Barley-ß-glucans reduce systemic inflammation, renal injury and aortic calcification through ADAM17 and neutral-sphingomyelinase2 inhibition

In chronic kidney disease (CKD), hyperphosphatemia-induced inflammation aggravates vascular calcification (VC) by increasing vascular smooth muscle cell (VSMC) osteogenic differentiation, ADAM17-induced renal and vascular injury, and TNFα-induction of neutral-sphingomyelinase2 (nSMase2) to release pro-calcifying exosomes. This study examined anti-inflammatory β-glucans efficacy at attenuating systemic inflammation in health, and renal and vascular injury favoring VC in hyperphosphatemic CKD. In healthy adults, dietary barley β-glucans (Bβglucans) reduced leukocyte superoxide production, inflammatory ADAM17, TNFα, nSMase2, and pro-aging/pro-inflammatory STING (Stimulator of interferon genes) gene expression without decreasing circulating inflammatory cytokines, except for γ-interferon. In hyperphosphatemic rat CKD, dietary Bβglucans reduced renal and aortic ADAM17-driven inflammation attenuating CKD-progression (higher GFR and lower serum creatinine, proteinuria, kidney inflammatory infiltration and nSMase2), and TNFα-driven increases in aortic nSMase2 and calcium deposition without improving mineral homeostasis. In VSMC, Bβglucans prevented LPS- or uremic serum-induced rapid increases in ADAM17, TNFα and nSMase2, and reduced the 13-fold higher calcium deposition induced by prolonged calcifying conditions by inhibiting osteogenic differentiation and increases in nSMase2 through Dectin1-independent actions involving Bβglucans internalization. Thus, dietary Bβglucans inhibit leukocyte superoxide production and leukocyte, renal and aortic ADAM17- and nSMase2 gene expression attenuating systemic inflammation in health, and renal injury and aortic calcification despite hyperphosphatemia in CKD.A grant to A.S.D. and M.J.M. from IRBLleida and Agrotecnio Research collaborative projects from the Consell Social at Lleida University supported initial work, Instituto de Salud Carlos III and co-funded by European Union (ERDF/FEDER) (FIS PI11/00259, PI14/01452, PI17/02181), Plan de Ciencia, Tecnología e Innovación 2013–2017 y 2018–2022 del Principado de Asturias (GRUPIN14-028, IDI-2018-000152), RedInRen from ISCIII (ISCIII-RETIC REDINREN RD16/0009). Investigator support included: NC-L by GRUPIN14-028 and IDI-2018-000152, LM-A by GRUPIN14-028, SP by FICYT; MVA and PV by Educational Grant 2 A/2015 from ERA-EDTA CKD-MBD Working Group; PV and AC by ERA-EDTA fellowships 2011 and 2012; JR-C by MINECO (“Juan de la Cierva” program, FJCI-2015-23849); A.S.D. by Asociación Investigación de Fisiología Aplicada. A.S.D. and M.J.M. are members of the Campus Iberus (Ebro Valley Campus of International Excellence)

MicroRNA-145 and microRNA-486 are potential serum biomarkers for vascular calcification

INTRODUCTION: MicroRNAs (miRs) regulate vascular calcification (VC), and their quantification may contribute to suspicion of the presence of VC. METHODS: The study was performed in four phases. Phase 1: miRs sequencing of rat calcified and non-calcified aortas. Phase 2: miRs with the highest rate of change, plus miR-145 [the most abundant miR in vascular smooth muscle cells (VSMCs)], were validated in aortas and serum from rats with and without VC. Phase 3: the selected miRs were analyzed in epigastric arteries from kidney donors and recipients, and serum samples from general population. Phase 4: VSMCs were exposed to different phosphorus concentrations, and miR-145 and miR-486 were overexpressed to investigate their role in VC. RESULTS: miR-145, miR-122-5p, miR-486 and miR-598-3p decreased in the rat calcified aortas, but only miR-145 and miR-486 were detected in serum. In human epigastric arteries, miR-145 and miR-486 were lower in kidney transplant recipients compared with donors. Both miRs inversely correlated with arterial calcium content and with VC (Kauppila index). In the general population, the severe VC was associated with the lowest serum levels of both miRs. The receiver operating characteristic curve showed that serum miR-145 was a good biomarker of VC. In VSMCs exposed to high phosphorus, calcium content, osteogenic markers (Runx2 and Osterix) increased, and the contractile marker (α-actin), miR-145 and miR-486 decreased. Overexpression of miR-145, and to a lesser extent miR-486, prevented the increase in calcium content induced by high phosphorus, the osteogenic differentiation and the loss of the contractile phenotype. CONCLUSION: miR-145 and miR-486 regulate the osteogenic differentiation of VSMCs, and their quantification in serum could serve as a marker of VC

Conviviendo en Positivo: Educación en salud, Atención Consciente, Compasión activa y Resiliencia

Proyecto de innovación docente enfocado en valores nucleares y convivencia en una sociedad serodiscordante, es continuidad del P89/2018, titulado “competencias intra e interpersonales, sexo consciente, fármacos y mindfulness”. Durante el primer semestre, desde el paradigma de aprendizaje cooperativo, basado en resolución de proyectos, se desarrolló la investigación documental, reflexión y debate sobre estos centros de interés: valores nucleares & VIH: abordaje de la seropositividad; adherencia terapéutica; estudio PARTNER indetectable es igual a intransmisible; profilaxis pre-exposición (PrEP); convivir en serodiscordancia; encuestas sobre estigmatización y discriminación social y sanitaria; riesgos globales de la discriminación terapéutica; relaciones interpersonales y emociones aflictivas; mindfulness y compasión basado en la evidencia; psicología positiva y resiliencia. En el segundo semestre, durante la fase cero del estado de alerta sanitaria, se desarrolló una intervención psicoeducativa, dirigida a facilitar estrategias que ayudasen a gestionar mejor el impacto emocional generado por la incertidumbre, la restricción de movilidad territorial, el confinamiento, y el miedo al contagio de la COVID-19. Perpetuar el estigma ante VIH, es una violación de los derechos humanos. Como antídoto a la indiferencia, se integró en nuestra intervención el fomento de la compasión activa, entendida como un sentido básico de cuidado, sensibilidad y apertura hacia el sufrimiento propio y de los demás, y la intención genuina de intentar aliviarlo y prevenirlo. La pandemia generada por el SARS-CoV-2 es una oportunidad para entender que ante este virus, aquí y ahora, la única opción es prevenirlo, detectarlo mediante pruebas y confinarlo, es decir no transmitirlo y no reinfectarse. Si de forma transversal somos capaces de interiorizarlo y normalizar la convivencia en serodiscordancia, si normalizamos las pruebas diagnósticas rutinarias, podremos entre todas y todos reducir hasta un 90% la transmisión activa otra pandemia de la que hoy no se habla, del VIH, de este modo conseguiríamos minimizar la aparición de nuevos casos, frenar su avance y vencer definitivamente al SIDA

Preneoplastic somatic mutations including MYD88(L265P) in lymphoplasmacytic lymphoma

Normal cell counterparts of solid and myeloid tumors accumulate mutations years before disease onset; whether this occurs in B lymphocytes before lymphoma remains uncertain. We sequenced multiple stages of the B lineage in elderly individuals and patients with lymphoplasmacytic lymphoma, a singular disease for studying lymphomagenesis because of the high prevalence of mutated MYD88. We observed similar accumulation of random mutations in B lineages from both cohorts and unexpectedly found MYD88(L265P) in normal precursor and mature B lymphocytes from patients with lymphoma. We uncovered genetic and transcriptional pathways driving malignant transformation and leveraged these to model lymphoplasmacytic lymphoma in mice, based on mutated MYD88 in B cell precursors and BCL2 overexpression. Thus, MYD88(L265P) is a preneoplastic event, which challenges the current understanding of lymphomagenesis and may have implications for early detection of B cell lymphomas

Mecanismos de calcificación vascular asociados a la uremia y al tratamiento con calcitriol

La calcificació vascular és un fenòmen freqüent en pacients amb malalties renals cròniques (MRC). A més a més, aquests pacients presenten una disminució dels nivells de vitamina D (1,25 (OH) 2D3) responsables del desenvolupament del hipeparatiroïdisme secundari. Per aquesta raó, és una pràctica comú el tractament d´aquests pacients amb vitamina D (Calcitriol) o anàlegs, com el Paricalcitol. Els pacients amb MRC presenten a més a més nivells de fòsfor sèric elevats associats amb un increment de la mortalitat i morbilitat.Per a comprovar l´eficàcia i els efectes de ambdós tractaments i de la urèmia es va utilitzar com a model rates sotmeses a nefrectomía subtotal i tractades amb Calcitriol o Paricalcitol. Per analitzar l´influència del fòsfor sobre la calcificació vascular i altres afectacions fisiològiques es van utilitzar rates sanes alimentades amb dietes amb diferents continguts en fòsfor, amb i sense l´adicció d´un quelant, el carbonat de lantà. En els experiments in vitro es va treballar amb cèl-lules de múscul llis vascular (CMLV) procedents d´explants d´aortes de rates sotmeses a diferents condicions.Tant el tractament amb Calcitriol com el de Paricalcitol presenten una eficàcia similar a l´hora de disminuir els nivells sèrics de PTH, però el de Calcitriol i no el de Paricalcitol incrementa la calcificació de les cèl-lules de múscul llis vascular (CMLV), in vitro e in vivo, independentment dels nivells de calci i fòsfor. Aquest augment de la calcificació és paral-lel a l´increment de la expressió RANKL/ osteoprotegerina (OPG). La calcificació vascular és un procés actiu, en el qual s´expressen marcadors osteogènics, com RANKL. RANKL és un lligand de RANK (receptor activador de NF-κB) que s´expressa fonamentalment en osteoblasts. Aquest lligand provoca la calcificació de las CMLV de forma dosis dependent. Aquest efecte de RANKL en la calcificació vascular és bloquejat per OPG. És la unió de RANKL al seu RANK i l´activació de la via alternativa de NF-kB la que desencadena l´augment en l´expressió de bone morphogeneticprotein 4 (BMP4), responsable de la calcificació de las CMLV.La urèmia provoca un augment de la calcificació vascular que està relacionada amb la desregulació dels enzims del metabolisme de la vitamina D. Es produeix un augment a nivell de l´arteria dels nivells de 1,25 (OH)2D3, que estimula l´expressió de RANKL en les CMLV induint la seva calcificació. El tractament amb Calcitriol potencia aquest efecte. Aquesta desregulació té lloc a nivell arterial, però no s´observa a nivell renal. Una dieta alta en fòsfor en animals amb funció renal normal no provoca un augment significatiu de les calcificacions vasculars a curt plaç. Tot i així produeix un increment dels nivells sèrics de PTH, que impliquen un augment de sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona amb el seu conseqüent augment en la pressió arterial.Per tant, la calcificació vascular és un procés complexe afectat per múltiples factors que estableixen entre sí multitud de connexions. El bloqueig de RANKL i el control dels nivells sèrics de fòsfor, semblen ser de gran importància a l´hora d´actuar sobre les afectacions cardiovasculars que pateixen els pacients amb MRC.La calcificación vascular es un fenómeno frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Además, estos pacientes presentan una disminución de los niveles de vitamina D (1,25 (OH)2D3) responsables del desarrollo de hiperparatiroisdimo secundario. Por esta razón, es una práctica común el tratar a estos pacientes con vitamina D (Calcitriol) o análogos, como el Paricalcitol. Los pacientes con ERC presentan además niveles de fósforo sérico elevados asociados con un incremento de la mortalidad y morbilidad.Para comprobar la eficacia y efectos de ambos tratamientos y de la uremia se utilizó como modelo ratas sometidas a nefrectomía subtotal y tratadas con Calcitriol o Paricalcitol. Para analizar la influencia del fósforo sobre la calcificación vascular y otras afectaciones fisiológicas se emplearon ratas sanas alimentadas con dietas con diferente contenido en fósforo, con y sin la adicción de un quelante, el carbonato de lantano. En los experimentos in vitro se trabajó con células de músculo liso vascular (CMLV) procedentes de explantes de aortas de ratas sometidas a distintas condiciones.Tanto el tratamiento con Calcitriol como con Paricalcitol presentan una eficacia similar a la hora de disminuir los niveles séricos de PTH, pero el Calcitriol, y no el Paricalcitol incrementa la calcificación de las CMLV, in vitro e in vivo, independientemente de los niveles de calcio y fósforo. Este aumento de la calcificación es paralelo al incremento de la expresión RANKL/ osteoprotegerina (OPG). La calcificación vascular es un proceso activo, en el cual se expresan marcadores osteogénicos, como RANKL. RANKL es el ligando de RANK (receptor activador de NF-κB) que se expresa fundamentalmente en osteoblastos. Este ligando provoca la calcificación de las CMLV de manera dosis dependiente. Este efecto de RANKL en la calcificación vascular es bloqueado por OPG. Es la unión de RANKL a su RANK y la activación de la vía alternativa de NF-κB la que desencadena el aumento en la expresión de bone morphogenetic protein 4 (BMP4), responsable de la calcificación de las CMLV.La uremia provoca un aumento de la calcificación vascular que está relacionada con la desregulación de los enzimas del metabolismo de la vitamina D. Se produce una elevación a nivel de la arteria de los niveles de 1,25(OH)2D3, que estimulan la expresión de RANKL en las CMLV induciendo su calcificación. El tratamiento con Calcitriol potencia este efecto. Esta desregulación tiene lugar a nivel arterial, pero no se observa a nivel renal.Una dieta alta en fósforo en animales con función renal normal no provoca un aumento significativo de las calcificaciones vasculares a corto plazo. Sin embargo produce un aumento de los niveles séricos de PTH, que implican una elevación de sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona con su consecuente aumento en la presión arterial.Por lo tanto, la calcificación vascular es un proceso complejo afectado por múltiples factores que establecen entre si multitud de conexiones. El bloqueo de RANKL y el control de los niveles séricos de fósforo, parecen ser de gran importancia a la hora de actuar sobre las afectaciones cardiovasculares que sufren los pacientes con ERC.Vascular calcification is a common process in patients with chronic kidney disease (CKD). Furthermore, these patients have reduced levels of vitamin D (1,25 (OH)2D3) responsible for the development of secondary hyperparatiroidism. For this reason, it is common practice to treat these patients with vitamin D (Calcitriol) or analogues, as Paricalcitol. CKD patients also have elevated serum phosphorus levels associated with increased mortality and morbidity.To check the effects of the treatments and the uraemia, we used uremic rats (subjected to subtotal nephrectomy) and treated them with Paricalcitol or Calcitriol. To analyze the influence of phosphorus on vascular calcification and other physiological affectations we used healthy rats fed with diets with different phosphorus content, with and without the addition of a phosphate binder, lanthanum carbonate. In vitro experiments we used vascular smooth muscle cells (VSMC) obtained from explants of aortas of rats subjected to various conditions.Calcitriol and Paricalcitol treatments present similar efficacy to decrease serum PTH, but Calcitriol, and not Paricalcitol, increase the calcification of VSMC in vitro and in vivo independently of the calcium and phosphorus levels. This increase in calcification is parallel to increased expression RANKL / osteoprotegerin (OPG). Vascular calcification is an active process, which are expressed osteogenic markers, such as RANKL. RANKL is the ligand of RANK (receptor activator of NF-κB) which is expressed primarily in osteoblasts. This ligand causes calcification of VSMC in a dose-dependent manner. This effect of RANKL in vascular calcification is blocked by OPG. The bind of RANKL to RANK and its activation of the alternative pathway of NF-κB triggers the increased expression of bone morphogenetic protein 4 (BMP4), that is the responsible for VSMC calcification.Uraemia promotes an increased in vascular calcification that is associated with deregulation of the enzymes of metabolism of vitamin D. The elevation of arterial levels of 1,25 (OH)2D3 stimulates the expression of RANKL inducing VSMC calcification. Calcitriol treatment enhances this effect. This deregulation happens in arteries, but is not observed in the kidneys.Diets with high phosphorus content do not cause a significant increase in vascular calcifications in short-term in animals with normal renal function. But it produces an increase in serum PTH, resulting in an elevation of renin-angiotensin-aldosterone system with the consequent increase in blood pressure.Thus, vascular calcification is a complex process affected by multiple factors that establish many connections between them. The blockade of RANKL and the control of serum phosphorus levels could be very important to minimized cardiovascular damages in patients with CK

Testing the performance, adequacy, and applicability of an artificial intelligence model for pediatric pneumonia diagnosis

Background Community-acquired Pneumonia (CAP) is a common childhood infectious disease. Deep learning models show promise in X-ray interpretation and diagnosis, but their validation should be extended due to limitations in the current validation workflow. To extend the standard validation workflow we propose doing a pilot test with the next characteristics. First, the assumption of perfect ground truth (100% sensitive and specific) is unrealistic, as high intra and inter-observer variability have been reported. To address this, we propose using Bayesian latent class models (BLCA) to estimate accuracy during the pilot. Additionally, assessing only the performance of a model without considering its applicability and acceptance by physicians is insufficient if we hope to integrate AI systems into day-to-day clinical practice. Therefore, we propose employing explainable artificial intelligence (XAI) methods during the pilot test to involve physicians and evaluate how well a Deep Learning model is accepted and how helpful it is for routine decisions as well as analyze its limitations by assessing the etiology. This study aims to apply the proposed pilot to test a deep Convolutional Neural Network (CNN)-based model for identifying consolidation in pediatric chest-X-ray (CXR) images already validated using the standard workflow.European Society for Paediatric Diseases (ESPID)Spanish Ministry of Science and Innovation - MCIN/AEI PID2020-117263GB-100ERDF A way of making Europe6.1 Q1 JCR 20221.118 Q1 SJR 2022No data IDR 2022UE