Association of a homozygous GCK missense mutation with mild diabetes

Background: Homozygous inactivating GCK mutations have been repeatedly reported to cause severe hyperglycemia, presenting as permanent neonatal diabetes mellitus (PNDM). Conversely, only two cases of GCK homozygous mutations causing mild hyperglycemia have been so far described. We here report a novel GCK mutation (c.1116G>C, p.E372D), in a family with one homozygous member showing mild hyperglycemia. Methods: GCK mutational screening was carried out by Sanger sequencing. Computational analyses to investigate pathogenicity and molecular dynamics (MD) were performed for GCK-E372D and for previously described homozygous mutations associated with mild (n = 2) or severe (n = 1) hyperglycemia, used as references. Results: Of four mildly hyperglycemic family-members, three were heterozygous and one, diagnosed in the adulthood, was homozygous for GCK-E372D. Two nondiabetic family members carried no mutations. Fasting glucose (p = 0.016) and HbA1c (p = 0.035) correlated with the number of mutated alleles (0–2). In-silico predicted pathogenicity was not correlated with the four mutations’ severity. At MD, GCK-E372D conferred protein structure flexibility intermediate between mild and severe GCK mutations. Conclusions: We present the third case of homozygous GCK mutations associated with mild hyperglycemia, rather than PNDM. Our in-silico analyses support previous evidences suggesting that protein stability plays a role in determining clinical severity of GCK mutations

Exon-trapping assay improves clinical interpretation of COL11A1 and COL11A2 intronic variants in stickler syndrome type 2 and otospondylomegaepiphyseal dysplasia

Stickler syndrome (SS) is a hereditary connective tissue disorder affecting bones, eyes, and hearing. Type 2 SS and the SS variant otospondylomegaepiphyseal dysplasia (OSMED) are caused by deleterious variants in COL11A1 and COL11A2, respectively. In both genes, available database information indicates a high rate of potentially deleterious intronic variants, but published evidence of their biological effect is usually insufficient for a definite clinical interpretation. We report our previously unpublished intronic variants in COL11A1 (c.2241 + 5G>T, c.2809 − 2A>G, c.3168 + 5G>C) and COL11A2 (c.4392 + 1G>A) identified in type 2 SS/OSMED individuals. The pathogenic effect of these variants was first predicted in silico and then investigated by an exon-trapping assay. We demonstrated that all variants can induce exon in-frame deletions, which lead to the synthesis of shorter collagen XI α1 or 2 chains. Lacking residues are located in the α-triple helical region, which has a crucial role in regulating collagen fibrillogenesis. In conclusion, this study suggests that these alternative COL11A1 and COL11A2 transcripts might result in aberrant triple helix collagen. Our approach may help to improve the diagnostic molecular pathway of COL11-related disorder

Stepwise analysis of MIR9 loci identifies miR-9-5p to be involved in Oestrogen regulated pathways in breast cancer patients

miR-9 was initially identified as an epigenetically regulated miRNA in tumours, but inconsistent findings have been reported so far. We analysed the expression of miR-9-5p, miR-9-3p, pri-miRs and MIR9 promoters methylation status in 131 breast cancer cases and 12 normal breast tissues (NBTs). The expression of both mature miRs was increased in tumours as compared to NBTs (P < 0.001) and negatively correlated with ER protein expression (P = 0.005 and P = 0.003, for miR-9-3p and miR-9-5p respectively). In addition, miR-9-5p showed a significant negative correlation with PgR (P = 0.002). Consistently, miR-9-5p and miR-9 3p were differentially expressed in the breast cancer subgroups identified by ER and PgR expression and HER2 amplification. No significant correlation between promoter methylation and pri-miRNAs expressions was found either in tumours or in NBTs. In the Luminal breast cancer subtype the expression of miR-9-5p was associated with a worse prognosis in both univariable and multivariable analyses. Ingenuity Pathway Analysis exploring the putative interactions among miR-9-5p/miR-9-3p, ER and PgR upstream and downstream regulators suggested a regulatory loop by which miR-9-5p but not miR-9-3p is induced by steroid hormone receptor and acts within hormone-receptor regulated pathways

Clinical Features, Cardiovascular Risk Profile, and Therapeutic Trajectories of Patients with Type 2 Diabetes Candidate for Oral Semaglutide Therapy in the Italian Specialist Care

Introduction: This study aimed to address therapeutic inertia in the management of type 2 diabetes (T2D) by investigating the potential of early treatment with oral semaglutide. Methods: A cross-sectional survey was conducted between October 2021 and April 2022 among specialists treating individuals with T2D. A scientific committee designed a data collection form covering demographics, cardiovascular risk, glucose control metrics, ongoing therapies, and physician judgments on treatment appropriateness. Participants completed anonymous patient questionnaires reflecting routine clinical encounters. The preferred therapeutic regimen for each patient was also identified. Results: The analysis was conducted on 4449 patients initiating oral semaglutide. The population had a relatively short disease duration (42%  60% of patients, and more often than sitagliptin or empagliflozin. Conclusion: The study supports the potential of early implementation of oral semaglutide as a strategy to overcome therapeutic inertia and enhance T2D management

FEM Numerical Simulations to Predict the Vibration Reduction Index of Traditional and Lightweight Building Junctions

This work concerns the use of FEM (Finite Element Methods) software to predict the vibration reduction index Kij of several T-shaped junctions of both traditional heavy and lightweight structures. Much has been done so far with respect to FEM simulations of thermal bridges, but such methodology is not yet widespread in the field of acoustics. Research is needed to provide simplified formulas to be included in the new releases of the EN ISO 12354-1 standard, to overcome discrepancies between calculated and measured values. This should be done particularly for heavy junctions and combinations of heavy and lightweight junctions. In this study a validation of the simulation method has been shown, after its application to simple T-joints typical of traditional building constructions. The intention in the future is to use numerical simulations to provide data or formulas on Kij for more complex types of junctions and to validate simulations with in-laboratory measurements

Incidence and risk factors for non-alcoholic steatohepatitis: prospective study of 5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial

Objective To assess the incidence, cofactors, and excess risk of development of non-alcoholic fatty liver disease, including non-alcoholic steatohepatitis, attributable to tamoxifen in women. Design Prospective, randomised, double blind, placebo controlled trial. Setting and participants 5408 healthy women who had had hysterectomies, recruited into the Italian tamoxifen chemoprevention trial from 58 centres in Italy. Intervention Women were randomly assigned to receive tamoxifen (20 mg daily) or placebo for five years. Main outcome measure Development of non-alcoholic fatty liver disease in all women with normal baseline liver function who showed at least two elevations of alanine aminotransferase (≥ 1.5 times upper limit of normal) over a six month period. Results During follow up, 64 women met the predefined criteria: 12 tested positive for hepatitis C virus, and the remaining 52 were suspected of having developed non-alcoholic fatty liver disease (34 tamoxifen, 18 placebo)—hazard ratio = 2.0 (95% confidence interval 1.1 to 3.5; P = 0.04). In all 52 women ultrasonography confirmed the presence of fatty liver. Other factors associated with the development of non-alcoholic fatty liver disease included overweight (2.4, 1.2 to 4.8), obesity (3.6, 1.7 to 7.6), hypercholesterolaemia (3.4, 1.4 to 7.8), and arterial hypertension (2.0, 1.0 to 3.8). Twenty women had liver biopsies: 15 were diagnosed as having mild to moderate steatohepatitis (12 tamoxifen, 3 placebo), and five had fatty liver alone (1 tamoxifen, 4 placebo). No clinical, biochemical, ultrasonic, or histological signs suggestive of progression to cirrhosis were observed after a median follow up of 8.7 years. Conclusions Tamoxifen was associated with higher risk of development of non-alcoholic steatohepatitis only in overweight and obese women with features of metabolic syndrome, but the disease, in both the tamoxifen and the placebo group, after 10 years of follow up seems to be indolent

Il Senso della tecnica. Saggi su Bachelard

Quando i filosofi sono divenuti consapevoli degli interrogativi posti dalla tecnica? Piuttosto tardi, si direbbe. L\u2019\uc9cole Polytechnique, l\u2019istituzione pubblica dedicata alla formazione degli ingegneri in Francia, apre i battenti nel 1794; il telaio Jacquard, che segna la convergenza tecnologica tra meccanica di precisione, scheda perforata e macchina a vapore, data 1801; il movimento luddista contro le macchine esordisce nel 1811. Dobbiamo attendere il 1857 perch\ue9 Karl Marx scriva l\u2019ormai celebre \u201cframmento sulle macchine\u201d dei Grundrisse, peraltro rimasto a lungo inedito. Anche la legge di caduta tendenziale del saggio di profitto si pubblica, postuma, nel 1894. Ci volle del tempo perch\ue9 la filosofia avvertisse che la rivoluzione industriale stava cambiando il sapere, la societ\ue0, la cultura. Solo allora la tecnica diviene oggetto delle preoccupazioni di grandi filosofi come Martin Heidegger. Bisogna attendere l\u2019opera di Gaston Bachelard perch\ue9 la filosofia cessi di demonizzare la tecnica, riflettendo su di essa in maniera laica, per indagare il suo ruolo nello sviluppo del sapere. Con Bachelard, il compito dello scienziato in laboratorio diviene quello di inventare la natura. L\u2019invenzione non \ue8 senza regole: la metafisica tradizionale in Bachelard \ue8 sostituita dalla matematica, disciplina di carattere formale in grado di riportare a unit\ue0 le diverse regioni del pensiero scientifico, che all\u2019epoca sua parevano divergere fatalmente: teoria della relativit\ue0, meccanica quantistica, chimica, psicoanalisi \u2026 Un\u2019unit\ue0 che \ue8 ad ogni modo sempre auspicata e ricercata; mai garantita per costruzione. In ci\uf2 l\u2019originalit\ue0 di Bachelard rispetto a Husserl, che cercava la disciplina unificante nella logica trascendentale, o nei confronti della glossematica di Hjelmslev, lo schema formale della teoria linguistica che avrebbe influenzato lo strutturalismo nei decenni a venire. D\u2019Aurizio-Palombi e Galofaro discutono nei rispettivi saggi il rapporto Bachelard-Husserl, tra continuit\ue0 e originalit\ue0: Bachelard riprende temi e strumenti da Husserl, come la nozione di ontologia regionale, trasfigurandoli con intenti diversi e toni talvolta polemici, senza che ci\uf2 comporti necessariamente una irriconciliabilit\ue0 tra fenomenologia e fenomenotecnica. Il primo tra i due saggi riprende, molto opportunamente, la nozione di psicoanalisi, termine che in Bachelard acquista un\u2019importanza decisiva: gli permette di trovare una posizione irriducibile alla polemica tra \u201cpsicologisti\u201d e \u201cantipsicologisti\u201d che aveva diviso la generazione precedente. Per comprendere l\u2019importanza di questo ingresso della psicoanalisi nella riflessione filosofica potremmo ricordare Lacan, oppure Foucault, per il quale lo strutturalismo fa valere l\u2019anti-scienza psicoanalitica contro la psicologia, scienza positivista. Accanto a Husserl oggi \ue8 possibile ricostruire altri interessi di Bachelard, gettando nuova luce su aspetti del suo pensiero finora trascurati. La recentissima la pubblicazione di saggi e opere rimaste a lungo inedite evidenzia i suoi debiti nei confronti di filosofi come Spinoza. Cos\uec, Ienna e Castelli-Gattinara possono spostare l\u2019attenzione dalla nozione di fenomenotecnica, che Bachelard conia in opposizione alla fenomenologia - all\u2019interessante e originale ontologia che ad essa \ue8 immanente. In questo modo divengono possibili comparazioni con filosofi in apparenza molto lontani, quali Heidegger. In maniera simile, la riedizione, a 85 anni di distanza, de La valeur inductive de la relativit\ue9, permette a Charles Alunni di sfatare il luogo comune di una ambivalenza, di una indecisione nel pensiero del giovane Bachelard, che permise solo ad alcune delle sue opere di venire ripubblicate. Per venire agli esiti della filosofia bachelardiana, nel volume si \ue8 rimarcata la sua importanza per una generazione di autori come Canguilhem - per il quale si veda l\u2019imponente ricostruzione di Emiliano Sfara - o Greimas, in discipline come la filosofia della scienza, la critica letteraria, la semiotica. L\u2019attualit\ue0 delle posizioni di Bachelard fa s\uec che esso sia ben presente nell\u2019opera di autori contemporanei come Ian Hacking, come ricostruisce bene Matteo Vegelli, oppure Simondon, come rimarcato da Bontems e Guy, i quali propongono anche un interessante caso-studio di filosofia applicata in cui la fenomenotecnica gioca un ruolo importante. Altri debiti importanti della cultura nei confronti di Bachelard ci vengono raccontati da Paolo Fabbri nella interessante intervista che ricostruisce il clima di un\u2019epoca, da Barthes a Zilberberg, da Kristeva a Michel Serres, da Greimas a Latour, riscoprendo proposte bachelardiane come quella di ritmanalisi. Queste letture rinfrescano l\u2019immagine di Bachelard diffusa nell\u2019ambito degli studi letterari, ai quali egli si dedic\uf2 nella seconda parte della propria vita apportando innovazioni decisive attraverso la sua personale visione della psicoanalisi. Bachelard innov\uf2 il punto di vista sul poetico e costitu\uec una lettura imprescindibile per una generazione di autori. Egli non fu mai uno specialista, tutto intento a interrogarsi su questioni specifiche, come si usa oggi nella filosofia anglosassone; fu un filosofo completo, intento a indagare la cultura nel suo complesso rapporto con la natura. Non \ue8 veramente possibile trarre un confine tra un \u201cprimo Bachelard\u201d, interessato all\u2019epistemologia, e un \u201csecondo Bachelard\u201d, che si occupa di letteratura. Al contrario, Le rationalisme appliqu\ue9 descrive l\u2019assiologia dell\u2019empirismo naturalista del XVIII secolo come una associazione tra aria, acqua, fuoco: \ue8 senz\u2019altro questa la base delle ricerche ulteriori di Bachelard sul poetico. Noto \ue8 il debito che Greimas dichiara nei confronti di queste analisi di Bachelard a partire dalla sua prima grande opera, Semantica strutturale, cos\uec come per la sua nozione di figurativit\ue0, indagata da Bertetti. Il pregio del suo saggio \ue8 la ricerca di affinit\ue0 meno note e pi\uf9 fondamentali tra Bachelard e Greimas, che riguardano la nozione stessa di scientificit\ue0. Pensiamo che la terminologia dia ragione a Bertetti: ad esempio, secondo Bachelard, quelle del naturalismo sono cosmologie, e \u201ccosmologia\u201d \ue8 per Greimas l\u2019opera di messa in forma che ciascuna lingua opera nei confronti del mondo naturale. Bachelard sottolinea la natura discorsiva dell\u2019ontologia attraverso cui l\u2019essere, progressivamente, si consolida: le idee non sono che programmi nell\u2019ambito di un pensiero procedurale: allo stesso modo, in Greimas la semantica fondamentale \ue8 investita in programmi narrativi e poi in una programmazione spaziale e temporale del racconto. Infine - \ue8 il tema del lavoro di Galofaro - molte analogie tra i due si spiegano ricostruendo la comune temperie epistemologica che avvicina le preoccupazioni di Hjelmslev e Bachelard, considerando l\u2019importanza che Husserl ebbe sul pensiero di entrambi. Bertetti, si concentra sulla nozione di immagine, ricostruendone con acribia la genesi e sottolineandone caratteristiche importanti, quali la densit\ue0, che si rivelano fondamentali per l\u2019attualit\ue0 della riflessione semiotica: cos\uec in Marsciani l\u2019immagine diviene punto di partenza per discutere la nozione di intersoggettivit\ue0 che caratterizza l\u2019ultimo Husserl: un\u2019originale riconciliazione tra Husserl e Bachelard. L\u2019immagine poetica permette alla semiotica contemporanea di riflettere sul mondo come luogo da cui emerge una garanzia di significazione, condizione di validit\ue0 che costituisce quei soggetti che ne colgono il senso; un\u2019istanza che \ue8 condizione di possibilit\ue0 del mondo pur facendone parte, nascondendosi nelle sue pieghe. Di tutto ci\uf2 discutono gli autori riuniti in questo volume, nella speranza che esso costituisca l\u2019apertura di un dibattito cui il pensiero di Bachelard si presta bene: secondo la felice espressione di Castelli-Gattinara, Bachelard \ue8 un autore coerentemente pluralista. Le opere di Bachelard sull\u2019epistemologia sono state considerate una critica al vetriolo contro ogni tentazione filosofica di proporre un pensiero totalitario. Non vi \ue8 un fondamento ultimo del sapere scientifico; l\u2019attivit\ue0 dello scienziato consiste nell\u2019opporsi a convinzioni consolidate istituendo un sapere del tutto provvisorio. Come scriveva Giuseppe Sertoli nel suo Le immagini e la realt\ue0: saggio su Gaston Bachelard: l\u2019infinito movimento di approssimazione e rettifica nel quale consiste la scienza, non riguarda solo la nostra idea di realt\ue0: riguarda altres\uec la nostra idea di ragione. La realt\ue0 non \ue8 pi\uf9 che una serie di costruzioni approssimate, di funzioni probabilistiche, di invarianze statistiche, perch\ue9 la ragione non \ue8 pi\uf9 che una serie di strumenti di volta in volta corretti, un \uabapparecchio\ubb i cui meccanismi vengono quasi giornalmente sostituiti. Bachelard ricopre il ruolo di antidoto intelligente rispetto alle semplificazioni di un certo realismo ingenuo, incline a pensare che la realt\ue0 sia l\ue0 fuori, prima di ogni possibile relazione che l\u2019umano instaura con essa. I filosofi che credono questo, ammonisce Bachelard, si limitano a postulare ci\uf2 che non possono dimostrare; non rendono un buon servizio alla scienza, la quale \ue8 caratterizzata da una ricerca, inesausta e inesauribile, del reale