Optimization of Cavity-Based Negative Images to Boost Docking Enrichment in Virtual Screening

Molecular docking is a key in silico method used routinely in modern drug discovery projects. Although docking provides high-quality ligand binding predictions, it regularly fails to separate the active compounds from the inactive ones. In negative image-based rescoring (R-NiB), the shape/electrostatic potential (ESP) of docking poses is compared to the negative image of the protein’s ligand binding cavity. While R-NiB often improves the docking yield considerably, the cavity-based models do not reach their full potential without expert editing. Accordingly, a greedy search-driven methodology, brute force negative image-based optimization (BR-NiB), is presented for optimizing the models via iterative editing and benchmarking. Thorough and unbiased training, testing and stringent validation with a multitude of drug targets, and alternative docking software show that BR-NiB ensures excellent docking efficacy. BR-NiB can be considered as a new type of shape-focused pharmacophore modeling, where the optimized models contain only the most vital cavity information needed for effectively filtering docked actives from the inactive or decoy compounds. Finally, the BR-NiB code for performing the automated optimization is provided free-of-charge under MIT license via GitHub (https://github.com/jvlehtonen/brutenib) for boosting the success rates of docking-based virtual screening campaigns. </p

Ligand-Enhanced Negative Images Optimized for Docking Rescoring

Despite the pivotal role of molecular docking in modern drug discovery, the default docking scoring functions often fail to recognize active ligands in virtual screening campaigns. Negative image-based rescoring improves docking enrichment by comparing the shape/electrostatic potential (ESP) of the flexible docking poses against the target protein's inverted cavity volume. By optimizing these negative image-based (NIB) models using a greedy search, the docking rescoring yield can be improved massively and consistently. Here, a fundamental modification is implemented to this shape-focused pharmacophore modelling approach-actual ligand 3D coordinates are incorporated into the NIB models for the optimization. This hybrid approach, labelled as ligand-enhanced brute-force negative image-based optimization (LBR-NiB), takes the best from both worlds, i.e., the all-roundedness of the NIB models and the difficult to emulate atomic arrangements of actual protein-bound small-molecule ligands. Thorough benchmarking, focused on proinflammatory targets, shows that the LBR-NiB routinely improves the docking enrichment over prior iterations of the R-NiB methodology. This boost can be massive, if the added ligand information provides truly essential binding information that was lacking or completely missing from the cavity-based NIB model. On a practical level, the results indicate that the LBR-NiB typically works well when the added ligand 3D data originates from a high-quality source, such as X-ray crystallography, and, yet, the NIB model compositions can also sometimes be improved by fusing into them, for example, with flexibly docked solvent molecules. In short, the study demonstrates that the protein-bound ligands can be used to improve the shape/ESP features of the negative images for effective docking rescoring use in virtual screening

Changes in the metabolic profile of human male postmortem frontal cortex and cerebrospinal fluid samples associated with heavy alcohol use

Heavy alcohol use is one of the top causes of disease and death in the world. The brain is a key organ affected by heavy alcohol use. Here, our aim was to measure changes caused by heavy alcohol use in the human brain metabolic profile. We analyzed human postmortem frontal cortex and cerebrospinal fluid (CSF) samples from males with a history of heavy alcohol use (n = 74) and controls (n = 74) of the Tampere Sudden Death Series cohort. We used a nontargeted liquid chromatography mass spectrometry-based metabolomics method. We observed differences between the study groups in the metabolite levels of both frontal cortex and CSF samples, for example, in amino acids and derivatives, and acylcarnitines. There were more significant alterations in the metabolites of frontal cortex than in CSF. In the frontal cortex, significant alterations were seen in the levels of neurotransmitters (e.g., decreased levels of GABA and acetylcholine), acylcarnitines (e.g., increased levels of acylcarnitine 4:0), and in some metabolites associated with alcohol metabolizing enzymes (e.g., increased levels of 2-piperidone). Some of these changes were also significant in the CSF samples (e.g., elevated 2-piperidone levels). Overall, these results show the metabolites associated with neurotransmitters, energy metabolism and alcohol metabolism, were altered in human postmortem frontal cortex and CSF samples of persons with a history of heavy alcohol use

Preface to the special issue on Monitoring and Modelling of Carbon-Balance-, Water- and Snow-Related Phenomena at Northern Latitudes

201

Vihreän siirtymän osaamis- ja koulutustarpeet VISIOS

Vihreästä siirtymästä on tullut muutaman viime vuoden aikana keskeinen yhteiskunnan ja talouden suuntaa määrittävä periaate. Uuteen teknologiaan ja kiinteään pääomaan liittyvien investointien lisäksi tarvitaan niiden käyttöön ja kehittämiseen soveltuvaa osaamista. Käynnissä olevan vuosikymmenen aikana vihreän siirtymän työvoimatarve kohdistuu erityisesti energiatehokkuuden parantamisen, energiahuollon, rakentamisen ja liikenteen investointien tehtäviin. Työvoimatarpeet kohdistuvat monipuolisesti eri koulutustasojen osaajiin. Tässä siirtymän vaiheessa suorittavan työn työntekijöiltä vaadittava vihreä osaaminen ei poikkea merkittävästi työntekijöiden nykyisistä osaamisprofiileista. Tämä korostaa erityisesti jatkuvan oppimisen palvelujen tarvetta. Kaikkiaan vihreän siirtymän myötä korkean osaamisen ammattien ja tutkimusosaamisen kysyntä kasvaa, tukeutuuhan vihreä siirtymä pitkälti uusien ratkaisujen kehittämiseen ja soveltamiseen. Pidemmällä aikavälillä vihreä siirtymä vaikuttaa laajaan joukkoon ammatteja, kansalaisten arkisiin ratkaisuihin ja kokemuksiin yhteiskunnallisesta kehityksestä. Tähän kehitykseen vastaaminen edellyttää, että kestävyysosaamista vahvistetaan kaikilla kouluasteilla, kaikissa koulutusmuodoissa ja -ohjelmissa. Erityisesti olisi tarve painottaa transformatiivisen, nykyisiä käytäntöjä, taitoja ja rakenteita kyseenalaistavan oppimisen roolia osana vihreän siirtymän osaamispohjan rakentamista.Tämä julkaisu on toteutettu osana valtioneuvoston selvitys- ja tutkimussuunnitelman toimeenpanoa. (tietokayttoon.fi) Julkaisun sisällöstä vastaavat tiedon tuottajat, eikä tekstisisältö välttämättä edusta valtioneuvoston näkemystä

Energia- ja ilmastostrategian vaikutusarviot: Yhteenvetoraportti

Kestävä energia- ja ilmastopolitiikka ja uusiutuvien rooli Suomessa (KEIJU) – tutkimushankkeessa on tarkasteltu laaja-alaisesti kansallisen energia- ja ilmastopolitiikan kokonaisuutta. Tässä raportissa on esitetty marraskuussa 2016 julkaistun Energia- ja ilmastostrategian vaikutusarvioiden tulokset. Keskeinen johtopäätös on, että esitetyillä linjauksilla Suomi voi saavuttaa sekä EU:n asettaman taakanjakosektorin päästövähennystavoitteen että kansalliset tavoitteet liittyen uusiutuvan energian lisäämiseen,fossiilisten polttoaineiden käytön vähentämiseen ja energian hankinnan omavaraisuuteen. Suurin osakasvihuonekaasupäästöjen vähennystarpeesta taakanjakosektorilla toteutuisi liikenteessä, mutta päästötvähenevät myös rakennusten erillislämmityksessä, maataloudessa, työkoneissa, F-kaasuissa ja jätehuollossa. Energia- ja ilmastostrategian tavoitteiden toteuttaminen vaikuttaa taloudelliseen ohjaukseen ja kansantalouteen. Vaikutusarvioissa kansantuote supistuisi 2030 noin 0,6 prosenttiyksikköä verrattuna perusuraan. Työllisyys pienenisi noin 0,15 prosenttiyksikköä perusuraan verrattuna, mutta kasvaisi kuitenkin yli kolme prosenttia vuoteen 2015 verrattuna Uusiutuvista energialähteistä eniten kasvaa puuperäisen bioenergian käyttö. Suomen metsien hakkuumahdollisuudet riittävät sekä metsä- ja energiateollisuuden arvioidun raaka-ainetarpeen tyydyttämiseen. Metsät ovat jatkossakin nettohiilinielu, mutta jos kotimaisen runkopuun hakkuut kasvavat arvioiden mukaisesti noin 80 miljoonaan kuutiometriin vuodessa, ennakoidaan hiilinielun pienenevän vuosina 2021-2030 noin puoleen nykyisestä. Strategia vaikuttaa ilmastonmuutokseen, luonnon monimuotoisuuteen ja vesistöihin, ilmansaasteisiin sekä ihmisten terveyteen ja elinoloihin. Linjausten käytännön toteutuksen yksityiskohdat ovat olennaisia. Ne määräävät mm. kuinka voimakkaasti puunkäytön lisäys vaikuttaa luonnon monimuotoisuuteen ja mitä hyvinvointivaikutuksia kohdistuu eri väestönryhmiin

Energia- ja ilmastostrategian vaikutusarviot: Yhteenvetoraportti

Kestävä energia- ja ilmastopolitiikka ja uusiutuvien rooli Suomessa (KEIJU) – tutkimushankkeessa on tarkasteltu laaja-alaisesti kansallisen energia- ja ilmastopolitiikan kokonaisuutta. Tässä raportissa on esitetty marraskuussa 2016 julkaistun Energia- ja ilmastostrategian vaikutusarvioiden tulokset. Keskeinen johtopäätös on, että esitetyillä linjauksilla Suomi voi saavuttaa sekä EU:n asettaman taakanjakosektorin päästövähennystavoitteen että kansalliset tavoitteet liittyen uusiutuvan energian lisäämiseen,fossiilisten polttoaineiden käytön vähentämiseen ja energian hankinnan omavaraisuuteen. Suurin osakasvihuonekaasupäästöjen vähennystarpeesta taakanjakosektorilla toteutuisi liikenteessä, mutta päästötvähenevät myös rakennusten erillislämmityksessä, maataloudessa, työkoneissa, F-kaasuissa ja jätehuollossa. Energia- ja ilmastostrategian tavoitteiden toteuttaminen vaikuttaa taloudelliseen ohjaukseen ja kansantalouteen. Vaikutusarvioissa kansantuote supistuisi 2030 noin 0,6 prosenttiyksikköä verrattuna perusuraan. Työllisyys pienenisi noin 0,15 prosenttiyksikköä perusuraan verrattuna, mutta kasvaisi kuitenkin yli kolme prosenttia vuoteen 2015 verrattuna Uusiutuvista energialähteistä eniten kasvaa puuperäisen bioenergian käyttö. Suomen metsien hakkuumahdollisuudet riittävät sekä metsä- ja energiateollisuuden arvioidun raaka-ainetarpeen tyydyttämiseen. Metsät ovat jatkossakin nettohiilinielu, mutta jos kotimaisen runkopuun hakkuut kasvavat arvioiden mukaisesti noin 80 miljoonaan kuutiometriin vuodessa, ennakoidaan hiilinielun pienenevän vuosina 2021-2030 noin puoleen nykyisestä. Strategia vaikuttaa ilmastonmuutokseen, luonnon monimuotoisuuteen ja vesistöihin, ilmansaasteisiin sekä ihmisten terveyteen ja elinoloihin. Linjausten käytännön toteutuksen yksityiskohdat ovat olennaisia. Ne määräävät mm. kuinka voimakkaasti puunkäytön lisäys vaikuttaa luonnon monimuotoisuuteen ja mitä hyvinvointivaikutuksia kohdistuu eri väestönryhmiin. Abstract The research project ’Sustainable Energy and Climate Policy and the Role of Renewables in Finland (KEIJU)’ evaluated and assessed the Finnish energy and climate policy framework from a broad perspective. This report presents a summary of the impact assessments of the National Energy and Climate Strategy of November 2016. The conclusion is that the proposed actions and measures allows Finland to reach the targets of the EU Effort Sharing Decision and national targets to increase renewable energy, to reduce fossil fuel consumption, and to increase self-sufficiency of energy consumption. The largest share of additional emission reductions would be achieved in the transport sector followed by reduction of emissions from oil heating of buildings, work machinery, waste management, F-gases and agriculture. The realization of the targets of the energy and climate strategy affects economic steering and the national economy. According to the impact assessments the gross domestic product would be 0.6 percentage units lower than the baseline in 2030. The employment would grow over 3 percent by 2030 compared to 2015, but would remain 0.15 percentage points lower than in the baseline. Forest biomass is the largest growing renewable energy source from 2015 to 2030. Existing felling potential in the Finnish forests will be large enough to supply the estimated needs of both forest- and energy industries. Finnish forests will remain a carbon sink, but the carbon sink will be reduce to half of the current levels if the logging increases to an estimated 80 million cubic meters by 2030. The strategy will affect climate change, nature’s biodiversity and water basins, air pollution, health and living conditions. The details of the practical implementation are essential. They will influence how the increased wood harvesting affects biodiversity and what welfare impacts different population groups will experience

Elimination of Epidemic Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus from a University Hospital and District Institutions, Finland

From August 1991 to October 1992, two successive outbreaks of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) occurred at a hospital in Finland. During and after these outbreaks, MRSA was diagnosed in 202 persons in our medical district; >100 cases involved epidemic MRSA. When control policies failed to stop the epidemic, more aggressive measures were taken, including continuous staff education, contact isolation for MRSA-positive patients, systematic screening for persons exposed to MRSA, cohort nursing of MRSA-positive and MRSA-exposed patients in epidemic situations, and perception of the 30 medical institutions in that district as one epidemiologic entity brought under surveillance and control of the infection control team of Turku University Hospital. Two major epidemic strains, as well as eight additional strains, were eliminated; we were also able to prevent nosocomial spread of other MRSA strains. Our data show that controlling MRSA is possible if strict measures are taken before the organism becomes endemic. Similar control policies may be successful for dealing with new strains of multiresistant bacteria, such as vancomycin-resistant strains of S. aureus