Statics, metastable states and barriers in protein folding: A replica variational approach

Protein folding is analyzed using a replica variational formalism to investigate some free energy landscape characteristics relevant for dynamics. A random contact interaction model that satisfies the minimum frustration principle is used to describe the coil-globule transition (characterized by T_CG), glass transitions (by T_A and T_K) and folding transition (by T_F). Trapping on the free energy landscape is characterized by two characteristic temperatures, one dynamic, T_A the other static, T_K (T_A> T_K), which are similar to those found in mean field theories of the Potts glass. 1)Above T_A, the free energy landscape is monotonous and polymer is melted both dynamically and statically. 2)Between T_A and T_K, the melted phase is still dominant thermodynamically, but frozen metastable states, exponentially large in number, appear. 3)A few lowest minima become thermodynamically dominant below T_K, where the polymer is totally frozen. In the temperature range between T_A and T_K, barriers between metastable states are shown to grow with decreasing temperature suggesting super-Arrhenius behavior in a sufficiently large system. Due to evolutionary constraints on fast folding, the folding temperature T_F is expected to be higher than T_K, but may or may not be higher than T_A. Diverse scenarios of the folding kinetics are discussed based on phase diagrams that take into account the dynamical transition, as well as the static ones.Comment: 41 pages, LaTeX, 9 EPS figure

Challenges and science-based implications for modern management and conservation of European ungulate populations

Wildlife management systems face growing challenges to cope with increasingly complex interactions between wildlife populations, the environment and human activities. In this position statement, we address the most important issues characterising current ungulate conservation and management in Europe. We present some key points arising from ecological research that may be critical for a reassessment of ungulate management in the future. Ecosystem . Population sustainability . Science-basedmanagement .Wildlifemanagement .Adaptive managemen

The Energy Landscapes of Repeat-Containing Proteins: Topology, Cooperativity, and the Folding Funnels of One-Dimensional Architectures

Repeat-proteins are made up of near repetitions of 20– to 40–amino acid stretches. These polypeptides usually fold up into non-globular, elongated architectures that are stabilized by the interactions within each repeat and those between adjacent repeats, but that lack contacts between residues distant in sequence. The inherent symmetries both in primary sequence and three-dimensional structure are reflected in a folding landscape that may be analyzed as a quasi–one-dimensional problem. We present a general description of repeat-protein energy landscapes based on a formal Ising-like treatment of the elementary interaction energetics in and between foldons, whose collective ensemble are treated as spin variables. The overall folding properties of a complete “domain” (the stability and cooperativity of the repeating array) can be derived from this microscopic description. The one-dimensional nature of the model implies there are simple relations for the experimental observables: folding free-energy (ΔGwater) and the cooperativity of denaturation (m-value), which do not ordinarily apply for globular proteins. We show how the parameters for the “coarse-grained” description in terms of foldon spin variables can be extracted from more detailed folding simulations on perfectly funneled landscapes. To illustrate the ideas, we present a case-study of a family of tetratricopeptide (TPR) repeat proteins and quantitatively relate the results to the experimentally observed folding transitions. Based on the dramatic effect that single point mutations exert on the experimentally observed folding behavior, we speculate that natural repeat proteins are “poised” at particular ratios of inter- and intra-element interaction energetics that allow them to readily undergo structural transitions in physiologically relevant conditions, which may be intrinsically related to their biological functions

Discrete Kinetic Models from Funneled Energy Landscape Simulations

A general method for facilitating the interpretation of computer simulations of protein folding with minimally frustrated energy landscapes is detailed and applied to a designed ankyrin repeat protein (4ANK). In the method, groups of residues are assigned to foldons and these foldons are used to map the conformational space of the protein onto a set of discrete macrobasins. The free energies of the individual macrobasins are then calculated, informing practical kinetic analysis. Two simple assumptions about the universality of the rate for downhill transitions between macrobasins and the natural local connectivity between macrobasins lead to a scheme for predicting overall folding and unfolding rates, generating chevron plots under varying thermodynamic conditions, and inferring dominant kinetic folding pathways. To illustrate the approach, free energies of macrobasins were calculated from biased simulations of a non-additive structure-based model using two structurally motivated foldon definitions at the full and half ankyrin repeat resolutions. The calculated chevrons have features consistent with those measured in stopped flow chemical denaturation experiments. The dominant inferred folding pathway has an “inside-out”, nucleation-propagation like character

The Changing Landscape for Stroke\ua0Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2

Background GLORIA-AF (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation) is a prospective, global registry program describing antithrombotic treatment patterns in patients with newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation at risk of stroke. Phase 2 began when dabigatran, the first non\u2013vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC), became available. Objectives This study sought to describe phase 2 baseline data and compare these with the pre-NOAC era collected during phase 1. Methods During phase 2, 15,641 consenting patients were enrolled (November 2011 to December 2014); 15,092 were eligible. This pre-specified cross-sectional analysis describes eligible patients\u2019 baseline characteristics. Atrial fibrillation disease characteristics, medical outcomes, and concomitant diseases and medications were collected. Data were analyzed using descriptive statistics. Results Of the total patients, 45.5% were female; median age was 71 (interquartile range: 64, 78) years. Patients were from Europe (47.1%), North America (22.5%), Asia (20.3%), Latin America (6.0%), and the Middle East/Africa (4.0%). Most had high stroke risk (CHA2DS2-VASc [Congestive heart failure, Hypertension, Age  6575 years, Diabetes mellitus, previous Stroke, Vascular disease, Age 65 to 74 years, Sex category] score  652; 86.1%); 13.9% had moderate risk (CHA2DS2-VASc = 1). Overall, 79.9% received oral anticoagulants, of whom 47.6% received NOAC and 32.3% vitamin K antagonists (VKA); 12.1% received antiplatelet agents; 7.8% received no antithrombotic treatment. For comparison, the proportion of phase 1 patients (of N = 1,063 all eligible) prescribed VKA was 32.8%, acetylsalicylic acid 41.7%, and no therapy 20.2%. In Europe in phase 2, treatment with NOAC was more common than VKA (52.3% and 37.8%, respectively); 6.0% of patients received antiplatelet treatment; and 3.8% received no antithrombotic treatment. In North America, 52.1%, 26.2%, and 14.0% of patients received NOAC, VKA, and antiplatelet drugs, respectively; 7.5% received no antithrombotic treatment. NOAC use was less common in Asia (27.7%), where 27.5% of patients received VKA, 25.0% antiplatelet drugs, and 19.8% no antithrombotic treatment. Conclusions The baseline data from GLORIA-AF phase 2 demonstrate that in newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation patients, NOAC have been highly adopted into practice, becoming more frequently prescribed than VKA in Europe and North America. Worldwide, however, a large proportion of patients remain undertreated, particularly in Asia and North America. (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients With Atrial Fibrillation [GLORIA-AF]; NCT01468701

Ground maintenance standards railway track in the forefront at the accelerated motion

Панченко, П. В. Обґрунтування норм утримання залізничної колії у плані при прискореному русі : авт. дис. к. т. н. / П. В. Панченко ; Дніпропетр. нац. ун-т залізн. трансп. ім. акад. В. Лазаряна. - Д. : Вид-во Днiпропетр. нац. ун-ту залізн. трансп. iм. акад. В. Лазаряна, 2014. - 20 с. : іл., табл. ГРНТИ 73.29.11 УДК 625.1.032.43(043.3) Захист - 06.03.2014UK: АНОТАЦІЯ Дисертаційна робота присвячена теоретичним та експериментальним дослідженням з розв'язання важливої науково-технічної задачі з розробки нормативів утримання колії у плані при швидкостях руху поїздів 140-160 км/год (прискорений рух). У роботі проаналізовано історичний розвиток нормативів утримання колії. Визначено, що до 2012 року нормативи утримання колії у плані були отримані для швидкостей руху 140 км/год і повинні бути удосконалені у зв’язку з підвищенням швидкостей руху з 140 до 160 км/год. Удосконалена нелінійна багатомасова математична модель для дослідження взаємодії колії з пасажирським вагоном на візках КВЗ-ЦНИИ. Виконано якісну та чисельну верифікацію математичної моделі з даними експериментальних досліджень. Виявлено достовірність теоретичних розрахунків. Проаналізовано експериментальні дослідження і виявлено дію рухомого складу на колію та комфорт їзди пасажирів. Визначено, що горизонтальне прискорення (імпульсне), що діє на пасажира під час руху, залежить від геометричних показників нерівностей колії у плані, від радіуса кривої та швидкості руху і є обмежуючим критерієм при розробці нормативів утримання колії у плані. Обґрунтовано та розроблено норми та допуски утримання колії у плані при швидкостях руху 140-160 км/год, які впроваджені і діють на залізницях України.RU: АННОТАЦИЯ Диссертация посвящена теоретическим и экспериментальным исследованиям решения важной научно - технической задачи по разработке нормативов содержания пути в плане при скоростях движения поездов 140-160 км/ч (ускоренное движение). В работе проанализированы историческое развитие нормативов содержания пути. Определено, что до 2012 года нормативы содержания пути в плане были получены для скоростей движения 140 км/ч и должны быть переработаны в связи с повышением скоростей движения со 140 до 160 км/ч. Усовершенствована нелинейная многомассовая математическая модель для исследования взаимодействия пути с пассажирским вагоном на тележках КВЗ-ЦНИИ. Усовершенствована нелинейная многомассовая математическая модель для исследования взаимодействия пути с пассажирским вагоном на тележках КВЗ-ЦНИИ, в которой одновременно учтено: вертикальную массу и жесткость пути; горизонтальную массу и жесткость пути; работу наклонного гасителя колебаний в вертикальной и горизонтальной поперечной плоскостях от вертикальных и горизонтальных перемещений рамы тележки и надрессорной балки; работу ограничителей поперечных перемещений надрессорной балки относительно рамы тележки; работу ограничителей поперечных перемещений рамы тележки относительно колесной пары; пространственные геометрические нелинейности взаимодействия тел, определенных нелинейными зависимостями деформаций от угловых координат; двухточечный контакт колеса с рельсом; пространственное положение рельсов в кривых и прямых участках пути в единой системе координат. Усовершенствованная математическая модель позволяет получить и проанализировать более точно: координаты и скорости тел в соединительных элементах системы экипаж путь, перемещения и скорости перемещений силовых элементов, деформаций, проскальзывание и силы на поверхности катания и гребня колеса в контакте колесо-рельс. Проведено качественную и численную верификацию математической модели с данными экспериментальных исследований. Выявлено достоверность теоретических расчетов. Усовершенствована методика проведения экспериментальных исследований. Усовершенствование заключается в рациональном определении мест положения датчиков на пути для исследования ее напряженно деформированного состояния по результатам натурных измерений пространственного положения пути и математического моделирования взаимодействия ее с подвижным составом. Для проведения многовариантных расчетов взаимодействия пути и пассажирского вагона на тележках КВЗ-ЦНИИ при скоростях движения 140-160 км/ч были проведены эксплуатационные исследования по определению геометрических параметров состояния пути в плане в кривых и прямых участках пути. Геометрические параметры неровностей пути в плане (амплитуда и длина неровности) были определены по результатам промеров путеизмерительного вагона. Проанализированы экспериментальные исследования и выявлено действие подвижного состава на путь и комфорт езды пассажиров. Определено, что горизонтальное ускорение (импульсное), действующее на пассажира во время движения, зависит от геометрических показателей неровностей пути в плане, от радиуса кривой и скорости движения и является ограничивающим критерием при разработке нормативов содержания железнодорожного пути в плане. Обоснованы и разработаны нормы и допуски содержания пути в плане при скоростях движения 140-160 км/ч, которые внедрены и действуют на железных дорогах Украины.EN: ABSTRACT The dissertation is devoted to the development of norms and regulations of railway track maintenance at traffic speeds from 140 to 160 km/hour. In connection with European integration and the necessity of railway traffic speed increase there is an urgent problem of the development of new norms and regulations on railway track maintenance. Dissertation work consists of four basic sections. The problems of track geometry influence on passenger travel, methods of field experiments conduct with the traffic speed more than 140 km/hour, the problems of theoretical modeling of track and rolling stock interaction and others are considered. The scientific novelty of dissertational work is in the improvement of mathematical model of carriage interaction with the track that gives the crew the possibility to model the movement on elastic way with various geometry. Besides, the technique of track position modeling is improved as a result of field measurements, which allow defining the number of measuring devices and their position on the track. For the first time, the passenger comfort and trains safety were analyzed depending upon the track geometry with the speed traffic more than 140 km/hour. The given work has wide practical application at railways of Ukraine. According to its results the Norms and Regulations of Railway Track Maintenance have been developed and introduced into Ukrainian railway documentatio

Совершенствование методики моделирования пространственных колебаний пути и подвижного состава

Рибкін, В. В. Логічна структуризація інформаційних мереж залізничного транспорту на основі комутаторів ETHERNET [Препринт] / В. В. Рибкін, П. В. Панченко // Зб. Наук праць. Донецьк – 2012 — Вип. 31 — С.280—290.UK: Викладена удосконалена методика математичного моделювання рухомого складу та колії. Приведена методика може бути використана та використовувається для взаємодії колії та будь- яких рейкових екіпажей при швидкостях руху понад 140 км/год.RU: Приведена усовершенствованная методика математического моделирования подвижного состава и пути. Данная методика может быть использована и используется для изучения взаимодействия пути и любых рельсовых экипажей при скоростях движения свыше 140 км/час.EN: The advanced technique of mathematical modelling of a rolling stock and way is resulted. The given technique suits studying of interaction of a way and any rail crews at speeds over 140 km/hour

Исторический анализ теоретических и экспериментальных исследований динамики взаимодействия пути, стрелочных переводов и подвижного состава

Рибкін, В. В. Історичний аналіз теоретичних та експериментальних досліджень динаміки взаємодії колії, стрілочних переводів та рухомого складу / В. В. Рибкін, П. В. Панченко, С. О. Токарєв // Збірник наукових праць Донецького інституту залізничного транспорту української державної академії залізничного транспорту. – Донецьк, 2012. – Вип. 31 – С. 277-288.UK: Викладено основні теоретичні та експериментальні положення по дослідженням взаємодії рухомого сладу, колії та стрілочних переводів. Проаналізовано основні ідеї з їх критичним аналізом.EN: There are described theoretical and experimental positions on research of interaction of a rolling stock, a track and switches. The basic ideas are analysed and new regulations about improvement of the theory of researches of the given problematics are offered.RU: Описаны основные теоретические и экспериментальные положения по исследованию взаимодействия подвижного состава, пути и стрелочных переводов. Проанализированы основные с их критическим анализом