 54% and respiratory picornaviruses (rhinovirus and enteroviruses) in 42% of the cases. In older children, respiratory picornaviruses dominated (65% of children ages 1-2 years and 82% of children ages >3 years). Human metapneumovirus was detected in 4% of all children and in 11% of infants. To prevent and treat acute expiratory wheezing illnesses in children, efforts should be focused on RSV, enterovirus, and rhinovirus infections

Hiihdon lajianalyysi ja valmennuksen ohjelmointi

Tämän työn tarkoituksena on keskittyä maastohiihdon kehityksen mukanaan tuomiin muutoksiin harjoittelussa ja kilpailemisessa. Työssä tuodaan esille yleiskuva suomalaisen maastohiihdon tilanteesta sekä nuoren urheilijan harjoittelusta ja mahdollisuuksista nousta maailman huipulle. Biomekaaninen lajianalyysi. Kilpailuissa maailman huipulla hiihtotekniikoiden merkitys on erittäin suuri, sillä fyysisissä ominaisuuksissa erot ovat pieniä. Usein kilpailun voi ratkaista taktiikka, välineet tai tekninen osaaminen. Nykypäivänä jopa loivat ylämäet edetään tasatyönnöllä, ja sen merkitys hiihdossa onkin korostunut viime vuosina. Luisteluhiihdossa taas wassberg on vallitseva tekniikka. Nämä tyylien muutokset yhdessä luovat painetta ylävartaloharjoittelun korostamiseen. Tekniikan opettelussa ja kaikessa muussakin liikkumisessa tarvitaan lihaksia ja hermoja, jotka ohjaavat käskyt aivoista lihaksiin. Hermosto ja lihakset yhdessä muodostavat hermolihasjärjestelmän, joka on ihmisen keskeinen voimantuoton ja liikkumisen ”koneisto”. Fysiologinen lajianalyysi. Maastohiihto on intervallinomainen kestävyysurheilulaji, jonka kilpailusuoritukset vaihtelevat sprintin noin kolmesta minuutista 50 km:n noin kahteen tuntiin. Hiihdossa on voimantuotolla kovat vaatimukset, koska lähes koko vartalon lihasryhmät ovat käytössä. Tunnetusti maksimaalisen hapenottokyvyn vaatimukset ovat korkeimmat urheilun eri lajiryhmiä vertaillessa. Hiihdon fysiologiset vaatimukset ovat muuttuneet viimeisimpinä vuosina hiihdon kehittymisen myötä. Voima- ja anaerobisten ominaisuuksien merkitys on korostunut kestävyyssuorituskyvyn rinnalle. Nykyisin myös normaalimatkojen kilpailuissa menestyjät ovat anaerobisilta ominaisuuksiltaan erittäin vahvoja. Psykologinen lajianalyysi. ”Liika yrittäminen” ja ”rentouden puute” ovat kommentteja, jotka ovat tulleet tutuksi kilpailujen jälkeisissä kommenteissa. Juuri tällaisten psyykkisten tekijöiden merkitys suorituskykyyn on huomattava. Psyykkisen valmennuksen tärkeimpänä tehtävänä on kehittää urheilijan kykyä vaikuttaa omaan mielialaansa ja elimistönsä toimintaan mielen avulla. Ravinto. Nuoren hiihtäjän ravitsemus noudattelee yleisiä ravitsemussuosituksia, tärkeää on varmistaa säännöllinen ateriarytmi ja syödä monipuolisesti. Riittävän energiasaanti ja rakennusaineiden erityisesti proteiinin saannin varmistaminen on keskeistä turvaamaan kasvu ja antamaan energiaa harjoitteluun. Aikuisilla kilpahiihtäjillä monipuolisen ravinnon lisäksi tulevat mukaan urheilu- ja lisäravinteet. Urheiluravinteilla, etenkin hiilihydraattilisillä ja palautumisvalmisteilla, on merkitystä riittävän energiasaannin ja toipumisen varmistamiseen kovimmissakin harjoittelujaksoissa sekä tankkauksessa pitkään suoritukseen. Sprinttikilpailuja varten muutamilla lisäravinteilla on selvä merkitys lataamaan väsymystä vastaan. Niillä on siten positiivisia vaikutuksia suorituskykyyn lyhyillä matkoilla. Sprinttihiihto. Sprinttihiihto tuli kilpailumuotona ohjelmaan maailmancupissa 1990- luvun lopulla ja ensimmäistä kertaa arvokisoihin 2001. Nykyisin sprinttiä varten löytyy siihen erityisesti panostavia huippumenestyjiä, jotka harjoittelullaan kehittävät muscle power -ominaisuuksia kilpailun kovaan vauhtiin ja loppuratkaisua varten. Sprinttihiihtoa varten myös hiihtotekniikoissa on sovelluksia yhä kovemman vauhdin aikaansaamiseksi. Huippu-urheilijan ominaisuudet. Maajoukuetasolle pääsemiseen vaaditaan miehillä yli 82 ml/kg/min hapenottokykyä ja naisilla yli 70 ml/kg/min. Hapenottokyvyn parantaminen hyvällä harjoittelulla on mahdollista noin 3-4 %:n vuosivauhdilla uran nousuvaiheessa. Hapenottokyvyn lisäksi huippuhiihtäjältä vaaditaan myös hyviä voimantuotto- ominaisuuksia. Ylävartalon merkitys on korostunut selvästi nykyhiihdossa ja se luo lisävaatimuksia hiihtäjän ominaisuuksille. Vielä naishiihdon huipullakin nähdään voima- ja kestävyysharjoittelun yhdistämisessä käyttämätöntä potentiaalia. Urheilija-analyysi. Urheilija-analyysimme käsittelee Lasse Paakkosen sprinttihiihtoon painottuvaa harjoittelua ja nuoren Krista Lähteenmäen harjoittelua sekä heidän nousuaan hiihdon maailmanhuipulle. Kappaleessa käsitellään nuorten maajoukkueurheilijoiden uran kehitystä, harjoittelun linjausta sekä esimerkkiviikkojen harjoitusohjelmia. Harjoitteluanalyysi. Maastohiihdossa kansainväliseen menestymiseen tarvitaan yli 800 tunnin vuosiharjoittelumääriä. Tämän hetken suomalaisen hiihtourheilun suurin lupaus Krista Lähteenmäki on vasta 20-vuotias ja harjoittelee ikäiselleen tyypillisesti noin 600 tuntia vuodessa. Lähteenmäellä on varaa kiristää harjoittelua tulevina vuosina ja sitä kautta parantaa jo tässä vaiheessa hyvää menestystä. Maajoukkuehiihtäjien menestystä tarkastelemalla voidaan todeta että 20-sarjassa menestyminen ennustaa 16-sarjaa vahvemmin menestymistä yleisessä sarjassa. Myös norjalaisten sprinttiin keskittyvää harjoittelumallia on käyty läpi tässä kappaleessa. Nuoren urheilijan valmennus. Nuoren urheilijan harjoittelua ohjaa riittävän lajitaidon hankkiminen, herkkyskausien huomioiminen sekä sopiva kestävyysharjoittelun määrä. Harjoittelumääriä pitää pystyä nostamaan vielä aikuistenkin sarjassa. Jo nuoria urheilijoita on hyvä kehottaa suunnitelmallisuuteen ja pitkäjänteisyyteen kilpaurheilun parissa. Perinteisen vuosisuunnitelman sijaan 17-vuotiaan hiihtäjän ohjelmointi tässä työssä sisältää harjoittelun analyysiä hieman normaalia tarkemmin. 480 tunnin vuosisuunnitelman painopisteet etenevät kevään voimaharjoitusjaksosta kesän peruskestävyyspainotukseen. Alkusyksyn teemana on maltillinen tehoharjoittelu ja lajiharjoittelukautta ohjaa ensilumenleirit, joissa panostetaan määrä- ja taitoharjoitteluun. Kilpailukaudella ei anneta kilpailujen määrätä liikaa, vaan hyödynnetään lajiharjoitteluun otollisin kausi. Nopeusharjoittelua pidetään yllä ympäri vuoden

Digestible lysine requirement of growing Finnish landrace x Yorkshire pigs determined by N-balance technique

Digestible lysine requirements of growing pigs was determined using the N-balance technique. The basal diet consisted of barley and soyabean meal. Other diets were formulated by substituting basal diet with wheat starch or with synthetic amino acids and casein. Both castrated males and gilts improved N retention linearly by 2.5 g/d with 1 g increase in digestible lysine content, indicating a higher requirement than 10.6 g/fu (1 fu=9.3 MJ NE) in animals of 25-50 kg live weight. Retention of N also improved up to the highest level for animals between 50 and 105 kg live weight, but only by 1.7 g/d per g digestible lysine/fu.vo

Lihasian lysiinin tarve typpitasetekniikalla määritettynä

vo