Combined Sabal and Urtica Extracts (WS® 1541) Exert Anti-proliferative and Anti-inflammatory Effects in a Mouse Model of Benign Prostate Hyperplasia

WS® 1541 is a phytopharmaceutical drug combination containing a lipophilic extract from fruits of Sabal serrulata (WS® 1473) and an aqueous ethanolic extract from roots of Urtica dioica (WS® 1031). It is approved in several countries worldwide for the treatment of lower urinary tract syndrome (LUTS) linked to benign prostate hyperplasia (BPH). Clinical studies have demonstrated the efficacy of this unique combination in the treatment of BPH-related LUTS. However, its mechanisms of action in vivo remain partly uncharacterized. The aim of this study was to take advantage of a validated mouse model of BPH to better characterize its growth-inhibitory and anti-inflammatory properties. We used the probasin–prolactin (Pb-PRL) transgenic mouse model in which prostate-specific overexpression of PRL results in several features of the human disease including tissue hypertrophy, epithelial hyperplasia, increased stromal cellularity, inflammation, and LUTS. Six-month-old heterozygous Pb-PRL male mice were randomly distributed to five groups (11–12 animals/group) orally treated for 28 consecutive days with WS® 1541 (300, 600, or 900 mg/kg/day), the 5α-reductase inhibitor finasteride used as reference (5 mg/kg/day) or vehicle (olive oil 5 ml/kg/day). Administration of WS® 1541 was well tolerated and caused a dose-dependent reduction of prostate weight (vs. vehicle) that was statistically significant at the two highest doses. This effect was accompanied by a reduction in prostate cell proliferation as assessed by lower Ki-67 expression (qPCR and immunohistochemistry). In contrast, finasteride had no or only a mild effect on these parameters. The growth-inhibitory activity of WS® 1541 was accompanied by a strong anti-inflammatory effect as evidenced by the reduced infiltration of cells expressing the leukocyte common antigen CD45. In sharp contrast, finasteride significantly increased the prostate inflammatory status according to this readout. Molecular profiling (qPCR) of 23 selected pro-inflammatory genes confirmed the strong anti-inflammatory potency of WS® 1541 compared to finasteride. Since treatment of WS® 1541 did not interfere with transgene expression and activity in the prostate of Pb-PRL mice, the effects observed in this study are entirely attributable to the intrinsic pharmacological action of the drug combination

Calcitonin gene-related peptide inhibits Langerhans cell-mediated HIV-1 transmission.

International audienceUpon its mucosal entry, human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) is internalized by Langerhans cells (LCs) in stratified epithelia and transferred locally to T cells. In such epithelia, LCs are in direct contact with peripheral neurons secreting calcitonin gene-related peptide (CGRP). Although CGRP has immunomodulatory effects on LC functions, its potential influence on the interactions between LCs and HIV-1 is unknown. We show that CGRP acts via its receptor expressed by LCs and interferes with multiple steps of LC-mediated HIV-1 transmission. CGRP increases langerin expression, decreases selected integrins, and activates NF-κB, resulting in decreased HIV-1 intracellular content, limited formation of LC-T cell conjugates, and elevated secretion of the CCR5-binding chemokine CCL3/MIP-1α. These mechanisms cooperate to efficiently inhibit HIV-1 transfer from LCs to T cells and T cell infection. In vivo, HIV-1 infection decreases CGRP plasma levels in both vaginally SHIV-challenged macaques and HIV-1-infected individuals. CGRP plasma levels return to baseline after highly active antiretroviral therapy. Our results reveal a novel path by which a peripheral neuropeptide acts at the molecular and cellular levels to limit mucosal HIV-1 transmission and suggest that CGRP receptor agonists might be used therapeutically against HIV-1

Progression Mechanisms of Prostate Cancer and New Prognostic Factors

Parallèlement au rôle central du récepteur aux androgènes, l’environnement tumoral immédiat exerce aussi une action majeure sur la progression du cancer de la prostate. L’hypoxie locale, par le biais de régulations multiples, serait impliquée dans la migration cellulaire et la dissémination tumorale. L’objectif de ma thèse a été d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs pronostiques pour ces cancers. J’ai tout d’abord participé à l’identification d’un partenaire du récepteur aux androgènes, la protéine CAD, enzyme clé de la synthèse des pyrimidines. Parallèlement, nous nous sommes intéressés au rôle d’un anti-angiogénique endogène dans la progression du cancer de la prostate, la thrombospondine-1 (TSP-1). Bien que l’activité anti angiogénique soit souvent considérée comme anti-tumorale, nous avons mis en évidence le caractère protumoral de la TSP-1, par son action promigratoire sur les cellules tumorales. Ces travaux m’ont conduits à étudier l’axe CXCR4/SDF-1, régulé en partie par l’hypoxie et stimulant la migration cellulaire. Nous avons montré sur tissu humain que CXCR4 était exprimé principalement au niveau du front tumoral des cancers localisés et localement avancés, et que son expression était associée à une transition épithélio-mésenchymateuse. SDF-1 était surexprimée selon un gradient croissant allant du centre des tumeurs vers le tissu péritumoral distant, exerçant possiblement un chimiotactisme sur les cellules du front tumoral. La surexpression de CXCR4 au front tumoral ainsi que le gradient de SDF1 étaient associés au pronostic.In addition to the pivotal role of the androgen receptor, the immediate tumor microenvironment plays an essential role in prostate cancer progression. Local hypoxia, through multiple regulation mechanisms, may be implicated in the migration of tumor cells and dissemination. The aim of my thesis was to identify new therapeutic targets and prognostic markers for these cancers. I first participated in the identification of a new partner of the androgen receptor, the protein CAD that is a key enzyme of pyrimidine synthesis. We also studied the role of the endogenous anti-angiogenic thrombospondin-1 (TSP-1) in prostate cancer progression. Although anti-angiogenic activity is usually matched with tumor inhibition, we showed that TSP-1 exerted protumoral effects by stimulating cell migration. These observations led me to study the hypoxia-induced CXCR4/SDF-1 axis that is known to promote cell migration through the extra-cellular matrix. We showed on human tissue that CXCR4 was overexpressed in the tumor front of localized and locally advanced prostate cancers, and that its expression was associated with an epithelial mesenchymal transition. An increasing gradient of SDF-1 was observed from the tumor center to the distant peritumoral tissue, potentially attracting CXCR4-expressing tumor cells of the tumor front. CXCR4 overexpression in the tumor front, as well as SDF1 gradient, were associated with prognosis

Mécanismes de progression des carcinomes de la prostate et recherche de nouveaux facteurs pronostiques

In addition to the pivotal role of the androgen receptor, the immediate tumor microenvironment plays an essential role in prostate cancer progression. Local hypoxia, through multiple regulation mechanisms, may be implicated in the migration of tumor cells and dissemination. The aim of my thesis was to identify new therapeutic targets and prognostic markers for these cancers. I first participated in the identification of a new partner of the androgen receptor, the protein CAD that is a key enzyme of pyrimidine synthesis. We also studied the role of the endogenous anti-angiogenic thrombospondin-1 (TSP-1) in prostate cancer progression. Although anti-angiogenic activity is usually matched with tumor inhibition, we showed that TSP-1 exerted protumoral effects by stimulating cell migration. These observations led me to study the hypoxia-induced CXCR4/SDF-1 axis that is known to promote cell migration through the extra-cellular matrix. We showed on human tissue that CXCR4 was overexpressed in the tumor front of localized and locally advanced prostate cancers, and that its expression was associated with an epithelial mesenchymal transition. An increasing gradient of SDF-1 was observed from the tumor center to the distant peritumoral tissue, potentially attracting CXCR4-expressing tumor cells of the tumor front. CXCR4 overexpression in the tumor front, as well as SDF1 gradient, were associated with prognosis.Parallèlement au rôle central du récepteur aux androgènes, l’environnement tumoral immédiat exerce aussi une action majeure sur la progression du cancer de la prostate. L’hypoxie locale, par le biais de régulations multiples, serait impliquée dans la migration cellulaire et la dissémination tumorale. L’objectif de ma thèse a été d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs pronostiques pour ces cancers. J’ai tout d’abord participé à l’identification d’un partenaire du récepteur aux androgènes, la protéine CAD, enzyme clé de la synthèse des pyrimidines. Parallèlement, nous nous sommes intéressés au rôle d’un anti-angiogénique endogène dans la progression du cancer de la prostate, la thrombospondine-1 (TSP-1). Bien que l’activité anti angiogénique soit souvent considérée comme anti-tumorale, nous avons mis en évidence le caractère protumoral de la TSP-1, par son action promigratoire sur les cellules tumorales. Ces travaux m’ont conduits à étudier l’axe CXCR4/SDF-1, régulé en partie par l’hypoxie et stimulant la migration cellulaire. Nous avons montré sur tissu humain que CXCR4 était exprimé principalement au niveau du front tumoral des cancers localisés et localement avancés, et que son expression était associée à une transition épithélio-mésenchymateuse. SDF-1 était surexprimée selon un gradient croissant allant du centre des tumeurs vers le tissu péritumoral distant, exerçant possiblement un chimiotactisme sur les cellules du front tumoral. La surexpression de CXCR4 au front tumoral ainsi que le gradient de SDF1 étaient associés au pronostic

Mécanismes de progression des carcinomes de la prostate et recherche de nouveaux facteurs pronostiques

Parallèlement au rôle central du récepteur aux androgènes, l environnement tumoral immédiat exerce aussi une action majeure sur la progression du cancer de la prostate. L hypoxie locale, par le biais de régulations multiples, serait impliquée dans la migration cellulaire et la dissémination tumorale. L objectif de ma thèse a été d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs pronostiques pour ces cancers. J ai tout d abord participé à l identification d un partenaire du récepteur aux androgènes, la protéine CAD, enzyme clé de la synthèse des pyrimidines. Parallèlement, nous nous sommes intéressés au rôle d un anti-angiogénique endogène dans la progression du cancer de la prostate, la thrombospondine-1 (TSP-1). Bien que l activité anti angiogénique soit souvent considérée comme anti-tumorale, nous avons mis en évidence le caractère protumoral de la TSP-1, par son action promigratoire sur les cellules tumorales. Ces travaux m ont conduits à étudier l axe CXCR4/SDF-1, régulé en partie par l hypoxie et stimulant la migration cellulaire. Nous avons montré sur tissu humain que CXCR4 était exprimé principalement au niveau du front tumoral des cancers localisés et localement avancés, et que son expression était associée à une transition épithélio-mésenchymateuse. SDF-1 était surexprimée selon un gradient croissant allant du centre des tumeurs vers le tissu péritumoral distant, exerçant possiblement un chimiotactisme sur les cellules du front tumoral. La surexpression de CXCR4 au front tumoral ainsi que le gradient de SDF1 étaient associés au pronostic.In addition to the pivotal role of the androgen receptor, the immediate tumor microenvironment plays an essential role in prostate cancer progression. Local hypoxia, through multiple regulation mechanisms, may be implicated in the migration of tumor cells and dissemination. The aim of my thesis was to identify new therapeutic targets and prognostic markers for these cancers. I first participated in the identification of a new partner of the androgen receptor, the protein CAD that is a key enzyme of pyrimidine synthesis. We also studied the role of the endogenous anti-angiogenic thrombospondin-1 (TSP-1) in prostate cancer progression. Although anti-angiogenic activity is usually matched with tumor inhibition, we showed that TSP-1 exerted protumoral effects by stimulating cell migration. These observations led me to study the hypoxia-induced CXCR4/SDF-1 axis that is known to promote cell migration through the extra-cellular matrix. We showed on human tissue that CXCR4 was overexpressed in the tumor front of localized and locally advanced prostate cancers, and that its expression was associated with an epithelial mesenchymal transition. An increasing gradient of SDF-1 was observed from the tumor center to the distant peritumoral tissue, potentially attracting CXCR4-expressing tumor cells of the tumor front. CXCR4 overexpression in the tumor front, as well as SDF1 gradient, were associated with prognosis.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Biopsies ciblées de la prostate par IRM multiparamétrique (la fin des biopsies systématisées?)

L objectif de ce travail était d'évaluer la valeur des biopsies prostatiques ciblées par IRM multiparamétrique chez les patients ayant une suspicion de cancer de la prostate à faible risque de D Amico. Matériel et méthode: Les patients ayant un PSA compris entre 4 et 10 ng/mL et un toucher rectal normal ont été prospectivement inclus. Une IRM multiparamétrique de la prostate était réalisée systématiquement avant les biopsies. Douze biopsies systématisées ont été réalisées, avec des prélèvements additionnels dans chaque cible identifiée à l IRM. Les taux de détection et les caractéristiques des cancers détectés ont été comparés entre les deux protocoles biopsiques. Un micro foyer cancéreux (MFC) était défini par l existence de moins de 4 mm de cancer Gleason 3+3 sur une seule biopsie. Le taux de détection de la tumeur index et les caractéristiques des cancers détectés ont été comparés entre les biopsies ciblées et les pièces de prostatectomie radicale. Résultats: Cent patients ont été inclus dans l'étude. Un cancer de la prostate a été détecté chez 51 patients dont 36 présentaient au moins une cible IRM. Le taux de détection était de 65,5% en présence de cible(s) IRM versus 33,3% en l absence de cible (p=0,002). Chez 30 patients, le cancer a été détecté à la fois par les biopsies ciblées et systématisées. En présence de cible(s) IRM, les biopsies ciblées seules ont détectées trois cancers, dont aucun MFC et les biopsies systématisées seules ont détectées trois cancers qui correspondaient tous à des MFC.. Les biopsies systématisées seules en ont détecté 15, dont 8 MFC (53,3%). Le score de Gleason au niveau de la cible correspondait au score de Gleason maximal dans 96,7 % des cas. Parmi les 51 cancers diagnostiqués, 26 ont été traités par prostatectomie radicale. La tumeur index a été biopsiée dans 93,8% des cas par les biopsies ciblées contre 25% des cas par les biopsies systématisées (p=0,001). Le score de Gleason a été sous évalué dans 37,5% des cas dans le groupe biopsies ciblées. Conclusion: Les biopsies ciblées par IRM sembleraient diminuer la détection des micros foyers cancéreux. Elles permettraient également d'éviter un certain nombre de biopsies inutiles.PARIS13-BU Serge Lebovici (930082101) / SudocSudocFranceF

Intérêt des biopsies ciblées par IRM multiparamétrique dans le dépistage du cancer de la prostate (comparaison des biopsies ciblées et randomisées)

REIMS-BU Santé (514542104) / SudocSudocFranceF

Biopsies de la prostate (évaluation de la tomographie par cohérence optique plein champ (FFOCT) pour le diagnostic du cancer de la prostate)

OBJECTIF: Evaluer la performance diagnostique de la tomographie par cohérence optique plein champ (FFOCT) sur biopsies de la prostate. PATIENTS et METHODE: Vingt six patients soumis à des biopsies de la prostate pour une évaluation du PSA ou une anomalie au toucher recta, ont été inclus. Une à 10 biopsies par patient ont été analysés en FFOCT. Les images obtenus ont été analysées en aveugle par trois anatomopathologistes. Une analyse de la précision diagnostique a été réalisée en fonction des paramètres des biopsies. Une courbe d'apprentissage et une analyse de corrélation anatomopathologique ont ensuite été réalisées. RESULTATS: Quatre vingt neuf carottes biopsiques ont été imaginées avant analyse anatomopathologique. La durée moyenne de la technique était de 4,35 +- 1,81 minutes. Vingt sic (29,2%) carottes étaient envahies par un cancer. La concordance d'interprétation entre la FFOCT et l'histologique était correcte dans 7,8% (189/267) [64,9-76,2] des cas. Les 29,2% (78/267) [23,8-35,1] cas de discordance diagnostique étaient du à 8,2% (22/267) faux négatifs et à 20,1% -56/267) faux positifs de l'analyse FFOCT. Le rang d'interprétation de l'image FFOCT et le caractère ciblé de la biopsie influençait significativement la précision diagnostique (OR = 1,02 (1,01; 1,013); p = 0,002, OR = 2168912,35 (0, inf), p < 0,001). La précision diagnostique en fin d'expérience était bonne et évaluée à 88%. CONCLUSION: Au total, la FFOCT permet un diagnostic rapide et reproductible du cancer sur biopsie avec une bonne valeur prédictive négative sans lésion des tissus prélevés. Ces critères pourraient permettre l'usage clinique de la FFOCT pour le diagnostic du cancer de la prostateAIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocSudocFranceF

Giant Primary Scrotal Lipoma: A Rare Entity with Diagnostic Pitfalls

Primary scrotal lipomas are rare. We describe the case of a 47-year-old male with a giant scrotal lipoma who underwent a surgical excision. We report the clinical and radiological approach as well as the treatment of this atypical benign tumor

Unstable angina following intracavernous injection of alprostadil: a case study

Intracavernous injection of alprostadil is the gold standard treatment for erectile dysfunction following radical prostatectomy. After surgery, low doses of alprostadil can be delivered for the sole purpose of penile rehabilitation. The only reported systemic side effects of such injections are arterial hypotension and headache. In the current report, a case of unstable angina immediately following an intracavernous injection of alprostadil is described