Poli(ADP-ribóz) polimeráz gátló vegyületek hatásmechanizmusának vizsgálata állatkísérletes és rheologiai modelleken = Evaluation of mechanism of action of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor compounds in animal and in rheological models

Kutatásaink során kísérletes szívelégtelenség modellekben vizsgálatuk a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátlók hatását. Vizsgálatainkkal igazoltuk, hogy PARP-gátlók mérséklik a postinfarctusos remodelinget és védenek a szívelégtelenség kialakulásával szemben. Elsőként igazoltuk, hogy a PARP-gátlók jelentős hatással bírnak a szívelégtelenség pathomechanizmusában alapvető szerepet játszó jelátviteli utakra is. PARP-gátlás fokozta a túlélést segítő, ugyanakkor csökkentette bizonyos maladaptív jelátviteli utak aktivitását. Mindezek következtében a PARP-gátlóval kezelt szívek mind funkcionálisan, mind struktúrálisan lényegesen intaktabbak voltak, mint a kezeletlen szívek. Ráadásul az ACE-gátló enalaprillal összehasonítva a PARP-gátló kezelés hatékonyabbnak bizonyult a myocardialis remodeling kivédésében postinfarktusos szívelégtelenség modellben. Fiatal spontán hipertenzív patkányokban a PARP-gátlóknak a szívizom hypertrophia kialakulásával szembeni védő hatását igazoltuk. Ezen eredményeink publikálásra kerültek már, illetve egyesek még publikálás alatt állnak. Emellett idős spontán hipertenzív patkányokban a pangásos szívelégtelenség kialakulásával szemben is kifejezett védő hatást mutattak a PARP-gátlók, az állatok túlélését is javította a kezelés. Ezen adatain még részben feldolgozásra várnak. Doxorubicin kezelés által kiváltott cardiomyopathia modellben végzett vizsgálatunkból származó minták még feldolgozás alatt állnak. | The effect of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors was studied in various experimental heart failure models. We have demonstrated that PARP-inhibitors can moderate the postinfarction myocardial remodeling and can protect against the development of heart failure. We have firstly proved that PARP-inhibitors have a significant effect on signal transduction pathways which play a central role in the development of heart failure. PARP-inhibition activated the prosurvival signal transduction pathways and blocked the activity of several maladaptive signal transduction pathways. Due to these effects, hearts treated with PARP-inhibitors showed better functional and structural features compared to untreated hearts. In addition, PARP-inhibition was more effective against the development of myocardial remodeling in our postinfarction heart failure model compared to ACE-inhibition. In young spontaneous hypertensive rats the protective effect of PARP-inhibitors against the development of myocardial hypertrophy was demonstrated. These results were already published and several data are under publication. Moreover, in adult spontaneous hypertensive rats PARP-inhibition protects against the transition from hypertrophic cardiomyopathy to decompensated heart failure. These results will be published shortly. Finally, tissue samples derived from a toxic (doxorubicin-induced) cardiomyopathy model are yet under measurements

Fast three-dimensional two-photon scanning methods for studying neuronal physiology on cellular and network level = Háromdimenziós, gyors, kétfoton-pásztázó eljárások sejt- és hálózatszintű idegsejtvizsgálatokhoz

Absztrakt. Az Orvosi Hetilap 2015. december 27-én megjelent 52. számának fenti közleményében [Orv. Hetil., 2015, 156(52), 2120–2126, DOI: 10.1556/650.2015.30329] Mezey Dávid nevét nem pontosan adták meg. A levelező szerző kérte a név helyesbítését. Abstract. Erratum to the article published on December 27th 2015 in Issue 52 of Orvosi Hetilap [Orv. Hetil., 2015, 156(52), 2120–2126, DOI: 10.1556/650.2015.30329]. The name of Dávid Mezey was not correctly typed. The corresponding author asked for the following correction to be published

Fémek szerepe a fehérjeszerkezetben és - működésben = The role of metals in protein structure and function

Fehérjekrisztallográfia, mágneses magrezonancia-spektroszkópia és molekulamodellezés segítségével vizsgáltuk az összefüggéseket néhány metalloprotein, valamint egy új típusú, rendezetlen fehérje szerkezete és működése között. Hatékony módszert fejlesztettünk ki a reakcióút kvantummechanikai számítására enzimekben. Tisztáztuk a DNS javításában fontos szerepet játszó dUTPáz által katalizált reakció legtöbb részletét. Meggyőző bizonyítékokat szolgáltattunk arra, hogy az enzimatikus foszfáthidrolízis során a dUTPázban nagy energiájú, trigonális bipiramisos elrendeződésű intermedier keletkezik. Kimutattuk, hogy a KAR-2 nevű molekula más, biszindol típusú ligandumoktól eltérő módon kötődik a kalmodulinhoz, ez magyarázza különleges fiziológiai hatását. Elvégeztük a hemoglobin hem-csoportjainak normál koordináták szerinti analízisét, amiből következtetéseket vontunk le a szerkezetre vonatkozóan. A deformációk azt mutatják, hogy a hem csoport szerkezete érzékeny a molekula távoli részében kötődő effektor jelenlétére, ami az allosztérikus szabályozás hatásmechanizmusának a tercier szerkezettel való kapcsolatát támasztja alá. A közelmúltban egy új agy-specifikus fehérjét izoláltunk, melynek átlagos rendezetlensége 46-47%, tehát szerkezet nélkülinek tekinthető. Részletes vizsgálatokat végeztünk e fehérje, illetve különböző fehérjékkel képezett komplexe szerkezetére vonatkozóan. | We investigated the relationship between the structure and activity of some metalloproteins and a new unfolded protein. We developed an efficient method for the quantum mechanical calculation of the reaction path in enzymes. Most details of the reaction catalysed by dUTPase, playing an important role in DNA repair, have been clarified. We provided convincing evidence that during enzymatic phosphate hydrolysis a high-energy, trigonal bipyramidal intermediate is formed. We have shown that the molecule KAR-2, in contrast to other bisindole-type ligands, has a different binding mode to calmodulin, which explains its special physiological effect. We performed the normal co-ordinate analysis of the hem groups of haemoglobin and derived conclusions on their structure. The deformations indicate that the structure of the hem group is sensitive to the presence of an effector bound in a distant region of the molecule. This finding supports the relation between the allosteric mechanism of action and the tertiary structure. Recently we isolated a new brain-specific protein, which is 46 to 47 per cent disordered, i.e. it can be considered as unfolded. We made detailed studies on the structure of this protein and its complex with others

Coagulation FXIII-A protein expression defines three novel sub-populations in pediatric B-cell progenitor acute lymphoblastic leukemia characterized by distinct gene expression signatures

L

Long non-coding RNA PCAT19 safeguards DNA in quiescent endothelial cells by preventing uncontrolled phosphorylation of replication protein A2

In healthy vessels, endothelial cells maintain a stable, differentiated, and growth-arrested phenotype for years. Upon injury, a rapid phenotypic switch facilitates proliferation to restore tissue perfusion. Here we report the identification of the endothelial cell-enriched long non-coding RNA (lncRNA) PCAT19, which contributes to the proliferative switch and acts as a safeguard for the endothelial genome. PCAT19 is enriched in confluent, quiescent endothelial cells and binds to the full replication protein A (RPA) complex in a DNA damage- and cell-cycle-related manner. Our results suggest that PCAT19 limits the phosphorylation of RPA2, primarily on the serine 33 (S33) residue, and thereby facilitates an appropriate DNA damage response while slowing cell cycle progression. Reduction in PCAT19 levels in response to either loss of cell contacts or knockdown promotes endothelial proliferation and angiogenesis. Collectively, PCAT19 acts as a dynamic guardian of the endothelial genome and facilitates rapid switching from quiescence to proliferation