Die p300 Protein Acetyltransferaseaktivität supprimiert eine dem humanen Systemischen Lupus Erythematosus ähnliche Autoimmunerkrankung in Mäusen

p300, als eine von 15 beschriebenen Acetyltransferasen der Mammalia, besitzt zahlreiche Interaktionspartnern, die gleichzeitig als Substrate der Acetylierung fungieren. Unter diesen sind Proteine, die in der Hämatopoese eine essentielle Rolle spielen. Eine konditionelle Knock-In-Maus mit heterozygoter Expression eines Acetyltransferase-defizienten p300 (p300AS) in der Keimbahn ist embryonal letal, wohingegen heterozygote Knock-Out-Mäuse für p300 und embryonale Stammzellen, die homozygot für die Mutation waren, lebensfähig sind. Des Weiteren sind mehrere Mutationen der p300-Acetyltransferaseaktivität in Leukämien bekannt. Zusammenfassend lassen diese Daten eine Rolle der p300-Acetyltransferaseaktivität in der Hämatopoese der Mäuse vermuten. Daher wurde mit dieser Arbeit die Funktion der p300-Acetyltransferaseaktvität während der B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnte ich zeigen, dass Mäuse mit Expression eines Acetyltransferase-defizienten p300 ausschließlich in B-Zellen aufgrund der Entwicklung einer Autoimmunerkrankung frühzeitig sterben. Diese Erkrankung ist in ihrer Pathologie ähnlich dem humanen Systemischen Lupus Erythematosus (SLE). Die pathologischen Erscheinungen der Mäuse umfassen eine Splenomegalie, Glomerulonephritis, Vaskulitis, Einlagerungen von Immunglobulinkomplexen in verschiedenen Organen und die Produktion von Autoantikörpern gegen dsDNA und andere nukleäre Antigene. Das frühere Sterben der Weibchen gegenüber den Männchen ist ein weiteres Merkmal des humanen SLE, bei dem über 90% der Patienten Frauen sind. Die fehlende p300-Acetyltransferaseaktivität in den B-Zellen führt neben einer reduzierten Anzahl an transitionellen und Marginalzonen-B-Zellen in der Milz zu einem partiellen Verlust der B-Zell-Differenzierung in den Mäusen. Mäuse mit einer induzierten ubiquitären Expression des mutierten p300 entwickeln ebenfalls eine SLE-ähnliche Autoimmunerkrankung. Daraus lässt sich schließen, dass die p300-Acetyltransferaseaktivität notwendig für die Regulation der Selbsttoleranz der B-Zellen sowie deren Differenzierung ist. Ebenso zeigt dies, dass die Acetyltransferaseaktivität von p300 die Ausbildung einer SLE-ähnlichen Autoimmunerkrankung supprimiert. Neben diesem Phänotyp der B-Zellen konnte ich zeigen, dass die B-Zellen mit Expression des Acetyltransferase-defizienten p300 dennoch in der Lage sind, in vivo Immunglobuline zu bilden, welche insbesondere für die Isotypen IgG2b und IgM erhöht sind. FACS-Analysen zeigen, dass die erhöhten Mengen an Immunglobulinen mit einer höheren Anzahl an aktivierten B-Zellen in der Milz dieser Mäuse korrelieren. Eine Analyse der humoralen Immunantwort gegenüber dem T-Zell-abhängigen Antigen Ovalbumin verdeutlicht eine bereits erhöhte Anzahl an Ovalbumin-spezifischen Antikörpern vor der Immunisierung. Wohingegen 14 Tage nach der Immunisierung die Primärantwort der Mäuse mit Acetyltransferase-defizientem p300 ähnlich der von den Kontrollmäusen ist. Im Gegensatz dazu wird bei der Erinnerungsantwort eine schwächere Bildung von Ovalbumin-spezifischen Antikörpern detektiert. Da die Mäuse mit B-Zell-spezifischer Expression von Acetyltransferase-defizientem p300 nach Gabe des Antigens Ovalbumin eine B-Zell-Aktivierung zeigen, wird zusätzlich die Proliferation der B-Zellen ex vivo nach Aktivierung verschiedener Signalwege untersucht. Alleinig nach Induktion des BCR-Signalweges durch Zugabe von α-IgM zur Quervernetzung des BCR proliferieren die B-Zellen schwächer. Die reduzierte Anzahl proliferativer Zellen wird dabei nicht durch eine erhöhte Apoptose verursacht. Daher deutet dies auf eine Hemmung der Proliferation durch die fehlende Acetyltransferaseaktivität von p300 hin, welches unter anderem durch eine im cDNA-Microarray detektierte Deregulation des BCR-Signalweges verdeutlicht wird. Biochemische Analysen des Effektes von Acetyltransferase-defizientem p300 auf den Acetylierungsstatus der Proteine zeigen keine globalen oder promotorspezifischen Veränderungen der Histon H3K18-Acetylierung in B-Zellen mit reduzierter p300-Acetyltransferaseaktivität auf. Allerdings ist eine reduzierte Acetylierung bei größeren Proteinen als Histonen nachweisbar. Dies deutet darauf hin, dass vermutlich andere Proteine als Histone die kritischen Substrate der p300-Acetyltransferaseaktivität in vivo sind. Für weitere Analysen stellte ich eine B-Zelllinie her, in die durch homologe Rekombination das mutierte p300AS eingeführt wird. Diese B-Zelllinie synthetisiert nachweislich das mutierte p300AS, welches in vitro eine reduzierte Acetyltransferase-aktivität aufweist. Mit Hilfe der Zelllinie sind nun weitere Versuche, wie Proteomanalysen, zur Identifikation der Substrate, die auf die p300-Acetyltransferaseaktivität angewiesen sind, möglich

Diagnostik und Therapie der Harnleitersteinkolik

Summary: Acute ureteral colic presents with a complex of acute and characteristic flank pain that usually indicates the presence of a stone in the urinary tract. Diagnosis and management of renal colic have undergone considerable evolution and advancement in recent years. The application of noncontrast helical computed tomography (CT) in patients with suspected ureteral colic is one major advance in the primary diagnostic process. The superior sensitivity and specificity of helical CT allow ureterolithiasis to be diagnosed without the potential side effects of contrast media. Initial management is based on three key concepts: (A) rational and fast diagnostic process (B) effective pain control (C) and understanding of the impact of stone location and size on the natural course of the disease and definitive urologic management. These concepts are discussed in this review with reference to contemporary literatur

Separating Fusion from Rivalry

Visual fusion is the process in which differing but compatible binocular information is transformed into a unified percept. Even though this is at the basis of binocular vision, the underlying neural processes are, as yet, poorly understood. In our study we therefore aimed to investigate neural correlates of visual fusion. To this end, we presented binocularly compatible, fusible (BF),and incompatible, rivaling (BR) stimuli, as well as an intermediate stimulus type containing both binocularly fusible and monocular, incompatible elements (BFR). Comparing BFR stimuli with BF and BR stimuli, respectively, we were able to disentangle brain responses associated with either visual fusion or rivalry. By means of functional magnetic resonance imaging, we measured brain responses to these stimulus classes in the visual cortex, and investigated them in detail at various retinal eccentricities. Compared with BF stimuli, the response to BFR stimuli was elevated in visual cortical areas V1 and V2, but not in V3 and V4 - implying that the response to monocular stimulus features decreased from V1 to V4. Compared to BR stimuli, the response to BFR stimuli decreased with increasing eccentricity, specifically within V3 and V4. Taken together, it seems that although the processing of exclusively monocular information decreases from V1 to V4, the processing of binocularly fused information increases from earlier to later visual areas. Our findings suggest the presence of an inhibitory neural mechanism which, depending on the presence of fusion, acts differently on the processing of monocular information

Extraskeletal osteosarcoma of the thorax in a goat: case report

BACKGROUND: This report describes the results of clinical, ultrasonographic and computed tomographic examination of a 16-year-old goat with extraskeletal osteosarcoma of the thorax. CASE PRESENTATION: The lead clinical signs were abnormal condition and demeanour, fever, tachycardia, tachypnoea, dyspnoea and dilated jugular veins. Ultrasonographic examination of the thorax revealed a precardial mass, measuring 16.4 by 11.4 by 14.2 cm. Computed tomographic examination showed dorsocaudal displacement of the trachea, heart and lungs to the right. A tentative diagnosis of mediastinal or pleural neoplasia was made, and the goat was euthanased and necropsied. A definitive diagnosis was based on histological examination of the mass. CONCLUSIONS: To our knowledge, this case report is the first description of extraskeletal osteosarcoma of the thorax in goats and serves to broaden the diagnostic spectrum of thoracic diseases in this species. Extraskeletal osteosarcoma should be part of the differential diagnosis in goats with thoracic tumours

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Assessment of brain age in posttraumatic stress disorder: Findings from the ENIGMA PTSD and brain age working groups

Background: Posttraumatic stress disorder (PTSD) is associated with markers of accelerated aging. Estimates of brain age, compared to chronological age, may clarify the effects of PTSD on the brain and may inform treatment approaches targeting the neurobiology of aging in the context of PTSD. Method: Adult subjects (N = 2229; 56.2% male) aged 18–69 years (mean = 35.6, SD = 11.0) from 21 ENIGMA-PGC PTSD sites underwent T1-weighted brain structural magnetic resonance imaging, and PTSD assessment (PTSD+, n = 884). Previously trained voxel-wise (brainageR) and region-of-interest (BARACUS and PHOTON) machine learning pipelines were compared in a subset of control subjects (n = 386). Linear mixed effects models were conducted in the full sample (those with and without PTSD) to examine the effect of PTSD on brain predicted age difference (brain PAD; brain age − chronological age) controlling for chronological age, sex, and scan site. Results: BrainageR most accurately predicted brain age in a subset (n = 386) of controls (brainageR: ICC = 0.71, R = 0.72, MAE = 5.68; PHOTON: ICC = 0.61, R = 0.62, MAE = 6.37; BARACUS: ICC = 0.47, R = 0.64, MAE = 8.80). Using brainageR, a three-way interaction revealed that young males with PTSD exhibited higher brain PAD relative to male controls in young and old age groups; old males with PTSD exhibited lower brain PAD compared to male controls of all ages. Discussion: Differential impact of PTSD on brain PAD in younger versus older males may indicate a critical window when PTSD impacts brain aging, followed by age-related brain changes that are consonant with individuals without PTSD. Future longitudinal research is warranted to understand how PTSD impacts brain aging across the lifespan

Quality standards for the management of alcohol-related liver disease: consensus recommendations from the British Association for the Study of the Liver and British Society of Gastroenterology ARLD special interest group

Objective Alcohol-related liver disease (ALD) is the most common cause of liver-related ill health and liver-related deaths in the UK, and deaths from ALD have doubled in the last decade. The management of ALD requires treatment of both liver disease and alcohol use; this necessitates effective and constructive multidisciplinary working. To support this, we have developed quality standard recommendations for the management of ALD, based on evidence and consensus expert opinion, with the aim of improving patient care.Design A multidisciplinary group of experts from the British Association for the Study of the Liver and British Society of Gastroenterology ALD Special Interest Group developed the quality standards, with input from the British Liver Trust and patient representatives.Results The standards cover three broad themes: the recognition and diagnosis of people with ALD in primary care and the liver outpatient clinic; the management of acutely decompensated ALD including acute alcohol-related hepatitis and the posthospital care of people with advanced liver disease due to ALD. Draft quality standards were initially developed by smaller working groups and then an anonymous modified Delphi voting process was conducted by the entire group to assess the level of agreement with each statement. Statements were included when agreement was 85% or greater. Twenty-four quality standards were produced from this process which support best practice. From the final list of statements, a smaller number of auditable key performance indicators were selected to allow services to benchmark their practice and an audit tool provided.Conclusion It is hoped that services will review their practice against these recommendations and key performance indicators and institute service development where needed to improve the care of patients with ALD